转移性结直肠癌靶向药物的耐药机制及中医药治疗策略

分子靶向治疗是转移性结直肠癌（mCRC）的主要治疗方法之一,联合化学疗法可使患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）显著获益。临床常用的分子靶向药物主要包括小分子信号传导抑制剂和大分子单克隆抗体。但靶向治疗后期产生的耐药问题成为临床上治疗的关键难题。研究表明,靶向药物耐药机制可能与多种因素相关,包括表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子（VEGF）、人表皮生长因子受体-2(HER2)等相关细胞信号通路异常以及肿瘤微环境改变等。近年来,研究发现中医药治疗在逆转靶向药物耐药方面颇有成效。因此,该文对CRC分子靶向治疗耐药机制以及中医药应对策略进行论述,并对逆转靶向耐药的中药及其有效成分进行探讨。     

成胶质细胞瘤中EGFR靶向治疗耐药机制的研究进展

多形性成胶质细胞瘤(GBM)是成人中发病率较高的神经系统恶性肿瘤.研究表明,约40％～60％的胶质瘤有表皮生长因子受体(EGFR)过量表达和基因扩增,其中约40％伴随着EGFR突变,目前已有多个针对EGFR的靶向药物用于临床肿瘤治疗,然而在GBM患者的临床应用中,EGFR靶向治疗却鲜有成效.如何克服靶向治疗过程中出现的原发或继发性耐药,对医学工作者而言仍然是一个巨大挑战.本文将对EGFR靶向药物在GBM中的主要耐药机制进行综述.     

肝细胞生长因子受体/表皮生长因子受体交互作用与肿瘤耐药

肝细胞生长因子受体(mesenchymal-epithelial transition factor, MET)通路在肿瘤发生过程中具有重要作用,包括促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞迁移及侵袭、转移等多个过程,涉及质膜、胞内共作用因子及下游效应蛋白的协同作用.体内、外实验证实,MET与表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor, EGFR)之间存在复杂的交互作用,两者共同参与细胞增殖、细胞运动及下游信号通路活化等多种细胞生物学事件,其中一些与肿瘤发生、进展密切相关.MET有可能通过"置换"EGFR活性而参与EGFR抑制剂的耐药发生.文中综述了肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)-MET和EGFR通路在肿瘤发生、发展过程中的重要作用,讨论了两者交互作用引起EGFR抑制剂耐药的可能机制,在此基础上提出联合使用EGFR和MET靶向抑制剂在克服EGFR抑制剂获得性耐药方面的应用前景.     

表皮生长因子受体家族单克隆抗体耐药机制的研究进展

表皮生长因子受体(EGFR)家族广泛存在于体内各种细胞中,其异常活化与多种人类上皮组织肿瘤的发生、发展密切相关,因此已成为肿瘤治疗的重要靶点之一。目前靶向EGFR家族的药物包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体(简称单抗)类药物,特别是单抗类药物近年来在临床上获得了广泛的应用。但是,越来越多的临床资料表明,大量患者对这类药物表现出原发性耐药或获得性耐药。目前靶向EGFR家族单抗类药物产生耐药的原因主要包括:受体结构改变、血管生成、多种受体酪氨酸激酶的活化、EGFR的亚细胞定位、EGFR下游效应分子的持续激活和EGFR家族生长因子表达的上调等。本文就靶向EGFR家族单抗类药物耐药机制的研究进展进行综述。     

晚期胰腺癌靶向治疗试剂——表皮生长因子受体抑制剂

近年来,胰腺癌的发病率呈逐年上升趋势,但胰腺癌的治疗却进展缓慢。靶向治疗作为一种新的治疗方法为晚期胰腺癌患者带来希望。表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂作为胰腺癌治疗的第二代靶向试剂,越来越受到人们的关注,对其大规模的临床试验结果也令人鼓舞。本文综述了近年来EGFR抑制剂的临床研究进展,旨在为晚期胰腺癌的治疗提供参考。     

表皮生长因子受体基因与非小细胞肺癌的分子靶向治疗研究进展

近年来分子靶向药物已成为晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)可供选择的临床治疗方案。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变与小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor re-ceptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)的临床疗效有一定相关性。然而,有些EGFR基因突变患者对EGFR-TKI的治疗并不敏感或对该类药物产生耐药。文中就EGFR基因突变与NSCLC分子靶向治疗敏感性和耐药机制的研究进展进行综述。     

