二氢嘧啶脱氢酶及其与5-氟尿嘧啶疗效和毒性的关系

目的 综述二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的功能、特点及其与5-氟尿嘧啶(5-FU)疗效和毒性的关系.方法 查阅近年来国内外有关文献资料,进行归纳和分析.结果与结论 DPD是体内嘧啶碱分解代谢的起始酶和限速酶,其活性个体间变异程度较大;其也是5-FU分解代谢的限速酶,与5-FU的疗效和毒性反应存在一定的相关关系.检测DPD活性以及界定DPD活性缺乏的临界值,对避免或减少5-FU严重毒性反应具有重要的意义.     

胸腺嘧啶合酶的表达水平可良好预测结肠直肠癌患者对5-氟尿嘧啶的化学敏感度

目的:寻找合适的化疗药物有效治愈结肠直肠癌非常重要。为了避免无用的药疗和不适的副作用,在化疗前测定癌症对5-氟尿嘧啶(5-FU)的化学敏感度非常重要。方法:利用反转录聚合酶链反应(RT-PCR)测定了23例结肠直肠癌患者的胸腺嘧啶合酶(TS)和双氢嘧啶脱氢酶(DPD)的基因表达水平。采用组织培养药敏测试法(H DRA)分析了TS和DPD基因表达水平与结肠直肠癌对5-FU敏感性之间的关系。结果:与5-FU耐受组(1.16±0.98)相比,对5-FU敏感的结肠直肠癌患者TS表达明显增加(0.57±0.19;P=0.029)。然而DPD表达在5-FU耐受组和敏感组中无明显差异,分…     

氟脲嘧啶药物敏感性与基因多态性研究进展

基因表达谱的显著差异是指导肿瘤个体化治疗的基础,已有多种抗肿瘤药物通过检测相关分子及其基因多态性来预测患者对相应药物的敏感性和毒性.氟脲嘧啶(5-FU)是最常用的化疗药物,与其它药物组成了多种有效的化疗方案.胸苷酸合成酶(TS)、二氢吡啶酶(DPD)、乳清酸磷酸核糖基转移酶(OPRT)等分别作为5-FU合成代谢和分解代谢的关键酶,在5-FU的作用途径中起着重要的作用,其基因的多态性与5-FU的疗效和毒性密切相关.     

二氢嘧啶脱氢酶活性在食管癌5-FU化疗中的应用价值

目的测定食管癌患者化疗前血二氢嘧啶脱氢酶(DPD)活性,并评价其与临床特征、化疗疗效及毒性之间的相关性。方法符合入选标准的食管癌患者68例,采用高效液相色谱法(HPLC)法测定血内源性二氢尿嘧啶(H2U)/尿嘧啶(U)值代表血DPD活性,化疗方案为FLP(5-FU/CF/PDD)方案。评价患者血DPD活性和临床特征、化疗疗效及毒性之间的相关性。结果68例食管癌患者均接受FLP方案化疗。化疗前查血DPD活性为3.27±1.35,最低1.72,最高6.79,呈正态分布,个体差异较大。Spearman相关分析统计显示血DPD活性与5-FU致毒性反应及化疗疗效呈负相关。血DPD活性与一般临床特征无相关性。结论检测血DPD活性可以预测5-FU化疗毒性和化疗疗效,为实现食管癌的个体化治疗提供了理论依据。     

胃癌组织中TS、DPD的表达及其临床意义

目的:探讨胸苷酸合成酶(TS)和二氢嘧啶脱氢酶(DPD)在胃癌组织中的表达及与临床病理因素和5-FU为主化疗疗效的关系。方法:采用免疫组化S-P法检测107例胃癌组织及25例癌旁正常胃粘膜组织中TS、DPD的表达。结果:TS、DPD在胃癌组织中的表达明显高于正常胃粘膜,差异有统计学意义;TS、DPD在胃癌组织中的表达与临床病理因素间均无显著性差异;TS和DPD阳性表达者的化疗有效率均低于阴性表达者,两者比较差异有统计学意义。结论:胃癌组织中TS、DPD的表达水平与肿瘤进展及临床分期无关,但可作为接受5-FU为主化疗的胃癌患者判定疗效的预测指标。     

