少突胶质细胞肿瘤的分子遗传学改变与其部位的相关性研究

目的 研究少突胶质细胞肿瘤分子遗传学改变和肿瘤部位的相关性.方法 回顾性地研究了105例胶质瘤.根据影像学资料记录每例肿瘤的部位,运用PCR-变性高效液相色谱技术检测肿瘤染色体1p和19q杂合性缺失的情况,用χ2检验和Fisher确切概率法评估肿瘤部位和分子遗传学特征之间的相关性.结果 位于非颞叶的少突胶质细胞肿瘤与位于颞叶的肿瘤相比,更倾向于具有1p和19q联合杂合性缺失,而星形细胞瘤的分子遗传学特征与其部位之间没有相关性.结论 不同分子亚型的少突胶质细胞肿瘤可能发生于不同的脑叶,即具有1p和19q联合杂合性缺失的肿瘤通常发生于非颞叶.     

弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤

正2016年世界卫生组织()中枢神经系统肿瘤分类定义一种罕见的胶质神经元肿瘤,以弥漫性软脑膜病变为特征,肿瘤细胞形态类似少突胶质细胞,部分病例可见神经元分化;存在BRAF基因融合及染色体1p缺失或1p/19q-共缺失,不存在异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因突变。弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤好发于儿童和青少年,组织学形态观察,肿瘤组织由低至中等密     

胶质母细胞瘤分子遗传学研究进展

胶质母细胞瘤Glioblastoma(GBM)可以分为原发性和继发性两型 ,原发性GBM的特征性分子遗传学改变是EGFR基因的扩增 ,而无染色体 1 7p上的杂合性丢失和 /或p53基因突变 ,继发性GBM的特征性分子遗传学改变是p53突变和 1 7p上的杂合性丢失 ,而无EGFR基因的扩增。GBM的发生与p53/MDM2 /p2 1通路和p1 6/p1 5/CDK4 /CDK6/Rb通路的异常有关。较高比例的GBM存在 1 0号、1 7号、9号、1 3号等染色体的分子遗传学异常。     

原发性和继发性GBM分子遗传水平研究进展

胶质母细胞瘤Glioblastoma（GBM）可以分为原发性和继发性两种。这两种肿瘤的病理组织学改变在光学显微镜下很难区分,但在发生、发展、临床表现及预后均有显著差异。原发性GBM特征性分子遗传学改变是EGFR基因的扩增、10号染色体杂合性的缺失,多数伴有PTEN的突变、P16INK4a杂合性的缺失及MDM2的扩增。继发性GBM特征性的分子遗传学改变为P53基因突变和染色体17p杂合性的缺失,大多数也存在10q、19q杂合性丢失。     

少突胶质细胞瘤,IDH-突变和1p/19q-共缺失

正2016年世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类将"少突胶质细胞瘤,异柠檬酸脱氢酶(IDH)-突变和1p/19q-共缺失"定义为弥漫性浸润、生长缓慢、IDH1/2-突变、染色体1p/19q-共缺失的胶质瘤。组织学形态,肿瘤组织由形态类似少突胶质细胞的肿瘤细胞组成,胞核圆形、大小较一致,胞质肿胀、透亮;典型病例常可见微钙化、分支状毛细血管,亦可见星形细胞瘤样成分(图1)。免疫组织化学染色,多数肿瘤细胞胞质强阳性表达R132H-突变的IDH1(图2a),较少细胞胞核表达P53,由于肿瘤缺乏ATRX突变,常可见胞核表达ATRX(图2b),小肥胖细胞和神经胶质纤维性少突胶质细胞胞质表达胶质纤维酸性蛋白     

