姜黄素半乳糖化十六酰壳聚糖聚合物胶束的制备

目的 制备姜黄素半乳糖化棕榈酰壳聚糖聚合物胶束,并考察其制备工艺对包封率和载药量的影响。方法 以半乳糖化十六酰壳聚糖（GHC）为载体材料,采用乳化-溶剂挥发法制备姜黄素聚合物胶束;应用正交试验考察药物：载体质量比、油相：水相体积比、超声时间对载药聚合物胶束包封率和载药量的影响,以对制备工艺进行优化;以透射电镜（TEM）和动态光散射粒度分析仪（DLS）对聚合物胶束的形态、粒径和Zeta电位进行测定。结果 药物：载体质量比对胶束的包封率和载药量影响最大,其次为油相：水相体积比和超声时间。最佳条件为药物：载体质量比为1：15,油相：水相体积比为1：7,超声时间为30 min。制备的载药胶束的形状为球形,大小均匀,平均粒径为179.7 nm,Zeta电位约为76.46 mV,包封率为96.3%,载药量为9.1%。结论 本文所采用的乳化-溶剂挥发法制备工艺适于制备姜黄素聚合物胶束。     

黄芩苷-血根碱离子对壳聚糖纳米粒的制备及表征

目的 以离子凝胶法制备黄芩苷-血根碱离子对壳聚糖纳米粒（BSI-CS-NPs）。方法 以单因素为主要考察方法,筛选最佳处方和制备工艺;采用透射电子显微镜（TEM）观察BSI-CS-NPs的形态,激光粒度分析仪测定粒径大小和Zeta电位,HPLC法检测包封率和载药量。结果 所制BSI-CS-NPs外观圆整,粒度分布均匀,平均粒径为326.4 nm,Zeta电位为45.7 mV,包封率为68.73%,载药量为26.68%。相比黄芩苷-血根碱离子对原料药,BSI-CS-NPs 2 h的药物累积释放率减少了约36.51%,12 h累积释放率为92.29%。结论 离子凝胶法适用于BSI-CS-NPs的制备,且具有缓释性能。     

星点设计-效应面法优化黄芩总黄酮固体脂质纳米粒的处方研究

目的:优选制备黄芩总黄酮固体脂质纳米粒的处方工艺。方法:采用星点设计-效应面优化法筛选处方,以黄芩总黄酮固体脂质纳米粒包封率及载药量作为评价指标,考察黄芩总黄酮用量百分数、硬脂酸用量百分数、吐温-80用量的影响。采用高压均质法制备黄芩总黄酮固体脂质纳米粒。结果:高压均质法能有效制备固体脂质纳米粒,优选的最佳处方为黄芩总黄酮0. 35%,硬脂酸0. 5%,吐温-80 2. 46%,黄芩总黄酮固体脂质纳米粒载药量为8. 7%,包封率90. 2%。结论:星点设计-效应面法能有效优选黄芩总黄酮固体脂质纳米粒处方包封率高,方法简便。     

星点设计-效应面法优化黄芩总黄酮固体脂质纳米粒的处方研究

目的:优选制备黄芩总黄酮固体脂质纳米粒的处方工艺。方法:采用星点设计-效应面优化法筛选处方,以黄芩总黄酮固体脂质纳米粒包封率及载药量作为评价指标,考察黄芩总黄酮用量百分数、硬脂酸用量百分数、吐温-80用量的影响。采用高压均质法制备黄芩总黄酮固体脂质纳米粒。结果:高压均质法能有效制备固体脂质纳米粒,优选的最佳处方为黄芩总黄酮0. 35%,硬脂酸0. 5%,吐温-80 2. 46%,黄芩总黄酮固体脂质纳米粒载药量为8. 7%,包封率90. 2%。结论:星点设计-效应面法能有效优选黄芩总黄酮固体脂质纳米粒处方包封率高,方法简便。     