胃癌患者外周血DPD活性与5-FU化疗不良反应的关系

目的 探讨胃癌患者外周血二氢嘧啶脱氢酶(DPD)活性与临床病理特征及5-FU为主化疗不良反应的关系.方法 采用高效液相色谱技术检测66例胃癌患者化疗前外周血中二氢尿嘧啶(UH2)与尿嘧啶(U)的比值代表二氢嘧啶脱氢酶活性,所有患者行FOLFOX4方案化疗,化疗后评价不良反应.结果 胃癌患者外周血DPD活性呈正态分布,与患者性别、年龄、发病部位、Borrmann分型、分化程度、浸润深度及肿瘤大小、是否有淋巴结转移等临床病理特征均无相关性,但与5-FU为主化疗引起的恶心呕吐、骨髓抑制、腹泻及口腔黏膜炎呈负相关.结论 胃癌患者外周血DPD活性检测可以作为预测5-FU为主化疗不良反应的简便方法.     

药物代谢酶在大肠癌化疗个体化方案选择中的作用

目的 探讨伊利替康(CPT-11)联合5-氟尿嘧啶(5-FU)治疗晚期大肠癌患者的临床疗效和胸苷酸合成酶(TS)、拓扑异构酶-1(Topo-1)和二氢吡啶脱氢酶(DPD)对预后的预测价值.方法 采用免疫组化方法检测了CPT-11+5-FU-线治疗80例大肠癌患者的TS,Topo-1和DPD的表达,并对化疗疗效和患者的临床预后进行了分析.结果 各检测指标的表达水平与临床疗效之间无关联,但是临床预后不同.其中TS低表达患者表现明显长的肿瘤进展时间(TTP,P<0.05)和存活期(OS,P<0.05),DPD低表达也预示长的OS(P<0.05).与单个指标相比较,两个指标的联合也不能预测临床疗效,但是对预后的判断作用明显提高.TS低表达、DPD低表达以及TS和DPD均低表达患者的TTP分别为9.1,8.2和17.3个月(P<0.05);TS低表达、Topo-1低表达以及TS和Topo-1均低表达患者的TTP分别为9.1,9.1和13.2个月(P<0.05);而Topo-1低表达、DPD低表达以及Topo-1和DPD均低表达患者的TTP分别为8.2,9.1和11.4个月(P<0.05).其中任何两个指标均低表达肿瘤的TTP和OS均明显长于高表达者(P<0.05).结论 TS、Topo-1和DPD不能预测大肠癌患者CPT-11+5-FU的疗效,但对其临床预后有一定的预测作用.其中任何两个指标的联合,比单一指标对患者预后的预测价值明显提高.     

反转录-聚合酶链式反应检测结直肠癌二氢嘧啶脱氢酶的意义

目的 研究结直肠癌患者二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的表达及其临床意义.方法 结直肠癌患者42例,于FOLFOX6方案化疗前,取癌组织及癌旁正常组织,用反转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)法检测DPD的表达,观察其与毒性和预后的关系.结果 癌旁正常组织DPD的表达高于相应癌组织(P＜0.01).结直肠癌组织DPD的表达状况和各种化疗反应无明显相关性(P＞0.05).正常组织DPD水平和口腔黏膜炎、腹泻的发生呈负相关(P＜0.05).Ⅲ期结直肠癌DPD高表达组和DPD低表达组患者的平均和中位无进展生存期(PFS)分别为28.3个月、27个月和38.6个月、36个月,差异无统计学意义(P＞0.05).结论 结直肠癌组织DPD的表达可以预测Ⅲ期结直肠癌患者的预后,而癌旁正常组织DPD的表达可以预测5-FU相关毒性的发生情况.     

胃癌患者外周血DPD活性与5-FU化疗毒副反应关系的研究

目的 探讨胃癌患者外周血二氢嘧啶脱氢酶（DPD）活性与临床病理特征及5-FU为主化疗毒副反应的关系。方法 采用高效液相色谱技术检测66例胃癌患者化疗前外周血中二氢尿嘧啶（UH2）与尿嘧啶（U）的比值代表二氢嘧啶脱氢酶活性,所有患者行FOLFOX4方案化疗,化疗后评价毒副反应。结果 胃癌患者外周血DPD活性呈正态分布,与患者性别、年龄、发病部位、Borrmann分型、分化程度、浸润深度及肿瘤大小、是否有淋巴结转移等临床病理特征均无相关性,但与5-FU为主化疗引起的恶心呕吐、骨髓抑制、腹泻及口腔黏膜炎呈负相关。结论 胃癌患者外周血DPD活性检测可以作为预测5-FU为主化疗毒副反应的简便方法。     

