胶质瘤分子病理检测的临床应用价值

目的探讨分子病理检测在胶质瘤诊断中的临床价值。方法与结果分别采用组织病理学,以及全外显子组测序、MGMT启动子甲基化和TERT启动子区突变等分子病理检测方法,同时参照2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类第四版修订版对3例手术切除胶质瘤患者进行整合诊断。结果显示,例1为胶质瘤切除术后31年复发伴瘤卒中,整合诊断为间变性少突胶质细胞瘤,IDH突变型,1p/19q共缺失,总生存期逾32年,目前仍生存;例2于6个月内行两次胶质瘤切除术,整合诊断为胶质母细胞瘤,IDH野生型,总生存期仅6个月;例3整合诊断为胶质母细胞瘤,IDH野生型,术后辅助放射治疗和替莫唑胺同步化疗,2个月后MRI提示肿瘤复发迹象,以多靶点酪氨酸蛋白激酶抑制剂安罗替尼治疗,2个月后MRI显示病灶明显缩小,病情逐渐缓解。结论分子病理检测有助于临床医师对胶质瘤患者的术后整合诊断、预测预后、筛选敏感药物。     

人脑胶质瘤IDH1突变状态与MGMT启动子甲基化、P53和TERT突变相关性

目的 探讨脑胶质瘤异柠檬脱氢酶1（IDH1）突变与O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶 （MGMT）启动子甲基化状态、P53和端粒酶逆转录酶（TERT）突变之间的相关性。方法 收集2016年6月至2017年9月手术切除并经病理诊断为胶质瘤标本72例（WHO Ⅱ级14例,Ⅲ级19例,Ⅳ级39例）。采用PCR荧光探针法检测MGMT基因启动子甲基化状态,毛细管电泳法检测基因IDH1、P53、TERT突变情况;采用列联系数分析IDH1突变与MGMT基因启动子甲基化、P53、TERT突变状态的相关性。采用多因素Logistic回归分析检验IDH1突变的相关因素。结果 72例中,IDH1突变率为29.2%,MGMT启动子甲基化率为47.2%,P53突变率为41.4%,TERT突变率为50%。相关性分析发现IDH1突变与MGMT启动子甲基化（列联系数=0.44;P<0.001）、P53突变（列联系数=0.32;P<0.05）均有显著相关性,但与TERT启动子突变无明显相关性（P>0.05）。IDH1野生型胶质瘤中MGMT启动子甲基化与TERT启动子基因突变具有相关性（列联系数=0.28,P<0.05）。IDH1突变型胶质瘤中MGMT启动子甲基化与P53基因突变具有相关性（列联系数=0.27,P<0.05）。多因素Logistic回归分析,结果显示病人年龄、MGMT启动子甲基化是IDH1突变独立相关因素（P<0.05）。结论 胶质瘤IDH1突变可能与MGMT启动子甲基化、P53和TERT突变之间存在复杂的相互调节作用。     

胶质瘤1p/19q联合缺失特征分析

目的 研究胶质瘤中1p/19q联合缺失与患者临床特征及O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)表达的关系.方法 使用荧光原位杂交技术,对中山大学附属肿瘤医院2009年3月至2011年3月的63例手术确诊胶质瘤标本进行1p/19q联合缺失检测,利用统计学方法分析1p/19q联合缺失患者与无联合缺失患者在性别、年龄、部位、病理类型及MGMT表达状态是否有差异.结果 全组63例患者,男38例,女25例,年龄(41.7 ± 15.3)岁.其中,16例(25.4%)存在1p/19q联合缺失.1p/19q联合缺失患者与无联合缺失患者在性别、年龄及肿瘤部位间的差异无统计学意义.各病理类型1p/19q联合缺失的比例从高到低依次为少突胶质细胞瘤(9/16)、间变性少突胶质细胞瘤(3/8)、星形细胞瘤(2/10)、间变性星形细胞瘤(1/6)及胶质母细胞瘤(1/21),其差异有统计学意义(P ＜ 0.01).在全组63例胶质瘤及25例含少突成分胶质瘤中,MGMT阳性肿瘤1p/19q联合缺失比例与MGMT阴性组间的差异皆无统计学意义.结论 1p/19q联合缺失主要与胶质瘤的病理类型有关,含少突成分胶质瘤中1p/19q联合缺失比例较高.1p/19q联合缺失可作为少突胶质细胞瘤病理诊断的重要参考指标.     