非小细胞肺癌靶向治疗药物的研究进展

研究发现非小细胞肺癌形成与多种致癌突变密切相关,如表皮生长因子受体(EGFR)突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排以及肝细胞生长因子受体(c-MET)扩增等。本文从腺癌和鳞状细胞癌两个亚型的靶向治疗药物入手,分别介绍了非小细胞肺癌潜在的靶点及小分子抑制剂,包括EGFR抑制剂、ALK抑制剂、KRAS抑制剂、c-MET抑制剂、FGFR1抑制剂、PI3K抑制剂、BRAF抑制剂、ERBB2抑制剂以及DDR2抑制剂,为非小细胞肺癌患者临床用药和非小细胞肺癌靶向治疗药物开发提供参考。     

EGFR抑制剂耐药机制研究的新进展

表皮生长因子受体(EGFR)通路在肿瘤发生、发展过程中起到非常重要的作用，它已成为肿瘤分子治疗领域最主要的研究和开发靶点之一。目前有单克隆抗体与小分子受体酪氨酸激酶抑制剂两类EGFR抑制剂在临床治疗中取得成功。然而，该类药物在临床前研究及临床治疗中已经出现耐药现象。由于EGFR调节多种细胞功能，该耐药现象可能与多个传导通路紊乱有关，包括配体自分泌/旁分泌的产生、受体突变、下游信号蛋白的组成性活化以及旁路信号途径的激活。本文就EGFR抑制剂耐药机制的最新研究进展进行综述。     

治疗肺癌 布好靶向药物治疗这盘棋

正随着我国肺癌治疗进入个体化的精准治疗时代,近年来靶向药物精准治疗取得了突破性进展。例如,针对肺癌患者最常见的突变类型EGFR突变阳性的已上市靶向药物,已从最初的一代发展到二代、三代,患者生存和生活质量得到显著改善。相关研究数据证实,EGFR突变的肺癌患者将二代靶向药物作为初始治疗,耐药后接受三代靶向药物后续治疗可获得更长的生存时间。EGFR基因突变是非小细胞肺癌患者最为常见的突变类型,在我国约一半会发生     

肺癌EGFR基因突变以及靶向药物耐药机制的研究进展

EGFR基因突变与肺癌发生发展密切相关, 介绍不同EGFR基因突变类型对靶向药物TKI的敏感性以及回顾靶向药物耐药机制的研究进展, 进一步指导临床靶向用药.     

表皮生长因子受体敏感突变肺癌靶向治疗原发耐药的机制及临床对策

针对伴有表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变的非小细胞肺癌,基于小分子抑制剂的靶向治疗在临床上取得了极大成效,但仍面临着原发耐药/不敏感的问题。初始治疗的有效比例及疗效深度决定了患者的远期生存。本文梳理了关于原发耐药的主要机制,包括突变亚型结构、原发T790M、合并突变、免疫状态等的影响及其相互关系,以及目前有效药物的证据,提出了多基因分型、精准靶向、“鸡尾酒”疗法等克服原发耐药的管理策略,并展望了该领域的发展趋势,为同行们的临床实践及科研方向提供思路。     

非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药机制及耐药后治疗策略

随着医学分子生物学技术的发展和肺癌分子发病机制的研究,以表皮生长因子受体(epidermal growth factor re-ceptor,EGFR)为靶点的分子靶向治疗在非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)的治疗中独领风骚。其中,以吉非替尼和厄洛替尼为代表的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)为部分NSCLC患者带来了显著疗效。EGFR突变的患者对EGFR-TKI治疗敏感、疗效显著,但无论近期疗效如何,最终患者都不可避免的产生耐药及病情进展。因此,了解EGFR-TKI耐药机制有利于指导临床。文中综述了近年来NSCLC耐药机制的新进展及耐药后治疗的新策略。     

Tyrphostins AG1478对内分泌耐药乳腺癌细胞的作用

目的：研究表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂对内分泌治疗耐药的激素依赖性乳腺癌细胞的作用,探讨EGFR抑制剂的应用前景.方法：选择雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌细胞MCF-7,建立三苯氧胺（TAM）耐药的乳腺癌细胞（T-MCF-7）.研究EGFR抑制剂Tyrphostins AG1478对T-MCF-7细胞的作用,采用四甲基偶氮唑蓝（MTT）比色法进行细胞生长抑制试验,流式细胞仪（FCM）检测细胞周期的影响,Western blot方法分析EGFR及其信号通路的改变.结果：MCF-7细胞在持续给予TAM（10-7mol/L）处理6个月后获得耐药细胞T-MCF-7.与MCF-7细胞相比,T-MCF-7对AG1478的敏感性增高.AG1478可使T-MCF-7细胞周期阻滞,增殖指数下降,凋亡率增加;对T-MCF-7细胞的EGFR和细胞外信号调节激酶（ERK1/2）蛋白水平无影响,但使其磷酸化-ERK1/2水平下降,降低了EGFR下游信号通路的活性水平.结论：激素依赖性乳腺癌细胞给予TAM长期处理后,更依赖于EGFR信号转导通路的作用.EGFR抑制剂可抑制EGFR信号通路的活性,提高乳腺癌内分泌治疗的效果.     

