中药药动学研究中给药剂量的现状分析

 目的 对药动学研究中给药剂量情况进行综述,并对其中存在的问题进行讨论,为今后进行药动学研究提供参考。方法 检索、查阅国内外近年来药动学研究文献与著作,并对单味中药、单方制剂、中药复方、单体药物的药动学口服给药剂量进行列表分析。结果 各类药物在进行药动学实验时,给药剂量与人体实际服用量间存在一定的差异,给药剂量往往比人体实际服用剂量大很多。结论 不同剂量药物的体内过程往往不一样,而且药物在人体的代谢存在饱和现象,加大给药剂量考察药物的体内过程,并不能直接反映药物在人体的体内过程。     

氟尿苷在滋养细胞肿瘤患者中的临床药动学研究

 目的研究氟尿苷在滋养细胞肿瘤患者体内的药动学特征。方法本实验对12名氟尿苷化疗患者进行了临床药动学研究，其中单药化疗6例，联合化疗6例。采用8 h恒速静脉输注的给药方式，分别于输注中及输注后50 min内动态采集血清标本，用HPLC测定血药浓度。采用Winnonlin程序进行模型数据拟合并计算药动学参数。结果氟尿苷在体内符合三室开放模型，单药化疗时具有非线性特征，在体内能够代谢为5FU。结论氟尿苷非线性代谢特征对临床应用具有重要意义。     

基于生理药动学模型预测乌头碱在人体的药动学行为

目的 建立乌头碱大鼠生理药动学模型,并外推至中国健康成年男性,预测乌头碱在人体内的药动学行为。方法查阅文献获取乌头碱理化、生化参数以及药动学数据,采用GastroPlus软件构建并验证大鼠生理药动学模型,比较预测与观测的药时曲线及主要药动学参数,并进一步外推至中国健康成年男性。结果 构建的大鼠生理药动学模型其主要药动学参数达峰浓度(C_max)、达峰时间(T_max)、药时曲线下面积(AUC_0～t)、AUC_0～inf预测值与观测值之比均在0.5～2倍误差范围内,且预测值与实验值的平均折叠误差以及绝对平均折叠误差均可接受范围内,并利用已构建成功的大鼠生理药动学模型外推至中国健康成年男性预测其药动学行为。结论 成功构建大鼠生理药动学模型,并且在此基础上外推至人,预测人体药动学行为,为临床上高效安全使用乌头碱提供依据,同时为含乌头碱类中药的风险评估提供思路。     

黄芩苷透皮给药系统的体内药代动力学研究

目的 研究黄芩苷透皮给药系统的体内药代动力学.方法 采用高效液相色谱法测定家兔血清中的黄芩苷透皮给药系统中黄芩苷及在兔体内的药代动力学参数.结果 血清药物浓度在1.5～50 μg/ml范围内线性关系良好,体内药代动力学呈一级吸收的二室模型.结论 黄芩苷透皮给药系统在家兔体内的药代动力学参数的变化表明其药动学符合二室模型,该实验可为临床用药提供药动学参数.     

生理药动学模型及其在中药研究中的应用

在比较药动学中经典房室模型和生理药动学模型（PBPK模型）的基础上,介绍了生理药动学模型在中药研究中的作用。与经典房室模型相比,生理药动学模型可以模拟和预测药物在器官和组织内的药动学过程,提供难以（或无法）通过实验获取的药代参数（如代谢速率常数等）,预测和外推药物的药动过程和提供内剂量经时过程,在药代药动层面辅助药物的作用机制研究等方面具有更大的优势。在中药研究过程中,生理药动学模型可以在完善中药药性（归经）理论、探索中药复方配伍规律、探索含马兜铃酸类药物及有毒中药的作用机理等方面可发挥积极作用。     

药动学多峰现象研究概况

 目的药物于动物及人体代谢动力学多峰药-时过程的研究至关重要,从不同药物体内多峰药-时过程及药动学参数计 算方法、产生多峰现象的原因、存在的问题等方面阐明研究概况。方法总结最近文献,对药物体内药-时多峰现象加以综述。 结果 口服给药导致许多药物产生体内多峰特征,原因可能是生理因素、中药复方用药的特点、药物刺型因素,也可能是实验 设计所导致,目前对多峰药动学参数的计算尚无统一、标准的方法。结论 多峰现象的研究可为临床用药制订更周密的给药方案提供借鉴依据。     

