异噁唑衍生物的合成、抗肿瘤活性及分子对接研究

目的 合成具有抗肿瘤活性的异口恶唑类化合物。方法 采用回流、氮气保护等条件,以中间体N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-4,5-二氢-5-异口恶唑]甲基]乙酰胺的哌嗪基对位进行不同基团取代,合成异口恶唑系列衍生物,并检测所得化合物的抗肿瘤活性。通过分子对接方法考察了合成化合物与Hsp90蛋白酶结合的模式。结果 12个新化合物的结构经¹H-NMR确证。有6个化合物的肿瘤抑制率＞30%,根据分子对接结合模式找出了取代基的结构改造方向。结论 合成的部分化合物具有抑制肿瘤的活性。     

6-氯/甲基-2/3-芳基取代喹喔啉衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

目的合成6-氯/甲基-2/3-芳基喹喔啉衍生物,并测试其对SGC-7901和HepG2肿瘤细胞增殖的抑制作用。方法以4-氯/甲基邻苯二胺为起始原料,通过与草酸二乙酯环合、氯代、亲核取代反应合成6-氯/甲基-2/3-芳基喹喔啉衍生物(3c-1~7m-1),并用MTT法测试所得目标化合物的抗肿瘤活性。结果合成得到15个相应的目标化合物,通过IR和1 H NMR确认结构。此类化合物对SGC-7901肿瘤细胞增殖抑制作用较HepG2细胞强,6-氯-2/3-芳基喹喔啉衍生物抗肿瘤活性多数大于6-甲基-2/3-芳基喹喔啉衍生物。6-氯-2/3-芳基喹喔啉衍生物(5c-1)和6-甲基-2/3-芳基喹喔啉衍生物(7m-1)对SGC-7901细胞增殖抑制IC50值分别为2.02和0.001 6μg/mL。结论目标产物(5c-1,7m-1)对SGC-7901肿瘤细胞增殖抑制活性好,可以进行结构优化,以期开发毒副作用小、耐受性好的新型抗肿瘤药物。     

培氟沙星C-3甲叉基绕丹宁衍生物的合成及其抗肿瘤活性

为进一步寻找抗肿瘤氟喹诺酮分子的构建策略,用α,β-不饱和酮为抗菌氟喹诺酮C-3羧基的生物电子排体、绕丹宁环为其稠合功能修饰基进而构建了氟喹诺酮C-3甲叉基绕丹宁类1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-［3-取代-2-硫代噻唑烷-4-酮-5-叉甲基］-喹啉-4(1H)-酮(6a~6l)目标化合物,其结构经元素分析和光谱数据确证。初步的体外抗细胞增殖活性筛选结果表明,12个新目标化合物对A549、Hep-3B、HL60 3种肿瘤细胞的活性显著高于母体培氟沙星(1),尤其卤代苯基绕丹宁化合物的活性强于其他取代基,对人非小细胞肺肿瘤细胞A549的活性与对照阿霉素相当,且对正常细胞Vero表现出较低细胞毒作用,显示出较好的选择性。为此,甲叉基绕丹宁替代C-3羧基的衍生物有利于提高氟喹诺酮的抗肿瘤活性。     

3,4-二取代芳脂胺类化合物的合成及其降压活性

本文合成了12个3,4-二取代芳脂胺类化合物。其中化合物Ⅰ_(a-e)以取代芳醛与3,4-二取代苯乙胺缩合,还原后成盐;化合物Ⅲa-e以3,4-二取代苯甲醛与相应的胺同法制备;化合物Ⅱa,Ⅱb则分别以Ⅰa和Ⅰe为原料进行氮甲基化和氮磺酰化反应制备。将11个化合物进行实验性大鼠急性降压实验,大部分呈现降压活性,其中N-(4-二甲氨基苄基)-3,4-二甲氧基苯乙胺盐酸盐(Ⅰe),N-甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二甲氧基苯乙胺盐酸盐(Ⅱa)和N-(4-甲基苯磺酰基)-N-(4-二甲氨基苄基)-3,4-二甲氧基苯乙胺(Ⅱb)有明显的降压作用,化合物Ⅰe的降压作用尤为显著。     

3,4-二取代芳脂胺类化合物的合成及其降压活性

本文合成了12个3,4-二取代芳脂胺类化合物。其中化合物Ⅰ_(a-e)以取代芳醛与3,4-二取代苯乙胺缩合,还原后成盐;化合物Ⅲa-e以3,4-二取代苯甲醛与相应的胺同法制备;化合物Ⅱa,Ⅱb则分别以Ⅰa和Ⅰe为原料进行氮甲基化和氮磺酰化反应制备。将11个化合物进行实验性大鼠急性降压实验,大部分呈现降压活性,其中N-(4-二甲氨基苄基)-3,4-二甲氧基苯乙胺盐酸盐(Ⅰe),N-甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二甲氧基苯乙胺盐酸盐(Ⅱa)和N-(4-甲基苯磺酰基)-N-(4-二甲氨基苄基)-3,4-二甲氧基苯乙胺(Ⅱb)有明显的降压作用,化合物Ⅰe的降压作用尤为显著。     