星点设计-效应面法优化白蛋白纳米粒吸附灯盏花素的研究

制备空白牛血清白蛋白纳米粒,通过星点设计-效应面法优化空白白蛋白纳米粒吸附灯盏花素的制备参数。以灯盏花素浓度、空白白蛋白纳米粒浓度、灯盏花素加入量为因素,以包封率、载药量、载药后粒径的增大量为指标,分别用不同数学模型描述指标与因素间的关系。根据模型绘制效应面,预测最优处方并进行验证。对制得产物的粒径、多分散系数、Zeta电位及体外释药性质等进行了研究。结果表明,考察因素与考察指标之间的定量关系均具有较高的可信度,优化处方的预测值和测定值非常接近。最佳制备参数:灯盏花素溶液浓度1.45 mg/mL,空白白蛋白纳米粒混悬液浓度30 mg/mL,前者为后者的2.4倍体积;产物的载药量为6.73%,包封率为80.08%,粒径增加22.7 nm。载药后的纳米粒平均粒径为283.4 nm,多分散系数为0.117,Zeta电位为17.95 mV,24 h累积释放率79.19%。本实验成功地将灯盏花素吸附于空白白蛋白纳米粒,并优化了该载药白蛋白纳米粒的制备条件。     

应用Box-Behnken实验设计优化水飞蓟素固体脂质纳米粒处方研究

目的 应用Box-Behnken实验设计,优化水飞蓟素固体脂质纳米粒的最佳处方。方法 采用三因素三水平Box- Behnken实验设计,以水飞蓟素为模型药物,采用乳化蒸发-低温固化法制备固体脂质纳米粒。利用效应曲面法对影响固体脂质纳米粒包封率、载药量和粒径的主要因素进行考察,以包封率、载药量和粒径为响应值,建立相应的二项式数学模型优化处方。结果 最优处方为固体脂质纳米粒中脂质单硬脂酸甘油酯量为5.05%,7.25% Poloxmer 188作为乳化剂,药物的量为15%。结论 采用Box-Behnken实验设计可用于水飞蓟素固体脂质纳米粒的处方优化筛选。     

姜黄素胆盐/磷脂混合胶束的制备及理化性质

目的制备姜黄素胆盐/磷脂混合胶束,以提高姜黄素在水中的溶解度,改善其生物利用度。方法采用薄膜分散法制备混合胶束,以载药量(DL)和包封率(EE)为指标,在单因素考察的基础上,采用星点设计-效应面法进行处方优化,测定微观形态、粒径和zeta电位等理化性质,采用动态膜透析法观察体外释放。结果姜黄素胆盐/磷脂混合胶束粒子呈圆球形,分布均匀,平均粒径为(66.5±1.5)nm,zeta电位为(-26.96±0.95)mV,DL和EE分别为(13.48±0.21)%和(87.13±0.98)%,姜黄素溶解度为3.14 mg/mL,体外释放呈现良好的缓释特性。结论所制备的姜黄素胆盐/磷脂混合胶束可显著改善姜黄素水中溶解度。     

包载多西他赛的聚合物胶束抑制小鼠乳腺癌转移作用研究

目的 考察包载多西他赛的聚合物胶束抑制小鼠乳腺癌转移效果。方法 采用薄膜分散法制备两种包载多西他赛（docetaxel,DTX）的聚合物胶束：普通胶束（DSPE-mPEG₂₀₀₀-Micelles,DM）和含聚乙二醇维生素E琥珀酸酯（D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate,TPGS₁₀₀₀）的聚合物胶束（TPGS₁₀₀₀/DSPE-mPEG₂₀₀₀-Micelles,TDM）。评价胶束包封率、载药量、粒径和zeta电位。采用尾静脉注射4T1/Luc细胞建立小鼠肺转移模型,评价胶束治疗后的肺部肿瘤生物发光强度和结节数量。结果 所制备的载多西他赛聚合物胶束包封率>85%,载药量约为3%,粒径约为20 nm,zeta电位约为 -4 mV,且TDM包封率和载药量更高,粒径更小。两种聚合物胶束均可降低乳腺癌肺转移模型小鼠肺部肿瘤生物发光强度、减少肺部结节数量,且TDM作用更强。结论 含TPGS₁₀₀₀的包载多西他赛的聚合物胶束TDM具有较好的抑制小鼠乳腺癌转移的作用。     