生理药动学模型及其在中药研究中的应用

在比较药动学中经典房室模型和生理药动学模型（PBPK模型）的基础上，介绍了生理药动学模型在中药研究中的作用。与经典房室模型相比，生理药动学模型可以模拟和预测药物在器官和组织内的药动学过程，提供难以（或无法）通过实验获取的药代参数（如代谢速率常数等），预测和外推药物的药动过程和提供内剂量经时过程，在药代药动层面辅助药物的作用机制研究等方面具有更大的优势。在中药研究过程中，生理药动学模型可以在完善中药药性（归经）理论、探索中药复方配伍规律、探索含马兜铃酸类药物及有毒中药的作用机理等方面可发挥积极作用。     

三七总皂苷多效应成分整合药代动力学研究

目的:以三七总皂苷为模型药物,探讨中药多组分整合药代动力学研究新思路与方法.方法:SD大鼠分别灌胃及静脉注射刺量为300及10 mg·L-1 的三七总皂苷,LC-ESI-MS法测定三七皂苷R1、人参皂苷皂苷Rg1、Rd、Re、Rb1在大鼠血浆中的药物浓度,计算上述成分在大鼠体内的药动学参数,利用各成分曲线下面积(AU C0-∞)百分率作为自定义权重系数,计算三七总皂苷大鼠体内综合血药浓度并建立整合药动学研究模型,进一步估算三七总皂苷大鼠体内整合药动学参数.结果:灌胃给药后三七总皂苷在体内吸收迅速但二醇型和三醇型皂苷之间药动学参数差异很大.其中二醇型皂苷Rb1和Rd的t1/2远大于三醇型皂苷Rg1、Re和R1;整合药动学研究结果显示综合浓度药-时曲线符合灌胃或静脉给药的药物消除规律.三七总皂苷大鼠体内吸收迅速,灌胃和静注给药后整合药动学t1/2、AUC分别为18.88,19.15 h和25.33,84.83 mg·h·L-1.结论:基于三七总皂苷各成分曲线下面积(AUC-∞)自定义权重系数的整合药动学研究模型符合经典药代动力学模型特征,所获参数能够最大程度上表征中药的整体处置规律,为建立符合中医药特点的中药药代动力学研究提供了一种新的研究思路与技术方法.     

丁香苦苷不同给药途径的药物动力学研究

目的:研究并比较丁香苦苷单体两种给药途径在家兔体内的药物动力学过程,考察丁香苦苷单体口服后的绝对生物利用度。方法:家兔静脉注射丁香苦苷注射液和灌胃给予丁香苦苷水溶液,采集血样,固相萃取小柱活化方法处理血浆后高效液相色谱法测定丁香苦苷血浆浓度,采用药动学软件3P97进行数据处理,确定药动学参数。结果:丁香苦苷静脉给药后在体内符合二室模型分布,其主要药动学参数分别如下:T1/2α为2.41min,T1/2β为15.38min。灌胃给药后丁香苦苷的药动学行为符合一级吸收二室模型,Cmax为17.91min,T1/2(α)为9.642min,T1/2(β)31.748min。绝对生物利用度为35.9%。结论:丁香苦苷单体经口服和静脉两种给药途径给药后,吸收和消除均较快。     

静脉输注白消安在异基因造血干细胞移植预处理患者体内的药动学研究

 目的 研究异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）预处理患者静脉输注大剂量白消安的药动学特征。方法 17例allo-HSCT预处理患者静脉输注白消安0.8 mg·kg^-1,q6h,共16剂。在首剂和第9剂给药时,分别于给药前及给药后不同时间点采集血样,用高效液相色谱法测定血浆白消安浓度,用DAS软件进行药动学房室模型拟合,计算药动学参数。结果 首剂和第9剂静脉滴注给药后白消安在allo-HSCT预处理患者体内过程均符合二室模型,其主要药动学参数分别为：CL（0.004 2±0.001 8）与（0.002 8±0.001 3）L·min^-1·kg^-1、AUC_0-t（612.3±182.8）与（1 005.4±286.2）μmol·min·L^-1、AUC_0-∞ （899.5±298.6）与（1 484.4±623.0）μmol·min·L^-1;ρ_max（2.95±0.81）与（4.53±1.42）μmol·L^-1。不同性别患者的主要药动学参数有显著差异。结论 静脉滴注白消安在allo-HSCT预处理患者体内过程符合二室药动学模型,主要药动学参数个体差异大且与性别有关,开展治疗药物监测仍有必要。
     

