中药上市后安全性及有效性再评价临床试验设计要求

基于药物流行病学的中药上市后再评价是研究和收集在临床实际使用情况下的长期/广泛人群的安全性,由于中药的特殊性,有必要对某些中成药进行有效性再评价,确证上市后中药的有效性.在进行中药上市后再评价临床试验之前应首先明确研究目的,在病证结合的评价模式下选择适宜的设计类型.研究人群纳入比上市前临床试验更为宽泛,可以包含特殊人群等的药物监测,样本含量要符合统计学要求.常用的设计方法有队列研究、病例对照研究、巢式病例对照、实用性随机对照.     

中药上市后再评价关键问题商榷

由于中药上市前研究目的比较单纯、试验人群范围较窄、临床试验病例数有限、用药条件控制较严格、用药时间较短等,很难得出药品全面的安全性和有效性数据,这不利于药品上市后的合理安全应用.安全性再评价是中药上市后再评价的首要环节,包括中药不良反应/事件的报告、监测和评估3方面,必须采取严格的规范措施.有效性再评价仍然是中药上市后再评价的重要内容,包括临床适应病证、剂量和疗程的再评价,这是保证用药安全性的重要前提之一.同时,要关注中药在特殊人群中应用的安全性和有效性,高度重视中药注射剂的上市后再评价,以及采取合适的研究方法开展再评价研究.国家药品管理部门要加强管理和监督,制定和健全中药上市后再评价的政策、法规和技术标准,使相关工作的开展有法可依、有理可循.     

中成药上市后临床文献评价的流程与要点

中成药上市后临床文献评价是通过全面获取、分析药物的相关研究文献,对药物的有效性、安全性、经济性等进行基于文献证据的综合评估,是循证药物评价的一部分.文献评价在中药上市后临床再评价中处于基础和关键的地位.通过文献评价,可以全面掌握上市药物的文献信息、把握中药品种二次开发的朝向、进一步明确临床适应症、完善药品说明书等.该文论述了中药上市后临床文献评价的主要步骤与重点.强调安全性文献评价应重视全面收集药品的安全性信息;有效性评价应注重中药在改善证候、提高患者生存质量方面的特色优势;经济学文献评价应注意研究方法和结论的可靠性、灵敏度与外推性.     

应围绕证候开展中药上市后临床安全性再评价

中药临床安全性再评价是临床再评价的首要任务,由于面临更为复杂、更为庞大的用药人群,更多的混杂因素,尤其是缺乏客观评价中药上市后临床安全性的核心指导理论和关键应用技术,使中药上市后临床再评价开展与实施受到制约。中药上市后临床安全性再评价应从明确治疗适应证候入手,通过分析中药复方药物组成及功能主治特点,以医院集中监测的主动性安全评价方法为主,围绕证候设计安全性再评价登记表,重点观察真实世界用药条件下,由合理及不合理用药引起的的不良反应,并结合常规性及特异性理化指标检测,早期发现并规避中药安全性风险及隐患,最终达到规范中药说明书安全性标识信息,指导中药临床安全合理使用的目的。     

中药上市后临床再评价应关注证候再评价

上市药再评价是对药品上市前临床与基础研究的重要补充和完善,是医药行政管理监督、建立并健全药品上市后淘汰机制、规范并合理使用药物等决策制定的依据.中药上市后在注重安全性再评价同时,仍需重点评价其适应证候、剂量及疗程等,其中的证候再评价作为中医临床疗效评价的核心和特色内容,更是研究的热点和难点.作者围绕中药上市后证候再评价的必要性、研究思路做一简要阐述,以明确中药上市后证候再评价的目标、方法和依据等关键问题,为中药上市后证候再评价研究思路提供有益的借鉴和参考.     

构建中药上市后安全性评价证据体的思考

中药上市后安全性评价关乎用药患者在临床应用中的生命安全,关系着国家医疗卫生政策的导向,以及药厂对药品开发规划设计。上市后药品的安全监测无疑是所有上市后药品的重要内容,而监测主要关注药品在上市前未曾发现的那些潜在的不良反应/事件。既往,上市后药物监测习惯以被动监测模式或者是四期的临床试验或者是大型的流行病学调查,这些统被称之为安全性监测或药物警戒研究。现今,研究者们发现这些方法或方式远远不能满足当下对于上市后药品安全性评价的证据需求。为此,为了能够弥补这些证据积累的不足,目前亟需发展新的证据研究模式,比如转向大样本大范围的主动监测,采用队列观察性研究方法,基于真实世界医疗电子数据库等等。本文基于上市后中药的特点,从循证医学证据理念出发,提出构建中药上市后安全性评价证据体的设想来对未来中药上市后安全性评价研究提供参考。     