异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的制备及体外释放研究

目的 采用星点设计-效应面法优化异穿心莲内酯固体脂质纳米粒（IA-SLN）处方工艺,并考察其体外释放特性。方法 采用薄膜-超声分散法制备IA-SLN,以包封率、粒径、Zeta电位为评价指标,考察载体比例、投药量、聚山梨酯80质量分数3因素对制备工艺的影响,并对结果进行方程拟合,用效应面法预测最佳工艺条件;采用透析法研究IA-SLN体外释放机制。结果 包封率、平均粒径、Zeta电位都以二项式拟合最优,复相关系数R²分别为0.985 6、0.913 6、0.933 4,根据优化方案制备的IA-SLN包封率96.62%、平均粒径162.4 nm、Zeta电位?31.6 mV。IA-SLN体外释放符合non-Fick’s扩散机制,药物扩散和脂质骨架溶蚀具有协同作用。结论 星点设计-效应面法可用于IA-SLN的工艺优化,所建立的数学模型预测性良好。     

载阿霉素混合胶束的制备及制剂工艺优化

目的制备载阿霉素（DOX）的混合胶束,并优化其冻干制剂工艺。方法以TPGS-甘草次酸偶联物（TG偶联物）和TPGS修饰的羧甲基壳聚糖-大黄酸偶联物（TCR偶联物）为混合胶束载体材料（TCR-TG）,利用透析法制备载DOX的混合胶束（DOX/TCR-TG胶束）,以载药量、包封率、粒径为评价指标,考察TG偶联物和TCR偶联物的投料比、DOX与TCR-TG的投料比,确定DOX/TCR-TG胶束最佳制备工艺。考察冻干保护剂的种类及用量,确定DOX/TCR-TG胶束的最佳冻干工艺。结果 DOX/TCR-TG胶束平均粒径为（121.3±8.49）nm,PDI为（0.21±0.02）,Zeta电位为（-21.9±0.2）mV,载药量为（31.22±3.19）%,包封率为（62.59±6.39）%,其中TG偶联物和TCR偶联物最佳投料比为1∶2,DOX和TCR-TG的最佳投料比为1∶1.7,DOX/TCR-TG混合胶束冻干制剂的最佳保护剂为0.1%甘露醇。结论 TG偶联物与TCR偶联物形成的混合载体材料包载DOX,可制备成载药量和包封率较好,粒径分布均匀,形态圆整的聚合物胶束制剂。     

硫酸氢氯吡格雷脂质体的制备和表征

  目的  针对硫酸氢氯吡格雷水溶性差的特点,通过将硫酸氢氯吡格雷制备成脂质体,提供一种可供血管内注射给药的硫酸氢氯吡格雷制剂。  方法  采用薄膜水化超声法和pH梯度法制备载硫酸氢氯吡格雷脂质体,考察其形态、粒径、包封率、载药量、Zeta电位和体外释药行为。采用微型动脉夹夹闭大鼠双侧肾蒂的方法建立雄性SD大鼠肾缺血再灌注损伤模型,初步考察硫酸氢氯吡格雷脂质体预处理对大鼠肾缺血再灌注损伤的影响。  结果  硫酸氢氯吡格雷脂质体的最佳处方和工艺为:药脂比为1∶10,磷脂和胆固醇之比为6∶1,十八胺和聚乙二醇400与药物的质量比为1.2∶1和1∶1,孵育时间40 min,孵育温度50 ℃,超声条件为100 W、间隔5 s工作20次,0.1 mol/L柠檬酸pH3.0缓冲液5 mL,采用薄膜分散法制备脂质体样品,并进行pH梯度主动载药,pH值调至7.5。此条件下制备的脂质体微粒圆整,分散性好,平均粒径为（134.13±2.60） nm,多分散系数（polydispersity index, PDI）为0.25±0.02,Zeta电位为（2.12±0.23） mV,包封率为（98.66±0.14）%,载药量为（7.47±0.01）%。体外释放实验结果显示72 h内硫酸氢氯吡格雷脂质体的累积释放率约66.24%。初步药效实验表明经氯吡格雷脂质体预处理的造模大鼠血清肌酐和尿素氮水平较未经处理的造模大鼠低。  结论  成功制备了硫酸氢氯吡格雷脂质体,为开发硫酸氢氯吡格雷注射液提供了实验基础。     