三七总皂苷油水分分配系数及大鼠在体肠吸收动力学研究

目的:测定三七总皂苷(PNS)3种主要有效成分三七皂苷R1、人参皂苷Rg1和Rb1的油水分配系数及其肠吸收情况。方法:采用经典摇瓶法测定3种主要有效成分的油水分配系数;采用大鼠在体肠吸收模型研究3种主要有效成分的肠吸收情况,考察其在小肠各段的吸收情况及药物浓度对吸收的影响。结果:三七皂苷R1(R1)、人参皂苷Rg1(Rg1)和Rb1(Rb1)的油水分配系数P分别为1.081 4,6.310 4,0.2743;logP分别为0.034 0,0.800 1,-0.561 8;PNS质量浓度0.2 g.L-1组R1,Rg1和Rb1的吸收速率常数(Ka)分别为(0.135±0.006),(0.144±0.015),(0.238±0.013)h-1;0.5 g.L-1组R1,Rg1和Rb1的Ka分别为(0.110±0.002),(0.110±0.006),(0.140±0.008)h-1,1 g.L-1组R1,Rg1和Rb1的Ka分别为(0.095±0.016),(0.099±0.011),(0.137±0.012)h-1,统计结果显示,0.2 g.L-1组Ka与0.5,1 g.L-1组有显著性差异(P0.01),0.5 g.L-1与1 g.L-1Ka无显著差异;Rb1Ka与R1,Rg1有显著性差异(P0.01);在十二指肠、空肠、回肠中,R1的Ka分别为(0.030±0.006),(0.033±0.004),(0.033±0.007)h-1,Rg1的Ka分别为(0.032±0.006),(0.044±0.012),(0.044±0.011)h-1,Rb1的Ka分别为(0.042±0.007),(0.065±0.007),(0.044±0.014)h-1,统计结果显示,不同肠段Ka无显著性差异。结论:根据经典理论,R1,Rg1和Rb1均不易吸收;PNS中3种成分Ka随浓度的增加而逐渐减小,0.2 g.L-1组Ka高于0.5,1 g.L-1组,Rb1的Ka高于R1和Rg1,PNS吸收除被动扩散外,可能还存在其他吸收机制;PNS在大鼠小肠各个肠段均有吸收。     

碳酸利多卡因在硬膜外麻醉中的药物动力学及药效学

 目的:对碳酸利多卡因在硬膜外麻醉中的临床药物动力学及药效学特性进行探讨。方法:研究对象为15例实施硬膜外麻醉患者。采用荧光偏振免疫分析方法(FPIA)测定利多卡因血药浓度;放射免疫方法测定血浆肾素浓度。通过临床观察及测定血浆肾素水平评价药效学;将药代动力学及药效学研究结果与其盐酸盐进行比较。结果:药物动力学参数:达峰时间,达峰浓度,吸收速率常数及末端相半衰期分别为(0.30±0.04)h,(3.96±1.14)mg·L^-1,(10.92±2.36)h^-1和(1.95±0.08)h;药效学参数;麻醉起效时间,阻滞完善时间及麻醉持续时间分别为(4.38±0.78)min,(8.23±1.84)min和(57.22±10.35)min。结论:碳酸利多卡因吸收速率明显高于其盐酸盐;达峰时间亦快于其盐酸盐;体内消除半衰期与其盐酸盐的消除半衰期接近。临床麻醉杭州起效时间及阻滞完善时间快于盐酸利多卡因。研究结果证明:碳酸利多卡因用于硬膜外麻醉起效较快,但体内消除过程无明显改变。     