2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（第五版）成人型弥漫性胶质瘤分类解读

2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类(第五版,简称新版肿瘤分类)首次将弥漫性胶质瘤分为成人型和儿童型两大类,其中成人型分为3种类型,即星形细胞瘤,IDH突变型;少突胶质细胞瘤,IDH突变和1p/19q共缺失型;胶质母细胞瘤,IDH野生型。为进一步准确理解和应用新版肿瘤分类,本文就成人型弥漫性胶质瘤诊断分类进行解读。     

人脑胶质瘤 IDH1基因突变与临床病理类别的关系

目的探究不同病理类型和级别的胶质瘤患者中异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）基因突变情况及其临床意义。 方法选取厦门大学附属第一医院神经外科自2014年1月至2017年9月收治并实施手术的胶质瘤患者76例,通过免疫组化检测并鉴定各病理组织样本中IDH1基因突变情况,分析不同病理类型、不同WHO级别和不同年龄患者IDH1基因突变率。 结果76例胶质瘤标本中,共检出37例IDH1基因突变,总突变率48.68%。各种病理类型突变率由高至低分别为：弥漫性星形细胞瘤（71.43%）、间变型少突星形细胞瘤（71.43%）、少突胶质瘤（66.67%）、少突星形细胞瘤（66.67%）、间变型星形细胞瘤（63.64%）、胶质母细胞瘤（34.62%）。IDH1基因突变型的年龄普遍较野生型更小,其中,弥漫性星形细胞瘤、少突星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤、间变型少突星形细胞瘤及胶质母细胞瘤样本中,IDH1基因突变型患者平均年龄均低于野生型患者,差异具有统计学意义（P<0.05）。 结论IDH1基因突变在WHOⅡ、Ⅲ级胶质瘤中的发生率较高,并在胶质瘤的发生、发展过程中起重要作用。     

间变脑胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶突变对患者术后替莫唑胺化学 治疗及预后的影响：285例单中心回顾性研究

目的 分析间变脑胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变与患者临床病理学因素的相关性 及对术后化学治疗敏感性的影响。方法 回顾性连续纳入中国胶质瘤基因图谱计划（CGGA）数据库中 接受开颅手术且术后病理诊断为间变脑胶质瘤（世界卫生组织Ⅲ级）患者,术后接受放射治疗和（或）替 莫唑胺（TMZ）化学治疗。肿瘤组织标本在放射治疗和（或）化学治疗前通过手术切除获得,使用QIAamp DNA Mini 试剂盒按照说明书从冷冻肿瘤组织中提取基因组DNA,使用纳米滴ND-1000 分光光度计测 定DNA 浓度和质量,进行IDH1/2 突变、1p/19q 缺失、MGMT 启动子甲基化的检测。应用SPSS 16.0 软件 通过单因素和多因素Cox 生存分析分析临床及分子病理因素与患者总生存期的相关性及对术后放射 治疗和替莫唑胺化学治疗敏感性的影响;使用GraphpadPrism 8 软件进行Kaplan-Meier 曲线生存分析。 结果 共纳入285 例间变脑胶质瘤患者,其中201 例（70.5%）表现为IDH 突变,84 例（29.5%）表现为IDH 野生。多因素Cox 回归分析显示,IDH突变（HR=0.531,95%CI：0.385～0.733,P ＜ 0.001）及1p/19q 联合 缺失（HR=0.352,95%CI：0.179～0.691,P=0.002）均可独立预测患者总生存期,而O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化的预测价值差异无统计学意义（P=0.071）。IDH 突变组中,接受术后 TMZ化学治疗的患者较未接受者预后有所改善,但差异无统计学意义（中位生存期：1 793 d 比1 455 d, P=0.059）,而在IDH野生组中,TMZ化学治疗对患者预后改善不明显（中位生存期：535 d 比 415 d, P=0.890）。结论 本研究发现IDH突变型间变脑胶质瘤在接受术后TMZ化疗后,预后有改善趋势,相关 结果可能为今后WHO Ⅲ级脑胶质瘤术后化疗的研究提供思路。     