5-(4-甲基苯氧甲基)-1,3,4-(口恶)二唑-2-硫酮及其配合物的合成和抑霉作用的研究

在碱性醇溶液中,用对甲苯氧乙酰肼和二硫化碳合成5-(4-甲基苯氧甲基)-1,3,4-(口恶)二唑-2-硫酮及其铜(Ⅰ)、锌(Ⅱ)、银(Ⅰ)、钴(Ⅱ)的配合物。对其配体及配合物进行了元素分析、红外光谱测定,并研究了部分化合物的抑霉活性。     

4—取代的1—[二—（4—氟苯基）甲基]哌嗪化合物的合成及生物活性

目的 合成4-取代的1-[二-（4-氟苯基）甲基]哌嗪化合物。寻找优良的抗偏头痛药物。方法 以盐酸洛美利嗪为先导物，对其哌嗪4位取代基进行修饰。结果和结论 合成了11个未见文献报道的4-取代的合成 1-[二-（4-氟苯基）甲基]哌嗪化合物，结构经IR，^1HNMR,MS及元素分析确证，初步药理筛选结果显示，化合物I1-2，I6-11均有不同程度的钙拮抗活性，其中I2的活性与阳性对照药盐酸洛美利嗪接近。     

N-［4-（2，4-二氨基吡啶并［3，2-d］嘧啶-6-甲氨基）-苯甲酰］-L-谷氨酸二乙酯的合成方法改进

目的：改进抗叶酸类药物关键中间体N-［4-（2,4-二氨基吡啶并［3,2-d］嘧啶-6-甲氨基）-苯甲酰］-L-谷氨酸二乙酯的合成方法。方法：6-乙酰氧基甲基-2,4, 二氧代吡啶并［3,2-d］嘧啶（1）经过水解反应、氯代反应、对氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯缩合、氨解反应生成N-［4-（2,4-二氨基吡啶并［3,2-d］嘧啶-6-甲氨基）-苯甲酰］-L-谷氨酸二乙酯（5）。结果：改进了N-［4-（2,4-二氨基吡啶并［3,2-d］嘧啶-6-甲氨基）-苯甲酰］-L-谷氨酸二乙酯的合成路线,该合成路线共4步反应,分别为水解反应、氯代反应、对氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯缩合反应和氨解反应, 4步反应总收率为36.7%,化合物通过磁共振氢谱、磁共振碳谱和质谱分析法鉴定后结构正确。新路线避免了溴化反应产物的不稳定,改善了氨解反应苛刻的反应条件。结论：新合成路线改善了反应条件和中间体的稳定性,增加了化合物的衍生化范围,对抗叶酸类抗肿瘤抑制剂的合成研究具有重要意义。     

新型金雀异黄素衍生物5-羟基-4'-硝基-7-取代酰氧基异黄酮的合成及抗肿瘤活性研究

目的:对金雀异黄素进行结构改造,设计合成7-取代酰氧基-5-羟基-4'-硝基金雀异黄素衍生物,并进行抗肿瘤活性测试.方法:以氯苄为起始原料,经取代、硝化、Friedel-Crafts反应和环合,再与各种酰氯反应得到8个目标化合物.结果:合成的目标化合物经元素分析和1HNMR确证其结构;其中化合物5B(5-羟基-4'-硝-7-丙酰氧基异黄酮)体内外对人乳腺癌细胞株MDA-MB-435均具有较强的抑制活性,IC50为0.017 mmol/L.结论: 金雀异黄素的4'引入硝基,同时7位丙酰化产物具有良好的抗肿瘤活性.     

N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺类α1-受体拮抗剂的合成及其生物活性

目的:研究3,4-二甲氧基苯乙胺苯基哌嗪衍生物的合成及其α1-受体拮抗活性.方法:由取代苯胺通过环合、取代和胺解反应合成目的物;测定目的物体外α1-受体拮抗活性.结果:设计、合成了14个新化合物(WBⅡ-1～14),其结构均经IR、1HNMR、ESI-MS确证.化合物WBⅡ-6、WBⅡ-7、WBⅡ-10和WBⅡ-12对大鼠肛尾肌动脉环有一定的抑制作用,抑制率高于50%.结论:初步生物活性测试表明,所合成的化合物活性(pA2)低于阳性对照药哌唑嗪.     