扶正抑瘤方对ICR小鼠H22皮下移植瘤组织中凋亡相关因子表达的影响

目的 探讨扶正抑瘤方(FYG)与5-FU联用对凋亡相关因子及5-FU靶酶TS基因、蛋白表达的影响. 方法 建立H22肝癌ICR小鼠皮下移植瘤模型,分模型组、5-FU组、FYG组、5-FU+FYG 4组,连续给药FYG(3.6 g/kg·d)和5-FU(10 mg/kg·d)5 d,免疫组化方法检测肿瘤组织中凋亡相关因子...     

5-氟尿嘧啶化疗耐药的研究进展

5-氟尿嘧啶(5-FU)自1957年问世以来,已被广泛应用于胃肠、头、颈、胸和卵巢等部位恶性肿瘤的治疗.作为嘧啶类似物,5-FU通过抑制胸苷酸合成酶并将其代谢产物整合到DNA和RNA中发挥抗癌作用.5-FU单药或联合用药虽至今仍用于胃肠道恶性肿瘤的一线治疗,但因患者易对其产生耐药性而使总体有效率降低.5-FU化疗耐药可能源自于酶的异常、基因异常和肿瘤微环境异常等因素.本文对5-FU作用机制及其化疗耐药机制的研究进展做一综述.     

乳清酸磷酸核糖转移酶和二氢嘧啶脱氢酶在胃癌中的研究进展

5-氟尿嘧啶(5-FU)是进展期胃癌化疗的最基本药物之一,基于5-FU为主的化疗方案广泛应用于胃癌。然而,5-FU代谢相关酶活性的个体差异影响着5-FU在体内的代谢和其治疗效果。本文就5-FU代谢相关酶:乳清酸磷酸核糖转移酶、二氢嘧啶脱氢酶在胃癌中的表达特点以及对基于5-FU为主的化疗方案效果的影响作一综述。     

扶正抑瘤方对肝癌组织中增殖诱导配体及其受体表达的影响

目的 探讨扶正抑瘤方对增殖诱导配体(APRIL)及其受体蛋白表达的影响. 方法取40只SPF-VAF级雄性ICR小鼠随机分为5组:空白组、模型组、5-氟尿嘧啶组、5-氟尿嘧啶加挟正押瘤方组、5-氟尿嘧啶加胸腺肽组,制备皮下移植瘤动物模型,采用免疲组织化学法检测5组APRIL及其受体的蛋白表达情况. 结果APRIL及其受...     

苦参碱联合5-FU抑制人胃癌裸鼠移植瘤的生长作用及机制

【目的】研究苦参碱(matrine,Ma)与5-氟尿嘧啶(5-FU)联合应用对人胃腺癌SGC-7901裸鼠移植瘤的抑制作用及可能机制。【方法】将人胃腺癌SGC-7901细胞株接种于BALB／cA裸鼠皮下,形成移植瘤后传3代;取生长旺盛期的瘤组织约1．5 mm3,无菌接种于裸鼠右侧腋窝皮下,待肿瘤生长至100-300mm3后将动物随机分为6组,即模型组、5-FU组(50 mg/kg)、Ma低剂量组(50 mg/kg)、Ma高剂量组(100 mg/kg)、Ma低剂量 5-FU组、Ma高剂量 5-FU组;各组分别按设计剂量腹腔给药,35 d后测量各组裸鼠瘤径和肿瘤体积,计算相对肿瘤体积(VR)和相对肿瘤抑制率(pinhibitory);采用免疫组化法检测荷瘤组织中凋亡相关蛋白bcl-2、bax活性和caspase-3的表达情况。【结果】Ma高剂量 5-FU组抑瘤作用与模型组、 Ma高剂量组、5-FU组比较均显著增强(P<0．05或P<0．01),Ma低剂量 5-FU组抑瘤作用也见增强,但与其他组比较无显著性差异;各给药组均可不同程度下调bcl-2表达,上调bax表达,提高活性caspase-3表达,与模型组比较具有显著性差异(P<0．05或P<0．01);Ma高、低剂量分别与5-FU合用后,该调节作用较单独使用显著增强(P<0．05或P<0．01), 并呈现剂量依赖关系。【结论】苦参碱与5-FU联合应用具有一定的协同增效作用,其机制可能与调节凋亡相关蛋白的表达, 诱导胃癌细胞凋亡有关。     