少突胶质细胞肿瘤1p/19q杂合性缺失及与其密切相关的分子遗传学改变研究进展

大多数少突胶质细胞肿瘤存在1号染色体短臂(1p)和19号染色体长臂(19q)的杂合性缺失,且具有这一分子遗传学改变的病人,其放化疗敏感性较高,预后较好。此外,还有一些分子遗传学的变化,如MGMT基因启动子甲基化、p53基因突变、Ki-67基因高表达、IDH1基因突变等,可能对少突胶质细胞肿瘤的诊断、治疗以及预后判断有一定的提示作用。本文就少突胶质细胞肿瘤最新的分子遗传学研究进展作一综述。     

少突胶质细胞瘤,IDH-突变和1p/19q-共缺失

正2016年世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类将"少突胶质细胞瘤,异柠檬酸脱氢酶(IDH)-突变和1p/19q-共缺失"定义为弥漫性浸润、生长缓慢、IDH1/2-突变、染色体1p/19q-共缺失的胶质瘤。组织学形态,肿瘤组织由形态类似少突胶质细胞的肿瘤细胞组成,胞核圆形、大小较一致,胞质肿胀、透亮;典型病例常可见微钙化、分支状毛细血管,亦可见星形细胞瘤样成分(图1)。免疫组织化学染色,多数肿瘤细胞胞质强阳性表达R132H-突变的IDH1(图2a),较少细胞胞核表达P53,由于肿瘤缺乏ATRX突变,常可见胞核表达ATRX(图2b),小肥胖细胞和神经胶质纤维性少突胶质细胞胞质表达胶质纤维酸性蛋白     

星形细胞胶质瘤中IDH1基因突变及DNA甲基化分析

目的 分析星形细胞胶质瘤患者IDH1基因突变分布与病理级别、预后的关系;探讨DNA甲基化是否为IDH1基因调控的模式之一.方法 直接测序法检测91例星形细胞胶质瘤组织样本中IDH1的突变分布;重亚硫酸盐测序法检测9例星形细胞胶质瘤中IDH1启动子DNA甲基化水平.结果 91例星形细胞胶质瘤患者中35例存在IDH1突变(38.5％),均为R132H突变.WHO Ⅰ级肿瘤中未检测到IDH1突变;WHOⅡ～Ⅳ级原发性星形细胞胶质瘤中IDH1突变率分别为70.6％、62.1％、12.5％,突变率与病理级别呈负相关(r=0.522,P＜0.001);7例继发性多形性胶质母细胞瘤中有5例(71.4％)发生突变,突变类型与原发肿瘤一致.IDH1突变型胶质瘤患者中位生存期较IDH1野生型患者明显延长(P＜0.05).9例胶质瘤患者IDH1启动子均未检测到DNA甲基化改变.结论 IDH1突变在星形细胞胶质瘤中发生频繁,是预后改善的指标;DNA甲基化可能未参与IDH1基因表达的调控.     