N-辛基-N-季铵化壳聚糖/CMCNa复合胶束的制备、表征及安全性评价

制备N-辛基-N-季铵化壳聚糖(NTMC)胶束,并用羧甲基纤维素钠(CMCNa)对胶束进行包覆以获得安全、稳定的复合胶束制剂。由辛基化和季铵化反应合成NTMC,并考察其临界胶束浓度;通过超声-透析法制备NTMC胶束,测定胶束的包封率和载药率;使用CMCNa对NTMC胶束进行包覆,考察包覆前后胶束的形态、粒径、Zeta电位以及细胞毒性和溶血性的变化。所制得的NTMC的辛基取代度为(37.5±3.6)%,季铵基取代度为48.4%,具有较低的临界胶束浓度(35.6μg/mL)。NTMC胶束粒子呈球形,粒径为(224.6±8.4)nm,Zeta电位为+(44.7±4.5)mV,对紫杉醇的载药率高达(40.2±2.2)%,包封率为(34.4±1.7)%。NTMC/CMCNa复合胶束粒子较不规则,略呈球形,粒径为(302.4±27.3)nm,Zeta电位为-(37.4±6.2)mV。与NTMC胶束相比,NTMC/CMCNa复合胶束的细胞毒性及溶血性大大降低。结果表明:NTMC胶束对难溶性药物(如紫杉醇)有很好的增溶效果,通过CMCNa包覆,可以屏蔽NTMC胶束的强烈正电荷,显著提高制剂的安全性。     

葛根素纳米脂质体的制备及体外释放特性研究

目的优化筛选葛根素纳米脂质体（puerarin nano-liposomes carriers,Pue-NLC）的制备工艺,并考察其体外释放特性。方法采用高压均质法制备Pue-NLC,正交设计优化筛选处方,HPLC法测定含量,超高速离心法结合甲醇提取法测定包封率和载药量,透射电镜观察外观,激光粒度测定仪测定其平均粒径和Zeta电位,透析袋法考察体外释放特性。结果最优工艺处方为葛根素（Pue）50 mg,2.0%单硬脂酸甘油酯（GP）∶辛酸葵酸三甘油酯（LLW）为200∶160（W/W）,0.5%泊洛沙姆（F68）水溶液,制备的Pue-NLC外观呈圆形或椭圆形,平均粒径为（102.4±5.6）nm,多分散系数为0.214±0.027,Zeta电位为（-18.8±2.7）mV,包封率为（45.9±1.43）%,载药量为（0.81±0.05）%,在生理盐水中的体外释药行为符合Weibull方程：In[In（1/1-Q）]=1.143 3 Int-0.547 0,r=0.986 0,24 h释放率为88.15%。结论高压均质法成功制备了Pue-NLC,粒径小,载药量和包封率高,具有缓释特性,具有一定的开发前景,为葛根素新型给药系统的研究提供理论基础和实践指导。     