β-咔啉-3-甲酰胺类衍生物的合成及与DNA的作用

β-咔啉类衍生物是一类广泛分布于自然界的生物碱,对其衍生物的报道目前仍层出不穷［1］。对于β-咔啉类衍生物的研究是始于最简单的化合物Harman和Norharmane 以及它们的酯与苯二氮受体的相互作用［2］,这类药理作用激发了人们对β-咔啉类衍生物的研究及其药理作用的探索。近几年来的研究表明,β-咔啉类衍生物具有抗肿瘤活性［3, 4］,而且某些β-咔啉类衍生物对肿瘤细胞具有较高的选择性,这些研究结果更激起了人们对β- 咔林类抗癌衍生物的兴趣。近期研究工作表明,对于β-咔啉类衍生物,在其3-位进行结构修饰,对活性有明显影响［5］。因此,我们针对β-咔啉母核的结构特点,在其3-位上予以氨甲酰基取代,合成了一系列β-咔林3-甲酰胺类新衍生物,并利用黏度滴定、Tm（解链温度）测定及紫外光谱滴定法以及微量量热等技术研究其与CT-DNA的作用。在与CT-DNA的相互作用中 ,它们均能引起CT-DNA Tm的改变,黏度滴定实验表明该系列化合物与DNA以嵌插方式结合,紫外光谱滴定法表明该系列化合物与DNA的结合强度是有差异的,这与抗肿瘤筛选的结果一致。微量量热研究结果表明这类化合物与DNA的作用是熵驱动的。这些结果均表明该β-咔啉-3-甲酰胺衍生物是以DNA为靶,并通过与DNA碱基的嵌插产生生物效应。     

1-环丙基-6-氟-7-(芳甲叉肼基)-喹诺酮羧酸的合成及抗菌抗肿瘤活性

为发现具有抗菌抗肿瘤活性的氟喹诺酮羧酸先导化合物,用芳腙类作为环丙沙星C-7哌嗪基的等排体,设计合成了15个新的1-环丙基-6-氟-7-(芳甲叉肼基)-喹诺酮羧酸(4a~4o)目标化合物,其结构经元素分析和光谱数据确证。目标化合物体外对金黄色葡萄球菌(S.aureus)和大肠埃希菌(E.coli)的抗菌活性弱于对照药环丙沙星,然而对人肝癌(SMMC-7721)株、鼠白血病细胞(L1210)和人白血病细胞(HL60)3种肿瘤细胞株的抑制活性强于环丙沙星,尤其是腙基芳香环上带吸电子取代基的化合物,其抗肿瘤活性显著高于供电子基的活性,其抑制活性与对照药阿霉素相当。这表明C-7哌嗪基的存在有利于提高其抗菌活性而不利于提高抗肿瘤活性,而C-7芳腙基的引入可提高抗肿瘤活性,进一步扩展了氟喹诺酮类化合物结构修饰的范围。     

5-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺的合成和抗肿瘤活性测定

目的 合成5-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺,并评价其抗肿瘤活性.方法 根据吡唑并[1,5-a]嘧啶类抗肿瘤药物的基本结构,设计了5-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺,并以乙氧基甲叉基氰乙酸乙酯和对氯苯乙酮为起始原料,经4步反应得到目标产物.以环磷酰胺为阳性对照药,通过体内试验,对目标化合物进行抗肿瘤活性测定.结果 合成了3个未见文献报道的新化合物,结构经IR和1 H-NMR确证.结论 化合物7显示出较好的抗肿瘤活性.     

新型5-氨基-2-(苄基硫代)噻唑-4-甲酰胺类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性

为了寻找具有更好抗肿瘤活性的化合物,设计合成了一系列5-氨基-2-(苄基硫代)噻唑-4-甲酰胺衍生物。以2-氨基-2-氰基-乙酰胺为起始原料,合成了16个化合物DDO-5401~DDO-5416;目标化合物结构经IR、¹H NMR和ESI-MS确证;采用MTT法对目标化合物进行5株肿瘤细胞(HCT116、HepG2、A549、MDA-MB-231、MCF-7)体外抗肿瘤活性测定。合成的化合物对肿瘤细胞尤其是A549细胞表现出了良好的抑制活性;构效关系研究表明,苯环上连有给电子基团的化合物抑制活性要好于连有吸电子基团的化合物。化合物DDO-5413的抑制活性最强,对乳腺癌细胞MDA-MB-231和MCF-7抑制活性好于阳性对照药达沙替尼,值得进一步研究。     