新诊断胶质瘤MGMT基因启动子甲基化水平定量分析

目的 探讨新诊断胶质瘤O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）基因启动子甲基化（简称MGMT甲基化）水平的变化。方法 回顾性分析2016年1月至2019年6月郑州大学附属肿瘤医院神经外科收治的225例新诊断胶质瘤的临床资料，定量分析MGMT甲基化。结果 新诊断胶质瘤MGMT甲基化水平为（23.68±14.88）%，阳性率89.33%。≥40岁病人MGMT甲基化水平[（24.89±15.67）%]显著高于<40岁病人[（19.85±11.31）%；P<0.05]。少突胶质细胞瘤MGMT甲基化水平[（30.41±12.99）%]显著高于其他类型的胶质瘤[星形细胞瘤为（20.81±13.53）%、少突星形细胞瘤为（23.00±8.21）%、胶质母细胞瘤为（23.39±17.85）%；P<0.05]。胶质瘤MGMT甲基化水平与病人年龄呈正相关（r=0.135，P<0.05），而与病人性别和肿瘤级别无明显关系（P>0.05）。结论 新诊断胶质瘤MGMT甲基化水平与病人与年龄正相关，少突胶质细胞瘤MGMT甲基化水平明显高于其他类型胶质瘤     

胶质瘤IDH1和IDH2基因突变研究进展

异柠檬酸脱氢酶1和2(IDH1/2)基因突变主要发生于星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、间变型少突胶质细胞瘤、少突星形细胞瘤、间变型少突星形细胞瘤和继发性胶质母细胞瘤。IDH1/2基因突变改变蛋白酶功能、消耗α-酮戊二酸和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸,从而产生致癌代谢物2-羟基戊二酸,2-羟基戊二酸在细胞内蓄积可引起一系列下游效应并最终导致上述胶质瘤发生。IDH1/2基因突变及伴发的其他分子遗传学改变可用于胶质瘤的鉴别诊断。IDH1/2基因突变也是上述胶质瘤有良好预后的独立预测因子。而针对IDH1/2基因突变的分子靶向治疗也是目前胶质瘤治疗研究的热点。本文对近年来胶质瘤IDH1/2基因突变研究进展简要概述。     

幕上IDH突变型与野生型胶质细胞瘤MRI强化特征分析

目的分析对比幕上异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变型及野生型在高低不同级别胶质细胞瘤的MRI强化特征。方法经手术及病理证实101例胶质细胞瘤,其中低级别(WHOⅡ级)胶质细胞瘤58例,IDH突变型26例,IDH野生型32例;高级别(WHOⅢ级)胶质细胞瘤43例,IDH突变型20例,IDH野生型23例。术前全部行核磁共振影像(MRI)增强扫描,按照无或轻度强化、中度强化、重度强化组分别进行统计。结果低级别胶质细胞瘤以轻中度强化为主,IDH突变型和野生型之间强化程度无明显差别(P 0. 05),高级别胶质细胞瘤的中重度强化明显增多,IDH野生型重度强化明显多于IDH突变型胶质细胞瘤,两组间有统计学差异(P 0. 01)。结论低级别胶质细胞瘤IDH突变型与野生型间强化程度无明显差别,高级别胶质细胞瘤IDH野生型重度强化明显多于IDH突变型,提示在不同级别胶质细胞瘤中IDH突变的促血管生成作用存在区别。     

间变性星形细胞瘤,IDH-突变

<正>2016年世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类将间变性星形细胞瘤,IDH-突变定义为伴异柠檬酸脱氢酶1或2(IDH1或IDH2)基因突变的弥漫性浸润性星形细胞瘤,发生局灶性或散在性间变,增生活跃。间变性星形细胞瘤可以源自低级别弥漫性星形细胞瘤,但尤以无低度恶性原始病变的间变性星形细胞瘤最为常见,可以进展为胶质母细胞瘤,IDH-突变。     