共载吡柔比星和长春瑞宾混合胶束的构建及其对乳腺癌的治疗研究

  目的  研究使用硫酸软骨素-胆固醇聚合物（CS-Chol）和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇（DSPE-mPEG₂₀₀₀）构建一种共载吡柔比星（pirarubicin, THP）和长春瑞宾（vinorelbine, VRL）的混合胶束（T+V-CS胶束）,并对其治疗乳腺癌的效果进行评价。  方法  用超声-透析法制备T+V-CS胶束并对其理化性质进行表征,用MTT实验和细胞周期实验评价T+V-CS胶束的体外抗肿瘤效果,同时在4T1乳腺癌小鼠模型上研究T+V-CS胶束的体内抗肿瘤效果。  结果  T+V-CS胶束在透射电镜下呈近球形;马尔文粒径为（155.5±4.5） nm,多分散系数（PDI）为0.170±0.003,Zeta电位为（?23.0±0.9） mV;在T+V-CS胶束中,THP的包封率为（81.87±2.56）%,VRL的包封率为（87.54±2.82）%,总载药量为（10.20±1.20）%。体内外药效实验结果表明,与单载药胶束和游离药物溶液相比,T+V-CS胶束具有协同抗肿瘤作用,能诱导G₂/M期的细胞数明显增加,能明显抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长并延长小鼠生存期。  结论  T+V-CS胶束表现出良好的抗肿瘤效果,对乳腺癌的治疗具有一定的参考意义。     

基于循证理论构建重症监护病房患者多重耐药菌感染风险预测模型及外部验证研究

背景 既往研究证明多重耐药菌会在重症监护病房（ICU）患者之间交叉传播,患者获得多重耐药菌感染将影响其现有疾病的治疗效果;且临床上对多重耐药菌的检测速度较为缓慢。在此背景下,多重耐药菌感染预测研究应运而生。 目的 基于循证理论构建ICU患者多重耐药菌感染风险预测模型,并回顾性收集真实临床数据对模型进行验证。 方法 采用Meta分析的方法构建模型,即计算机检索PubMed、EMBase、the Cochrane Library、中国知网、万方数据知识服务平台、中文科技期刊数据库和中华医学期刊全文数据库2012年1月至2020年6月发表的有关ICU患者多重耐药菌感染的文献,提取可分析的危险因素,采用Stata/SE 12.0软件对纳入文献的数据进行Meta分析,确定ICU患者多重耐药菌感染的危险因素,并对各个危险因素的合并效应值进行β值转换构建ICU患者多重耐药菌感染风险预测模型。选取上海市第一人民医院2018年1月至2021年6月入住ICU的成年患者3 908例,收集患者的临床资料,构建预测模型,绘制预测模型预测患者多重耐药菌感染的受试者工作特征（ROC）曲线,从而进行预测模型外部验证。 结果 共纳入31篇文献,确定17个危险因素。通过换算公式得到预测模型Logit（P）=-2.476 3+0.086X1〔性别（男）〕+0.191X2（住院史）+0.392X3（从外院转入）+1.723X4（ICU住院天数）+0.315X5（其他感染）+0.385X6（慢性阻塞性肺疾病）+0.131X7（糖尿病）+0.536X8（肾脏疾病）+0.285X9（肾衰竭）+0.565X10（透析）+0.148X11（机械通气）+0.742X12（中央静脉导管）+0.336X13（导尿管）+3.483X14（抗菌药物使用种类）+0.174X15（抗菌药物使用史）+0.975X16（使用碳青霉烯类药物）+1.151X17（使用氨基糖苷类药物）。将3 908例患者数据代入预测模型中进行外部验证,结果显示,灵敏度为64.36%,特异度为80.39%,约登指数为0.447 4,ROC曲线下面积为0.724。 结论 基于循证理论构建包含17个危险因素的ICU患者多重耐药菌感染风险预测模型,该模型预判效果较好,证明基于循证理论构建风险预测模型具有较好的外推性、科学性和实用性,该方案可推广适用于其他疾病的预测研究中。     

盐酸青藤碱二元醇质体的制备及其体外性质研究

目的 制备盐酸青藤碱二元醇质体,筛选出较优处方,并对其体外性质进行考察. 方法 采用醇注入法制备以丙二醇和乙醇为柔软剂的盐酸青藤碱二元醇质体;以包封率为评价指标,通过正交实验优化处方;对其形态、Zeta电位、粒径及体外释药特征进行考察. 结果 较优处方制备的盐酸青藤碱二元醇质体外形圆整,平均包封率为(35.43 ±0.53)％,Zeta电位为(-5.87±0.06)mV,粒径为(391.6±25.6)nm,体外累积释药百分率Q与时间的关系符合一级速度方程:Q=0.085t+0.739,r =0.995 8. 结论 盐酸青藤碱二元醇质体制备简单,具有一定的缓释特性,值得进一步研究.     