RP-HPLC同时测定人血浆丙泊酚和利多卡因

 目的建立反相高效液相色谱同时测定人血浆丙泊酚(异丙酚)和利多卡因的方法。方法以麝香草酚和布比卡因分别为异丙酚和利多卡因的内标,样品用环己烷提取。氮气吹干有机层,残留物用流动相重新溶解后,用Hypersil BDS C₁₈柱分析,流动相为乙腈-甲醇-水(10∶60∶30),内含正丁胺0.14%和冰醋酸0.1%,流速为1 mL·min^-1,检测波长：1～7 min用220 nm,7～16 min用273 nm。结果异丙酚和利多卡因的血药浓度与峰面积比在0.1～25.6μg·mL^-1的范围内呈线性关系（r=0.998,r=0.9995）,检测限分别为0.1和0.05μg·mL^-1,日内和日间偏差小于5%(n=5), 其相应的平均回收率分别为：93.33%,99.4%和90%,95.67%。结论此方法简便,结果准确,适合用于异丙酚和利多卡因的临床药动学和药效动力学研究。     

鸦胆子油油水分配系数及其乳剂大鼠在体肠吸收特性研究

目的:测定鸦胆子油的油水分配系数,并考察鸦胆子油乳在大鼠的肠吸收性质及机制。方法:采用经典摇瓶法测定鸦胆子油的油水分配系数(P);采用在体单向肠灌流法模型研究不同浓度鸦胆子油乳在大鼠的十二指肠、空肠、回肠及结肠的吸收情况,并测定其吸收速率常数(Ka)、吸收率(Fa)和表观渗透系数(Papp)。结果:鸦胆子油疏水常数logP的平均值为1.193。鸦胆子油乳在小肠(十二指肠、空肠、回肠)吸收较好,在结肠吸收较少且不规则。其Ka、Fa和Papp按十二指肠、空肠、回肠依次下降且差异显著(P0.05),不同浓度在同一肠段随着浓度增加,吸收也随之增加,高浓度与低浓度相比,Fa和Papp差异显著(P0.05),Ka没有显著性差异。结论:鸦胆子油透过生物膜的能力较强。鸦胆子油乳在十二指肠吸收最佳,在小肠内的吸收为一级动力学过程,并无自身浓度抑制作用,可能主要为被动转运机制。     

高车前苷油水分配系数的测定及大鼠在体肠吸收动力学研究

目的:测定高车前苷的油水分配系数,考察其在大鼠肠道的吸收动力学特性。方法:采用高效液相(摇瓶法)测定高车前苷在正辛醇(水、正辛醇)不同pH缓冲液体系中的油水分配系数;采用大鼠单向在体肠灌流法研究高车前苷吸收特性,用紫外分光光度法测定酚红浓度以标定体积,用高效液相色谱法测定高车前苷在大鼠不同肠段中的浓度。结果:在正辛醇(水体系中,高车前苷的油水分配系数为18.07(lgP=1.26),在正辛醇(缓冲液体系中分配系数受溶液pH值影响不大。高、中、低浓度高车前苷的吸收速率常数(Ka)、有效渗透系数(Peff)无显著性差异,且在大鼠各肠段的Ka,Peff均为空肠>十二指肠>回肠>结肠。结论:高车前苷在全肠段均有不同程度的吸收,其吸收机制为被动扩散。     

丹皮酚平衡溶解度与油水分配系数测定及大鼠在体肠吸收研究

目的 测定丹皮酚在各种溶剂中的平衡溶解度及表观油水分配系数,并研究其在体肠吸收性质.方法 HPLC法测定丹皮酚的浓度,用摇瓶法测定丹皮酚的表观油水分配系数,大鼠在体单向肠灌流实验,按重量法计算动力学参数.结果 25℃丹皮酚在水中的平衡溶解度为0.5 g/L,在酸性磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度较低,碱性磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度较高,在常用的有机溶剂中的溶解度大于1 g/L;25℃丹皮酚在正辛醇-水系统中的油水分配系数Papp为263.2( lgPapp=2.42);丹皮酚在肠道各部位的吸收速率按空肠、回肠、十二指肠、结肠顺序下降.结论 不同pH值的介质对丹皮酚表观油水分配系数影响不大;丹皮酚在整个肠段均有吸收,小肠为主要吸收部位.     