TERTp和1p/19q对顺铂联合替莫唑胺同期放化疗治疗MGMT启动子未甲基化GBM的预后影响

目的探讨TERTp和1p/19q不同表型对DDP联合TMZ同期放化疗治疗新诊断MGMT启动子未甲基化GBM的预后影响。方法回顾性分析73例新诊断MGMT启动子未甲基化的GBM的临床资料,均接受DDP联合TMZ同期放化疗,行TERTp和1p/19q检测,分析TERTp和1p/19q不同表型的临床特征、副反应、PFS和OS。结果根据TERTp分为TERTp wt 30例和TERTp mut 43例,根据1p/19q分为无缺失组62例和缺失组11例,临床资料差异均无统计学意义(P 0. 05)。截至2019年1月31日,44例复发,其中TERTp wt 17例、TERTp mut 27例,中位PFS为12. 0个月和10. 0个月,1年PFS率为33. 6%和27. 2%。22例死亡,其中TERTp wt 9例、TERTp mut 13例,中位OS为20. 0个月和19. 0个月,1年OS率为77. 9%和73. 2%,差异无统计学意义。1p/19q无缺失组复发38例,缺失组复发6例,中位PFS为10. 0个月与22. 0个月,1年PFS率为20. 4%和60. 0%,差异无统计学意义。1p/19q无缺失组死亡19例,缺失组死亡3例,中位OS为18. 0个月和23. 0个月; 1年OS率为60. 3%和88. 9%。1p/19q缺失组疗效有高于无缺失组的趋势,但差异无统计学意义。结论 DDP联合TMZ同期放化疗治疗MGMT启动子未甲基化新诊断GBM,TERTp wt疗效略高于TERTp mut,1p/19q缺失组疗效有高于无缺失组的趋势,但差异未达到统计学意义。1p/19q可能在MGMT启动子未甲基化新诊断GBM接受DDP联合TMZ同期放化疗中有潜在的影响预后价值,值得进一步研究。     

术前营养指数对IDH野生型胶质母细胞瘤和WHO 4级星形细胞瘤患者预后的影响

目的探讨术前营养指数(PNI)对异柠檬酸脱氢酶(IDH)野生型胶质母细胞瘤(GBM)和世界卫生组织(WHO)4级星形细胞瘤患者预后的影响。方法回顾性分析2015年2月至2021年5月郑州大学第一附属医院神经外科行肿瘤切除术且经病理学证实为WHO 4级成人型弥漫性脑胶质瘤的208例患者的临床资料, 其中IDH野生型GBM 161例, WHO 4级星形细胞瘤(IDH突变型)47例。采用X-tile软件计算两种脑胶质瘤类型患者的PNI最佳分界点并行生存分析;采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线, 采用log-rank检验比较患者的总生存率和无进展生存率;并采用多因素Cox回归分析探讨脑胶质瘤患者预后的影响因素。结果共208例患者获得临床随访, 随访时间为(15.8±10.3)个月。IDH野生型GBM和WHO 4级星形细胞瘤的PNI最佳临界值分别为45.2、47.7;在IDH野生型GBM患者中, PNI≤45.2(24例)、PNI>45.2(137例)两组患者的总生存率和无进展生存率的差异均具有统计学意义(均P<0.05), PNI越高, 患者的预后越好;在WHO 4级星形细...     

幕上IDH突变型低级别胶质瘤MRI特征与病理相关研究

目的分析对比幕上异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变型及野生型低级别胶质瘤的影像学特征,并与病理相关指标进行统计及相关性分析。方法手术及病理证实82例低级别胶质瘤(WHOⅡ级),其中IDH突变型39例,IDH1野生型43例,术前行核磁共振影像(MRI)增强扫描61例,按照无强化、轻度强化、中度强化、重度强化分别进行统计,并与增殖细胞核抗原Ki-67(Ki-67)标记指数、钙黏蛋白(CD34)CD34及1号染色体短臂/19号染色体长臂(1p/19q)杂合性联合缺失(co-deleiton)情况进行统计及相关性分析。结果 IDH突变低级别胶质瘤好发于右侧额叶,其次为右侧颞叶和左侧颞叶,IDH野生型低级别胶质瘤好发于左侧额叶,其次为左侧颞叶和右侧颞叶,经Fisher's Exact Test检验,二者间有统计学差异(P0.05)。肿瘤IDH是否突变导致的肿瘤强化程度、Ki-67、CD34及1p/19q联合缺失差异均无统计学意义(P0.05)。肿瘤强化程度与Ki-67指标呈正相关性(Spearman秩相关分析),与CD34和1p/19q联合缺失,无统计学意义的相关性。结论 IDH1突变低级别胶质瘤具有显著的好发部位,以右侧额叶为主,右侧颞叶其次,低级别胶质瘤无论IDH是否突变其常规增强MRI表现无明显差异。     