少突-星形细胞瘤病例的临床回顾和整合诊断研究

目的根据2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类第4版修订方案(2016年WHO指南),探讨分子标志物对病理诊断和预后的指导意义。方法对既往诊断为少突-星形细胞瘤或间变少突-星形细胞瘤的病例回顾病理检查结果参照2016年WHO指南重新进行整合性诊断。收集2014至2016年,45例经手术切除后组织病理诊断为少突-星形细胞瘤及间变少突-星形细胞瘤的病例。采用直接测序法检测IDH1/2基因突变及TERT启动子区突变,采用荧光原位杂交(FISH)检测1p/19q的共缺失状态,采用甲基化特异性PCR(MSP)方法检测O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)甲基化水平。分析TERT启动子突变及MGMT甲基化与患者总生存期和无复发生存期的关系。结果依据2016年WHO指南,结合IDH基因突变、1p/19q共缺失等分子标志物特征,45例整合诊断为:少突胶质细胞瘤(IDH突变型和1p/19q共缺失)22例;弥漫性胶质瘤[IDH野生型(IDH野生型和1p/19q共缺失)]2例;弥漫星形细胞瘤(IDH突变型8例,IDH野生型3例)11例;间变少突胶质细胞瘤(IDH突变型和1p/19q共缺失)2例;间变弥漫星形细胞瘤(IDH突变型3例,IDH野生型1例)4例;少突-星形细胞瘤(未知类型)4例。TERT启动子突变及MGMT甲基化的患者总生存期较短,但差异无统计学意义。结论依据2016年WHO指南和更新的修改建议,并不能把既往诊断为少突-星形细胞瘤的患者进行完全分类;此类混合性胶质瘤的生物学和遗传学特征还需进行深入研究。     

少支胶质细胞肿瘤的分子遗传学特征及其临床意义

少支胶质细胞肿瘤最重要的分子遗传学特征是1p/19q等位基因的杂合性缺失,近年来已初步证实了其基因表型变化与生物学行为之间的联系,即分子遗传学特征与其发生发展、放化疗敏感性、治疗方式选择以及预后之间存在着相关性,大大促进了以形态学为基础的诊疗模式向以分子发生机制为基础的新的诊疗模式的转变。     

胶质瘤IDH1和IDH2基因突变研究进展

异柠檬酸脱氢酶1和2(IDH1/2)基因突变主要发生于星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、间变型少突胶质细胞瘤、少突星形细胞瘤、间变型少突星形细胞瘤和继发性胶质母细胞瘤。IDH1/2基因突变改变蛋白酶功能、消耗α-酮戊二酸和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸,从而产生致癌代谢物2-羟基戊二酸,2-羟基戊二酸在细胞内蓄积可引起一系列下游效应并最终导致上述胶质瘤发生。IDH1/2基因突变及伴发的其他分子遗传学改变可用于胶质瘤的鉴别诊断。IDH1/2基因突变也是上述胶质瘤有良好预后的独立预测因子。而针对IDH1/2基因突变的分子靶向治疗也是目前胶质瘤治疗研究的热点。本文对近年来胶质瘤IDH1/2基因突变研究进展简要概述。     

不同级别少突胶质细胞肿瘤p16INK4a表达及预后关系

目的 研究p16INK4a在少突胶质细胞肿瘤中的表达,并探讨其与肿瘤恶性程度及预后关系.方法 回顾性分析42例经病理证实的少突胶质细胞肿瘤患者的病史资料,采用EnVision免疫组化法检测p16INK4a表达水平,并通过电话、门诊和书信等方式随访患者生存期.结果 p16INK4a总阳性表达率为66.7%(28/42),OG(WHOII)组和AOG(WHOIII)组分别为77.4%(24/31)和36.4%(4/11)(P＜9.05).42例患者中,6例失访,失访率为14.3%,中位生存期p16INK4a(-),( )和( )组分别为2.3年、4.9年和8.9年(P＜0.05).Log-rank检验显示随p16INK4a的表达强度的降低,患者生存时间缩短.结论 p16INK4a表达强度是少突胶质细胞肿瘤预后较好的生物学指标之一.     