N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺类α1-受体拮抗剂的合成及其生物活性

目的 :研究 5 甲氧基色胺苯基哌嗪衍生物的合成及其α1 受体拮抗活性。方法 :由取代苯胺通过环合、取代和胺解等反应合成目的物 ;测定目的物体外α1 受体拮抗活性。结果 :合成了 14个新化合物 ,其结构经IR ,1HNMR和ESI MS质谱确证 ;化合物WBⅠ 2、WBⅠ 3、WBⅠ 4、WBⅠ 8、WBⅠ 9和WBⅠ 14对大鼠肛尾肌动脉环有一定的抑制作用 (抑制率大于 5 0 % )。结论 :初步生物活性测试表明 ,所合成的化合物活性 (pA2 )低于阳性对照药哌唑嗪。     

4-芳环及芳杂环胺甲基酚类化合物的合成

为了寻找新的抗心律失常药物,本文根据常咯啉部分结构特征,设计并合成了24个4-芳环及芳杂环胺甲基酚类化合物。对其中大部分化合物进行了抗心律失常和抗胆碱动物试验,发现四个化合物:4′-甲氧基-4-羟基-3,5-双吡咯烷甲基-联苯(Ⅳ_(12)),4-(2-噻吩甲酰基)-3,5-双吡咯烷甲基-苯酚盐酸盐(Ⅸ_1),4-(1-咪唑)-3,5-双吡咯烷甲基-苯酚盐酸盐(Ⅸ_3)4-苄基-2-[1-(4甲基-哌嗪)甲基]-苯酚盐酸盐(Ⅸ_4),其抗心律失常活性均强于常咯啉。     

4-取代氨基甲酰胺基-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素衍生物的合成及其抗肿瘤活性

根据鬼臼毒素类化合物C_4位氮取代衍生物构效原理,设计并合成了11个4-取代氨基或烃氧甲酰胺基表鬼臼毒素类似物。从鬼臼毒素出发,经溴代、水解、叠氮化、还原以及酰化等六步反应合成标题化合物。体外抗肿瘤活性试验表明这类化合物具有较为显著的生物活性,多数化合物对L1210白血病肿瘤细胞与KB细胞生长抑制活性超过临床用药依托泊甙。     

氟喹诺酮C-3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性Ⅲ.均三唑噁二唑甲硫醚衍生物

为寻找由氟喹诺酮抗菌活性到抗肿瘤活性转化的有效途径,用均三唑和GFDA2二唑分别作为培氟沙星C-3羧基的等排体和修饰基,设计合成了10个未见文献报道的双杂环硫醚1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-［5-(5-芳基-［1,3,4］GFDA2二唑-2-甲硫基)-4H-［1,2,4］-三唑-3-基］-喹啉(1H)-4-酮新化合物(7a~7j)。结果显示:对L1210、HL60和CHO 3种肿瘤细胞的体外抑制活性显著高于母体培氟沙星,表明C-3羧基不是抗肿瘤活性所必需的药效团,可被杂环等排体替换,进一步扩展了结构修饰的途径。     

环丙氟喹诺酮C3/C7双腙的合成及抗肿瘤活性

用酰腙及腙分别作为抗菌氟喹诺酮类药物环丙沙星C3羧基和C7哌嗪基的等排体,设计合成了10个未见文献报道的双腙1-环丙基-6-氟-3-(取代苯叉肼酰基)-7-(取代苯叉肼基)-喹啉-4(1H)-酮(3a～3j)新化合物。体外抗肿瘤活性实验发现,双腙化合物对L1210、HL60和CHO 3种肿瘤细胞抑制活性远高于母体环丙沙星。这表明C3羧基和C7哌嗪基不是抗肿瘤活性所必需的药效团,可被其电子等排体取代,进一步扩展了结构修饰的范围。     

2-羟基查耳酮类衍生物的合成与抗肿瘤活性筛选

目的：设计2-羟基查耳酮类衍生物的合成路线,并对其进行体外抗肿瘤活性实验。方法：以2,4-二羟基苯乙酮为原料,经过4步反应得到13个5-哌啶基甲基-4-乙氧基-2-羟基-查耳酮类化合物。用MTT法检测13个目标化合物对对数生长期的人胃癌细胞株SGC-7901、人结肠癌细胞株SW-480,人白血病细胞株L1210、人乳腺癌细胞株MCF-7等4种癌细胞株增殖的抑制作用,以研究目标化合物体外抗肿瘤活性。结果 合成了13个化合物,结构均经过H-NMR确证。体外抗肿瘤活性筛选表明,这一类化合物具有良好的抗肿瘤活性。结论 该合成路线反应温和、操作简便、对环境友好,目标化合物有较强抗肿瘤活性,可进行深入研究。