杆菌肽聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的制备

[目的]优化杆菌肽聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的制备工艺．[方法]制备方法采用乳化聚合法;以包封率为评价指标,采用L9（3^4）正交设计试验优化制备工艺;考察所制备纳米粒的形态、粒径及其分布和体外释放度．[结果]所制备的纳米粒呈规则的球形,平均粒径为149．7nm,Zeta电位为-19．49mV,平均包封率为85．75％,体外释放显示一定的缓释特性．[结论]本制备工艺稳定、可行．     

载NC-1900 MePEG-PLA纳米粒的处方设计、优化及表征

目的制备载NC-1900的MePEG-PLA纳米粒。方法以溶液聚合法合成不同分子量的MePEG-PLA聚合物为材料,采用复乳溶剂挥发法制备纳米粒,以纳米粒粒径和NC-1900包封率为考察指标,设计正交试验及多元回归分析优化处方与工艺,并对纳米粒进行表征,结合体外泄漏试验筛选出最优的NC-1900纳米粒载体。结果以MePEG3000-PLA44800为材料根据最优处方制得的载NC-1900NPs均匀圆整,平均粒径为(77 ±11) nm,包封率约为(21.40 ±0.10) % ,在pH7.4的PBS溶液和空白血浆中48h NC-1900泄漏率分别小于5%和15%。结论最优处方制得的MePEG3000-PLA44800纳米粒适宜作为NC-1900的载体。     

姜黄素PLGA-TPGS纳米粒的制备和质量评价

目的制备姜黄素乳酸羟基乙酸共聚物-水溶性维生素E纳米粒(CM-PLGA-TPGS-NPs,简称CPTN)并评价其质量。方法用自制的PLGA-TPGS为载体材料,采用超声乳化-溶剂挥发法制备CPTN,通过粒径、Zeta电位、载药量、包封率和体外释放度控制其质量。采用RP-HPLC法,色谱柱为KROMASIL柱(4.6 mm×250 mm,5μm),用乙腈-2%冰醋酸溶液(58∶42)为流动相,检测波长为430 nm。结果自制CPTN的平均粒径为(197.9±6.2)nm,Zeta电位为(-22.3±1.8)mV,载药量为(13.2±0.9)%和包封率为(79.3±1.6)%。体外姜黄素在含0.5%十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液(pH7.4)中呈两相释放,30 d时累积释放率为91.3%。结论 CPTN质量稳定可控,体外试验显示具有明显的缓释作用。     

ADI脂质纳米粒的制备表征及药动学研究

  目的  制备并表征维生素E琥珀酸聚乙二醇酯（D-alpha-Tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, TPGS）修饰载精氨酸脱亚胺酶（arginine deiminase, ADI）磺丁基-β-环糊精脂质体纳米粒（TPSG modified ADI sulfobutyl-β-cyclodextrinol liposome nanoparticles, ATCL），并考察ATCL在动物体内的药动学特征。  方法  采用逆向蒸发法制备ATCL，测定ATCL的粒径和Zeta电位。通过氨基硫脲-二乙酰一肟比色法测定ADI活性，静脉给药后于设定时间点取血并测定血浆中酶活性，绘制酶活性-时间曲线，DAS 2.1.1软件分析药动学特征。  结果  制备的ATCL粒径和电位分别为（216.1±13.6） nm和（?19.4±2.1） mV。ADI和ATCL的催化反应的最适温度和最适pH相同，均为37 ℃，pH6.5。分析得ATCL的AUC_{(0～168 h)}、MRT_{(0～168 h)}、C_max、T_max、t_1/2分别是游离ADI的3.99、2.56、1.58、3.2、9.88倍。ATCL相对ADI生物利用度提高了298.54%。  结论  本研究中制备的ATCL能够提高ADI酶活性以及在SD大鼠体内的生物利用度。