胶质瘤1p/19q联合缺失特征分析

目的 研究胶质瘤中1p/19q联合缺失与患者临床特征及O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)表达的关系.方法 使用荧光原位杂交技术,对中山大学附属肿瘤医院2009年3月至2011年3月的63例手术确诊胶质瘤标本进行1p/19q联合缺失检测,利用统计学方法分析1p/19q联合缺失患者与无联合缺失患者在性别、年龄、部位、病理类型及MGMT表达状态是否有差异.结果 全组63例患者,男38例,女25例,年龄(41.7 ± 15.3)岁.其中,16例(25.4%)存在1p/19q联合缺失.1p/19q联合缺失患者与无联合缺失患者在性别、年龄及肿瘤部位间的差异无统计学意义.各病理类型1p/19q联合缺失的比例从高到低依次为少突胶质细胞瘤(9/16)、间变性少突胶质细胞瘤(3/8)、星形细胞瘤(2/10)、间变性星形细胞瘤(1/6)及胶质母细胞瘤(1/21),其差异有统计学意义(P ＜ 0.01).在全组63例胶质瘤及25例含少突成分胶质瘤中,MGMT阳性肿瘤1p/19q联合缺失比例与MGMT阴性组间的差异皆无统计学意义.结论 1p/19q联合缺失主要与胶质瘤的病理类型有关,含少突成分胶质瘤中1p/19q联合缺失比例较高.1p/19q联合缺失可作为少突胶质细胞瘤病理诊断的重要参考指标.     

巨细胞型胶质母细胞瘤

正巨细胞型胶质母细胞瘤是罕见的胶质母细胞瘤异柠檬酸脱氢酶(IDH)野生型,以巨怪形多核巨细胞和偶含丰富网状纤维为组织学形态特征。虽然肿瘤间变明显,但常局限,临床预后较普通胶质母细胞瘤稍好。分子遗传学显示,tp53基因突变,极光激酶B(AURKB)mRNA和蛋白呈阳性,而表皮生长因子受体(EGFR)基因扩增罕见。组织学形态可见肿瘤内含较多巨怪形     

生长激素腺瘤的病理学和分子遗传学进展

生长激素腺瘤约占垂体腺瘤的20%。本文从病理学特性阐述了颗粒密集型和颗粒稀疏型细胞腺瘤的临床特点;从分泌特性分类总结了混合性生长激素/催乳素细胞腺瘤、催乳素生长激素腺瘤、嗜酸性干细胞腺瘤的临床异同。从分子遗传学角度阐述了生长激素腺瘤的可能基因由MEN-1定位于染色体11q13的肿瘤抑制基因MEN-1突变所致;CNC是由定位于染色体2p16的肿瘤抑制基因突变所致;McCune-Albright综合征,是由定位于20q13的原癌基因突变激活所致。最常见于散发性生长激素腺瘤的基因改变是gsp基因激活突变。     

中枢神经系统常见肿瘤分子病理学及靶向治疗

中枢神经系统肿瘤采用传统治疗方法难以治愈,由于传统化疗药物缺乏特异性,在抗肿瘤的同时,对正常组织和器官也产生毒性作用。因此,针对中枢神经系统肿瘤细胞内分子通路特异性靶向治疗成为近年研究的热点。本文拟从细胞内关键责任信号转导通路及基因突变位点的角度分别介绍髓母细胞瘤、少突胶质细胞肿瘤和胶质母细胞瘤分子生物学特征及其与肿瘤预后的关系,以及肿瘤靶向治疗现状及进展,为中枢神经系统肿瘤的个体化治疗提供一些新的信息。     