欧盟人用医药产品药物警戒体系译介

《欧盟药品管理法》是欧盟国家现行药品管理法规,其第9卷A部分《人用医药产品药物警戒指南》是针对人用医药产品药物警戒的指南,规定了药品上市后安全性再评价相关机构组织及其职责、工作机制和技术要求等内容,是生产企业和管理部门在药品上市后开展药物警戒工作的基本法律依据。其核心原则和工作机制为我们开展中药上市后安全性再评价工作提供了有益的借鉴,需要我们认真地去学习和参考,结合我国的国情和中药上市后安全性再评价本身的特点,客观、公正、有序地开展中药上市后安全性再评价工作。     

中药上市后临床再评价及Ⅳ期临床试验的基本要求

鉴于药品上市前临床试验获得的药品安全性和有效性数据的局限性,开展中药上市后临床再评价是非常必要的.该文讨论中药上市后临床再评价与Ⅳ期临床试验的共同点与区别;根据国内外相关法规,结合专家建议,提出中药上市后临床再评价的基本要求和建议;讨论Ⅳ期临床试验在适应证范围、设计方法、病例入选和排除标准、样本含量等方面的具体要求.     

建立中药注射剂上市后临床安全性医院集中监测网络的思考

安全性监测网络的建立是中药注射剂上市后临床安全性监测的关键问题之一,包括临床监测网络、多媒体网络平台、专家网络、人才网络等实体与虚拟、纵向与横向相交错的网络体系,本文从临床安全性监测网络的建立、Internet安全性监测平台的建立、专家知识网络的建立及ADR监测人才网络的建立等几方面论述如何建立中药注射剂上市后临床安全性监测网络,为中药注射剂上市后安全性监测工作顺利开展提供技术保障。     

中药上市后临床有效性再评价技术规范(初稿)

中药上市后再评价是药品评价的重要阶段,由于中药的特殊性,在研究和收集临床实际使用情况下的长期/广泛人群的安全性的基础上,有必要对某些中药进行有效性再评价,确证上市后中药的有效性,但目前关于有效性再评价的相关临床试验技术规范缺如。该文围绕中药上市后临床有效性再评价的伦理学保护、研究计划制定、真实世界研究方法、随机对照试验方法、临床药理机制研究方法和中医理论升华方法等方面,撰写了初步技术规范。目的是为中药上市后有效性再评价工作提供一般性的方法学指导,使中药上市后有效性再评价过程及结果更加科学合理。     

中药大品种二次开发的安全性关注及再评价意义

中药新药研究包括新药创制与二次开发2个重要方向,名优中药的二次开发既要重视中医药理论指导,又要发挥中医药特色和优势。目前名优中药的二次开发重在工艺改造、质量标准控制、有效物质基础探寻和临床定位研究等方面,缺乏安全性的系统管理和评价,尚未针对中药大品种二次开发的安全性建立相关评价体系。该文从中药大品种安全性问题的产生原因、产生中药安全性隐患的主要大品种及毒性靶器官、中药大品种二次开发安全性评价的薄弱环节、二次开发安全性评价的思路和必要性等方面进行概述;同时提出安全性研究既要重视符合GLP要求的规范性评价,更应充分考虑中药大品种综合作用的自身特点,而将安全性研究贯穿于新药研发中的整个过程。以期引起人们对名优中成药二次开发安全性研究的高度关注。     

重视药物警戒在中药注射剂上市后安全性监测中的应用

中药注射剂是近几年中药新药研发的热点之一,但其临床发生的严重不良反应引起了全社会的广泛关注,对其开展上市后安全性监测具有紧迫性。本研究根据中药注射剂发生安全性问题的原因及药品不良反应监测的发展趋势,阐述了药物警戒在中药注射剂上市后安全性监测中应用的必要性,并简要介绍了运用数据挖掘技术对自发呈报系统数据库进行快速信号检测的方法。     

基于AHP-模糊神经网络法建立中药上市后风险评价指标体系的研究方法

目前已经开展大量中成药上市后研究,对安全性、有效性、经济性都有探索,但缺乏全面解读.建立中药上市后风险评价指标体系和风险评估模型,是解决用药安全问题、保障人民健康的关键所在.中成药临床风险因素与化学药存在相同之处,可以借鉴国外经验,但也具有中成药自身多因素、多变量、多层面的复杂特点.针对用药安全风险评估的不确定性和复杂性,采用层次分析法(AHP)对指标权重进行赋权,基于AHP-模糊神经网络法建立中成药上市后风险评价指标体系和风险评估模型,并在应用中不断完善是符合中医特色的可行之路和有益探索.     