IDH1突变和MGMT基因启动子甲基化在脑胶质瘤中表达及关联度分析

目的探讨脑胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶1(isocitrate dehydrogenases 1,IDH1)突变和O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)基因启动子甲基化状态及二者之间的关联性。方法收集手术切除并经病理证实的脑胶质瘤组织133例,采用巢式甲基化特异性PCR(nested methylation-specific PCR,n MSP)法和甲基化特异性PCR(methylation specific PCR,MSP)法联合变性高效液相色谱分析(denaturing high performance liquid chromatography,DHPLC)法检测脑胶质瘤中的MGMT基因启动子甲基化情况,直接测序法检测脑胶质瘤中IDH1基因的突变情况。采用χ2检验进行IDH1突变和MGMT基因启动子甲基化关联度的统计分析。结果 133例脑胶质瘤患者中MGMT基因启动子甲基化88例(66.17%),IDH1突变62例(46.62%)。IDH1突变和MGMT基因启动子甲基化存在关联(P=0.01)。结论脑胶质瘤中IDH1突变和MGMT基因启动子甲基化之间关联显著,提示两者在脑胶质瘤的发生发展中可能存在相互调节的作用;IDH1突变和MGMT基因启动子甲基化是脑胶质瘤的重要疾病相关因素。     

胶质瘤诊治相关分子标志物的研究进展

在脑肿瘤患者的多学科管理中,神经病理学起着重要的作用.近年来有关胶质瘤(gliona)发生发展的分子生物学研究日渐深入,胶质瘤的神经病理学评估,不再局限于为临床提供关于肿瘤的组织学类型和恶性级别的信息,可能需要越来越多的以组织学为基础,与临床诊治密切相关的分子标志物(marker)的检测.本文就近年来胶质瘤的分子诊断、鉴别诊断和治疗密切相关的基因和表观遗传的改变综述如下,包括染色体1p/19q的杂合性缺失(LOH)、O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)基因启动子甲基化、异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因突变和毛细胞型星形细胞瘤中BRAF基因频繁的畸变. 1.胶质瘤发生发展的分子生物学基础:和其他许多肿瘤一样,胶质瘤的恶性进展被认为是遗传变异积累的结果[1].     

与胶质瘤诊断及预后相关的分子标记物的研究进展

正胶质瘤约占中枢神经系统肿瘤的30%,占颅内恶性脑瘤的80%~([1])。2016年版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》颠覆性地改变了胶质瘤传统形态学分型方法,并第一次以分子分型作为肿瘤分型的核心依据,共分为8个,即弥漫性星形细胞(WHOⅡ级)、间变性星形细胞瘤(WHOⅢ级)、少突胶质细胞瘤     

谈胶质瘤整合诊断实践与热点问题

自2016世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类第四版修订版推行整合诊断模式以来,囿于经济条件和技术水平的差异,胶质瘤的病理诊断仍存在各种困惑和挑战。通过结合自身临床体会,以及对中枢神经系统肿瘤分子信息与分类实践联盟(cIMPACT-NOW)更新1～4的理解,浅谈弥漫性星形细胞和少突胶质细胞起源肿瘤、H3突变型胶质瘤、IDH野生型/H3野生型星形细胞肿瘤及儿童胶质瘤的整合诊断实践和热点问题。