少突胶质细胞起源肿瘤染色体DNA失衡的比较基因组杂交研究

目的 探讨少突胶质细胞起源肿瘤基因组DNA失衡及其与病理分级的关系.方法 用比较基因组杂交技术检测了33例少突胶质细胞起源肿瘤石蜡包埋组织,分析其全基因组DNA失衡状况.结果 少突胶质细胞瘤(ODG)及间变性少突胶质细胞瘤(AODG)的基因组DNA失衡检出率分别为100%(16/16)和88%(15/17),共发现24个有DNA获得和24个有DNA丢失的染色体区带.其中,-19q、-1p/-19q联合性缺失检出率在ODG组明显高于AODG组(P<0.05),+7p检出率在AODG组明显高于ODG组(P<0.05).在22对常染色体及X染色体中,+1q、+7P、+8P、+8q、+9q、+18p、+18q、+20p及-1p、-19q、-Xq出现频率较高.+2q、+4p、+4q、+6p、+10p、+15q、+20q、+22q仅见ODG组,+11q、+12p、+Xp仅见于AODG组.而-3p、-5q、-8p、-12p、-12q、-15q、-19p、-20q、-XP仅见ODG组,-2q、-4p、-4q、-5p、-6q、-7p、-11q、-14q仅见于AODG组.结论 ODG和AODG均有各自特征性的染色体基因组DNA失衡谱;-1p/-19q是评价国人该类肿瘤生物学行为的重要参考指标,对治疗敏感性及患者预后判断有重要的指导意义;+7p和-19q对评估国人该类肿瘤的生物学行为和患者预后有一定参考价值.

Abstract：

Objective To investigate the relationship between genomic DNA imbalance in oligodendroglial tumors and its different classification.Method 16 oligodendrogliomas and 17 anaplastic oligodendrogliomas were investigated by comparative genomic hybridization on Paraffin-Embedded tissue samples, and the chromosomal genomic DNA imbalances were analyzed.Results Chromosome DNA imbalance rates in oligodendrogliomas and anaplastic oligodendrogliomas are 100% and 88% respectively,and chromosomal regions of 24 gains and 24 losses were found in these tumors.19q loss and 1p/19q loss are frequent in oligodendroglioma.The gain of 7p happened predominantly in anaplastic oligodendroglioma, and their differences were significant(P < 0.05 ).+ 1q, + 7p, + 8p, + 8q, + 9q, + 18p, + 18q, + 20p and-1p,-19q,-Xq are frequently occurred in oligodendroglial tumors.+2q, +4p, +4q, +6p, + 10p,+ 15q, + 20q and + 22q are only identified in oligodendroglioma, + 11q, + 12p and + Xp are only identified in anaplastic oligodendroglioma.-3p,-5q,-8p,-12p,-12q,-15q,-19p,-20q and-Xp are only identified in oligodendroglioma, and-2q,-4p,-4q,-5p,-6q,-7p,-11q and-14q are only identified in anaplastic oligodendroglioma.Conclusions The characteristic imbalance spectrum of oligodendroglial tumors is the molecular genetic base to determine their histological phenotype and grade.-1p/-19q are also the important molecular genetic markers to estimate biological behavior,chemotherapy sensitivity of these tumors and patients' prognosis.+7p and-19q may be useful to evaluate the biological behavior of these tumors and patients' prognosis.     

原发性多形性胶质母细胞瘤7号染色体等位基因失平衡状况的研究

目的研究原发性多形性胶质母细胞瘤7号染色体等位基因失平衡(allelicimbalance,AI)发生率,寻找与胶质母细胞瘤发生、发展可能相关的染色体区域。方法应用聚合酶链反应(PCR)方法,通过荧光标记引物和377型DNA序列自动分析仪,对20例原发性胶质母细胞瘤患者7号染色体上的22个微卫星多态性标记进行杂合性丢失(lossofheterozygosity,LOH)分析。结果20例患者中50%(10例)存在7号染色体等位基因失平衡,在可提供信息的位点中37.8%(126/333)存在等位基因失平衡。其中7q和7p的等位基因失平衡率分别为50%(10/20)和45%(9/20)。在7q31.3～32上的D7S640～D7S684区域和7q36上的D7S2465位点等位基因失平衡检出率高达50%～58.3%。结论7号染色体的分子遗传学异常可能在原发性胶质母细胞瘤的分子发病机制中发挥重要作用,在7q31.3～32上的D7S640～D7S684区域和7q36上的D7S2465位点所在区域可能存在与原发性胶质母细胞瘤相关的肿瘤基因。     