厄洛替尼在恶性脑胶质瘤中的应用

该研究分析了EGFR或EGFR vⅢ过表达是恶性脑胶质瘤的生物标志特征之一。总结得出结论 ：EGFR抑制剂之一的厄洛替尼有望成为新的治疗方法 。有必要对耐药机制进一步研究,对联合药物方案、药物使用先后顺序、剂量进行尝试,以获得更佳疗效。     

EGFR单抗的耐药机制及食管癌治疗进展

表皮生长因子受体(EGFR)在多种上皮性肿瘤中过表达,其异常活化与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。分子靶向药物EGFR单抗已经成功应用于头颈部鳞癌、结直肠癌等;但其耐药问题严重制约着临床疗效。近年来对EGFR单抗在肿瘤中的耐药机制、疗效相关的分子标志物及解决耐药策略的研究凸显重要;同时已有临床研究显示EGFR单抗在食管癌中也取得较好的临床疗效。     

肺癌对表皮生长因子受体抑制剂(EGFR TKI)抵抗作用

表皮生长因子受体抑制剂(EGFR TKI)在非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中发挥了重要的作用,可它的缓解率只有9％～19％,缓解维持时间只有6-8个月,提示存在原发性与获得性耐药。原因包括1．EGFR突变：一般认为EGFR基因20外显子的突变,尤其是T790M再突变与EGFR TKI耐药相关。在我们研究的80例NSCLC患者中,未检测到20外显子突变。在4例应用EGFR TKI治疗缓解后进     

肺癌分子靶向药物耐药机制的研究进展

肺癌是发达国家癌症死亡的首要原因,分子靶向治疗药物应用越来越广泛,其已成为临床晚期非小细胞肺癌治疗的新选择,其包括表皮生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂等,相对于手术、放疗、化疗三大传统治疗手段来说具有独特的优势。但是分子靶向治疗药物耐药问题却极大地限制了分子靶向药物的应用,寻找克服耐药性的方法已经成为了当前分子靶向药物研究的热点。     

EGFR-TKI第三代药物临床研究进展

肺癌位居于全世界癌症发病率的首位,其中又以非小细胞肺癌(NSCLC)所占比例最高(约80%),在肺癌治疗中,靶向治疗以其高效、低毒、高选择性的绝对优势占有不可忽视的地位。近年来,随着分子靶向药物在临床的推广应用,第一代可逆性表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),如吉非替尼、厄洛替尼,用药后约50%的患者出现T790M耐药突变,而第二代不可逆性TKIs并未改善上述耐药问题。因此,针对EGFR基因敏感突变及T790m耐药突变的不可逆性EGFR-TKIs第三代靶向药成为研究热点。目前EGFR-TKI第三代药物AZD9291、CO1686、HM61713已进入临床研究,该文对EGFR-TKIs第三代药物的临床研究进展进行综述,为NSCLC临床治疗提供参考。     

NGS引导下的奥希替尼耐药肺腺癌1例报道

目的 探讨下一代测序(NGS)引导下奥希替尼耐药后的肺腺癌患者的诊治,在临床工作中探索个体化全程管理方案.方法 回顾性分析1例经过多次动态NGS检测的奥希替尼耐药肺腺癌患者的临床资料,对目前奥希替尼耐药的肺腺癌研究进展进行文献复习.结果 经过多次动态基因检测,先后发现MET扩增、EGFR C797S突变,针对性选用相应靶向药治疗后取得较好疗效.结论 靶向治疗患者前应进行动态基因检测,个体化指导下一步治疗.     

表皮生长因子受体野生型晚期非小细胞肺癌治疗的选择

目前晚期非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗有明显进步,表皮生长因子受体（EGFR）活性突变的晚期NSCLC患者给予酪氨酸激酶抑制剂成为治疗首选,不可避免地出现耐药现象,使得化疗仍然占有一席之地|同时没有EGFR活性突变的晚期NSCLC患者占大多数,对于这部分患者的治疗仍然是首选化疗。因此,化疗在晚期NSCLC治疗中仍然至关重要。本综述介绍了目前EGFR野生型晚期肺癌一线、二线治疗的选择,旨在减少治疗的盲目性。