Combination of a biopharmaceutic classification system and physiologically based pharmacokinetic models to predict absorption properties of baicalein in vitro and in vivo

ObjectiveTo determine the in vitro and in vivo absorption properties of active ingredients of the Chinese medicine, baicalein, to enrich mechanistic understanding of oral drug absorption.MethodsThe Biopharmaceutic Classification System (BCS) category was determined using equilibrium solubility, intrinsic dissolution rate, and intestinal permeability to evaluate intestinal absorption mechanisms of baicalein in rats in vitro. Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model commercial software GastroPlus™ was used to predict oral absorption of baicalein in vivo.ResultsBased on equilibrium solubility, intrinsic dissolution rate, and permeability values of main absorptive segments in the duodenum, jejunum, and ileum, baicalein was classified as a drug with low solubility and high permeability. Intestinal perfusion with venous sampling (IPVS) revealed that baicalein was extensively metabolized in the body, which corresponded to the low bioavailability predicted by the PBPK model. Further, the PBPK model predicted the key indicators of BCS, leading to reclassification as BCS-II. Predicted values of peak plasma concentration of the drug (C_max) and area under the curve (AUC) fell within two times of the error of the measured results, highlighting the superior prediction of absorption of baicalein in rats, beagles, and humans. The PBPK model supported in vitro and in vivo evidence and provided excellent prediction for this BCS class II drug.ConclusionBCS and PBPK are complementary methods that enable comprehensive research of BCS parameters, intestinal absorption rate, metabolism, prediction of human absorption fraction and bioavailability, simulation of PK, and drug absorption in various intestinal segments across species. This combined approach may facilitate a more comprehensive and accurate analysis of the absorption characteristics of active ingredients of Chinese medicine from in vitro and in vivo perspectives.     

葛根黄豆苷元的溶解度及油水分配系数的研究

目的:测定葛根黄豆苷元在不同pH值下的平衡溶解度和油水分配系数(P)。方法:采用饱和法及摇瓶法测定表观溶解度,通过药物分配平衡后在油相和水相中的浓度比,计算油水分配系数。结果:葛根黄豆苷元在不同pH条件下的平衡溶解度(S)分别为:4.705、3.451、4.792、4.248、6.118、15.291、23.450mg/L,在不同pH条件下的油水分配系数分别:1.339、1.323、1.081、1.116、1.515、0.604、1.709。结论:药物在水中的平衡溶解度及油水分配系数与介质的pH值有关,pH>6.8时平衡溶解度急剧上升,当6.8相似文献   

秋水仙碱油水分配系数和平衡溶解度的测定

目的:测定秋水仙碱在正辛醇-水系统中的油水分配系数及其在不同p H水溶液中的平衡溶解度,为该成分的制剂开发提供参考。方法:采用摇瓶法和高效液相色谱法(HPLC)测定秋水仙碱在正辛醇-水中的油水分配系数及其在不同p H水溶液中的平衡溶解度,色谱条件为C_(18)色谱柱,流动相甲醇-水(40∶60),检测波长254 nm。结果:秋水仙碱在水及p H为1.2,2.0,4.0,6.8,7.4缓冲液中的平衡溶解度分别为12.99,14.77,15.32,23.99,12.28,12.36 g·L~(-1),油水分配系数分别为4.05,6.62,6.31,5.34,8.88,7.13。结论:秋水仙碱的油水分配系数和平衡溶解度均与p H无相关性,秋水仙碱属于高溶解性、低渗透性药物,可能存在除油水分配系数以外的因素限制秋水仙碱的渗透性。     

丹酚酸组分中各代表性成分药效贡献率的评价及其油水分配系数的整合表征

该实验利用人脐静脉内皮细胞氧化损伤实验、家兔体外凝血4项实验和大鼠心肌缺血实验相结合的方法比较了丹酚酸组分中3个代表性成分的药效活性的差异,并利用CRITIC权重法评价代表性成分的药效贡献率;结果得到丹酚酸组分中代表性成分丹酚酸B、迷迭香酸、丹参素的贡献率分别为28.85%,30.11%,41.04%。采用摇瓶法测定了丹酚酸组分在水以及不同p H缓冲液中的油水分配系数,进一步以质量权重系数和药效贡献率相结合的方法整合表征了该组分整体的油水分配系数,结果表明丹酚酸组分在正辛醇-水/p H 1.2的盐酸溶液/p H 2.0,2.5,5.0,5.8,6.8,7.4,7.8的磷酸盐缓冲液中表观油水分配系数0.32,1.06,0.89,0.98,0.90,0.13,0.02,0.20,0.56。该实验为组分整体性质的表征提供了一定的参考。