芬戈莫德调控小胶质细胞表型转化对少突胶质前体细胞的影响

目的 研究芬戈莫德(FTY720)对原代培养的小胶质细胞表型的影响及干预后的小胶质细胞对少突胶质前体细胞分化成熟的影响。方法 体外培养原代小胶质细胞及少突胶质前体细胞(OPCs),采用RT-PCR法检测FTY720干预后小胶质细胞M1及M2型指标的变化; ELISA法检测小胶质细胞上清TNF-α、TGF-β、IL-1β、IL-13分泌量的变化; 将干预后的小胶质细胞上清液加入纯化后的少突胶质前体细胞中采用Olig2与MBP共染免疫荧光染色方法观察FTY720对少突胶质前体细胞分化成熟的影响。结果 向M2型转化; FTY720干预后的小胶质细胞促进少突胶质前体细胞的分化成熟。结论 FTY720通过促进小胶质细胞向M2型转化,从而促进少突胶质前体细胞的分化。     

BTPCs在胶质母细胞瘤治疗中的研究进展

胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是成人神经上皮性肿瘤中恶性程度最高、最具侵袭性、预后最差的肿瘤[1],中位生存期仅12~18.5个月[2]。脑胶质瘤的细胞来源仍众说纷纭,星形胶质细胞、神经干细胞和少突胶质前体细胞等均有可能是胶质瘤的起源细胞[3]。研究表明,高级别胶质瘤更有可能起源于神经干细胞(neural stem cell,NSCs)[4]。     

青少年多形性低级别神经上皮肿瘤的临床病理及分子特征研究(附10例临床病例报告)

目的分析青少年多形性低级别神经上皮肿瘤(PLNTY)的临床病理特征和分子改变,为临床诊断及治疗提供理论基础和科学依据。方法收集2015至2020年于复旦大学附属华山医院病理科诊断的组织学无法进一步归类的低级别神经上皮肿瘤病例,收集临床病史、影像学和组织病理学资料,筛选符合PLNTY特征的儿童及青少年患者,进一步分析其临床病理特征、分子遗传学改变、治疗和预后等情况。结果共纳入10例具有典型PLNTY组织学特征的病例,其中8例患者有癫■发作病史(80%)。苏木精-伊红染色结果均显示肿瘤位于大脑皮质表面并呈浸润性生长,肿瘤细胞具有少突细胞样特征和明显的钙化;白细胞分化抗原34(CD34)免疫组化染色显示肿瘤细胞呈斑片状或者弥漫阳性。荧光原位杂交技术检测证实10例患者均无1p/19q共缺失;Sanger测序结果显示6例患者存在BRAFV600E基因突变(60%)。对9例PLNTY患者进行术后密切随访发现:患者癫■等症状均明显缓解,MRI检查均未见肿瘤复发。结论 PLNTY是一类具有独特组织学特征和分子遗传学改变的神经上皮肿瘤,虽具有浸润性生长的生物学行为,但是手术切除治疗预后较好,无需后续辅助放疗和化疗,属WHOⅠ级;明确PLNTY病理诊断对于控制儿童和青少年患者癫■发作和避免过度治疗意义重大。     

星形细胞肿瘤PCNA、p53蛋白表达与细胞增殖和肿瘤预后

目的研究星形细胞肿瘤PCNA、p53蛋白表达与细胞增殖和肿瘤预后的关系.方法应用免疫组化技术对57例星形细胞肿瘤PCNA和p53进行标记;病例随访资料采用Kaplan-Meier生存曲线处理,分析PCNA和p53表达与肿瘤分化状况和预后的关系.结果48例(84.2%)星形细胞肿瘤表达PCNA,45例(78.9%)表达p53.PCNA表达与肿瘤恶性程度和预后显著相关;p53蛋白表达多见于分化不良的星形细胞肿瘤,但表达水平与肿瘤预后无明显相关.结论PCNA和p53对评价星形细胞肿瘤生物学行为有参考价值.PCNA对肿瘤增殖潜能和预后判断价值大于p53;p53基因突变可能是肿瘤细胞恶性转化的分子基础.     

精神分裂症与少突胶质细胞相关研究进展

本文综述了少突胶质细胞相关基因SOX10,NRG1,Nogo等对精神分裂症的影响,影像学动物学发现了少突胶质细胞与精神分裂症的关系,提出了少突胶质细胞是精神分裂症发病的关键之一,并可作为治疗靶点。