中成药上市后临床安全性评价研究模式的探索建立

中药安全性问题已经成为社会关注的热点,中成药上市后临床安全性评价亟需开展。然而,关于如何开展相关研究,具体操作步骤尚无标准可循,故此,急需建立一种临床安全性评价研究模式和方法以指导实践。笔者根据课题组前期开展的一系列研究,提出在中成药上市后临床安全性评价工作中的几点看法,包括明确临床安全性评价的目的与内容,确定评价工作的流程,制定安全性评估项目清单,并提出三级风险分类控制,最终探索性的形成临床安全性评价研究模式。该评价模式根据前期研究基础,通过项目清单评估的方式对中成药目标品种进行风险分级,并分别针对不同风险级别的品种采取相应措施,目的是使药品从高风险级别降到低风险级别,最后进入五步骤循环无端的常态化风险管理,即广泛收集风险信号,通过数据挖掘等技术对风险进行识别,以过程质量控制进行风险评估,采取风险最小化措施的风险管理,再次应用于临床进行后效评估。希望该文提出的评价模式和方法能够为将来开展的研究提供参考。     

中药注射剂上市后整体评价的思路与关键

中药注射剂作为中药现代化的重要代表,已成为中医药产业不可或缺的一部分。该文从当前中药注射剂市场核心竞争力不足、研发生产水平不高、药品质量与安全性差等制约产业发展的瓶颈问题出发,指出需要对上市后中药注射剂进行整体性再评价,乃至二次开发。当前形势下,以具有良好临床基础、市场基础和研究基础的中药注射剂大品种为培育与评价主体,是集中力量实现产业创新发展的重要途径。与口服中成药不同,中药注射剂大品种培育需要更高的技术支撑、质量标准与更及时有效的临床信息反馈,因此需要探索构建适合中药注射剂的上市后整体评价研究体系。该文分别从评价方法的优化、医研企协同创新平台的搭建、整体评价研究体系的形成3个层次探讨了中药注射剂上市后整体评价研究体系的构建思路和关键,提出从机制规律基础研究、临床效果评价验证、文献信息积累挖掘、资源可持续性培育以及市场和产业化操作5个方面,实现"五位一体"共同服务于提高中药注射剂有效性、安全性、经济性及适用性的最终目标。     

基于全生命周期理念的中药安全性真实世界研究模式

安全性评价是中药上市后再评价的重点与难点,以自发呈报系统为主的被动监测和以集中监测为主的主动监测等方法较为常用,但不能实现对中药安全性风险的连续监测。全生命周期监管理念的提出为中药安全性评价提出新的更高要求,这需要机制和模式创新,需要医院、企业、合同研究组织、科研院所、管理部门等多方的联合行动。真实世界研究为中药安全性连续性监测研究提供了路径,搭建基于移动互联和大数据技术的公共数据平台,可以获取中药安全性相关的真实世界数据,通过数据综合分析可以形成真实世界证据,为识别安全风险、制定风险最小化措施提供遵循。     

Markov模型在上市后中药经济学评价中的应用

在中药上市后研究中,药物经济学评价具有重要的应用意义.然而已有中药经济学文献大多无法全面准确体现出中药所独有的整体治疗效果.针对中药本身具有的特殊性,笔者推荐在上市后中药经济学评价中采用Markov方法学模型,并从研究时限的外推、效用指标的契合以及综合结果的衡量3方面对模型应用的可行性进行探讨.此外,Markov模型的方法学探索,能够促进一批具有中医特色的、可应用于中医药疗效评价的生命质量量表的制定,推动上市后中药经济学评价方法学进一步向前发展.     

藏药Padma Circosan胶囊对复方中药产品欧盟简化注册的启示

欧盟2004/24/EC法令对传统草药药品实行简化注册，为中药以药品身份进入欧盟提供了可能，欧盟注册也成为实现中药国际化的重要途径。复方配伍应用是中医辨证思想指导下中药的主要临床应用形式，如何使复方中药产品在欧盟成功注册上市则成为中药国际化的重要现实问题之一。截至2016年底，欧盟各成员国已累计批准630个复方传统草药药品的注册申请，藏药Padma Circosan胶囊是唯一的源于中国传统医药领域的获批复方产品。以该产品为注册实例，系统剖析其审评过程与要点，得出对复方中药产品欧盟注册的3点启示：复方中药产品注册的"非临床"与"临床"申报资料要点为产品安全性资料和传统应用"证据"；"相关产品"的传统应用和安全性证据以及欧盟草药专论的有关资料和数据是复方中药产品在欧盟成员国注册审批的重要参考；申请人应重视产品的"致突变性"研究（Ames实验）和上市后药物警戒数据。     

临床联合用药机制研究的探讨

联合用药在临床真实世界广泛存在,是中药上市后再评价的重要部分及内在要求,包括从临床真实世界出发,评价联合用药的合理性、有效性和安全性;联合用药体内代谢成分及机制研究;联合用药的风险/效益评估和成本-效益卫生经济学评价等。该专题已对冠心病、中风、失眠、抑郁症、病毒性肝炎、带状疱疹、银屑病、异位妊娠等内科、皮肤科、妇产科疾病的临床联合用药进行示范研究,同时提出构建临床联合用药多学科研究联盟,探索出一套中西药联合应用评价及机制探讨的模式,有助于推动中医学术发展,提高服务能力和水平。