黄独乙素对人胃癌SGC-7901细胞及其耐药细胞株体外抑制作用的研究

目的：研究黄独乙素（Diosbulbin B）对人胃癌SGC-7901细胞与其耐药细胞株的体外抑制作用。方法采用药物浓度递增法诱导人胃癌SGC-7901细胞,分别建立其顺铂、5-FU、阿霉素的耐药细胞株,应用MTT法检测黄独乙素对SGC-7901、SGC-7901/顺铂、SGC-7901/5-FU及SGC-7901/阿霉素的增殖抑制率,比较黄独乙素对以上四种细胞株的增殖抑制率是否有差异。结果黄独乙素对人胃癌SGC-7901细胞及其顺铂、5-FU、阿霉素耐药细胞株均表现出一定程度的剂量依赖性的增殖抑制作用（P＜0.05）,加入黄独乙素后人胃癌SGC-7901细胞的增殖抑制率与其顺铂、5-FU、阿霉素耐药细胞株的增殖抑制率近似（P＞0.05）。结论黄独乙素对人胃癌SGC-7901细胞株表现出较低的交叉耐药性,能够在该细胞对顺铂、5-FU、阿霉素产生耐药后同样发挥增殖抑制作用。     

Dihydropyrimidine dehydrogenase activity and thymidylate synthase level are associated with response to 5-fluorouracil in human colorectal cancer

In the recent studies associated with the modulation of 5-fluorouracil (5-FU) and the development of new antifolates, attentions have been focused on the expression of the target enzymes, thymidylate synthase (TS) and dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), that affect tumor sensitivity and resistance to drugs. In order to evaluate predictability of therapeutic efficacy by intratumoral enzyme activity, we investigated the role of TS content and DPD activity in tumor sensitivity of 5-FU. Surgical specimens were obtained from 51 patients with colorectal cancer and used to measure TS content and DPD activity. TS content and DPD activity in tissues were measured by [3H]-FdUMP binding assay and radioenzymatic assay, respectively. The sensitivity to 5-FU in tumor specimens was determined by collagen-gel droplet embedded-drug sensitivity test (CD-DST). The TS content and DPD activity did not correlate with Dukes' staging. There was no correlation between TS content and DPD activity in any tumors. Simple linear regression analysis showed that neither DPD activity (r = -0.267, p > 0.05) nor TS content (r = -0.277, p > 0.05) in tumors had a significant correlation with 5-FU effectiveness independently. Four out of 24 patients, highly responsive to 5-FU, showed low levels in both DPD and TS. The patients with high value in either DPD activity or TS content proved not to respond to 5-FU. In conclusion, these results demonstrate that both tumor DPD activity and TS content are the factors predicting 5-FU responsiveness in colorectal cancer.     

人肝癌BEL-7402/5-FU多药耐药细胞株的建立及其生物学特性观察

目的:建立人肝癌BEL-7402/5-FU多药耐药细胞株。方法:采用体外低浓度梯度递增联合大剂量间断冲击的诱导方法建立5-FU获得性BEL-7402/5-FU多药耐药细胞株。MTT法检测耐药细胞株对多种化疗药物的交叉耐药性。观察其细胞形态学、生长曲线、倍增时间、平板克隆形成率、贴壁率、细胞周期分布、染色体核型以及裸鼠致瘤性。流式细胞术检测阿霉素在亲本及耐药细胞株内的积聚量。免疫细胞化学法检测胸苷酸合酶在耐药细胞内的表达。结果:成功建立人肝癌BEL-7402/5-FU多药耐药细胞株模型。该耐药细胞对阿霉素、长春新碱、奥沙利铂及甲氨蝶呤均有不同程度的交叉耐药性,但对羟基喜树碱仍较敏感。体外培养见细胞趋向群集性生长。耐药细胞株倍增时间较亲本细胞株长,克隆形成率则较亲本细胞株低,差异有统计学意义。耐药细胞贴壁率在23、h明显低于亲本细胞株,其G0/G1期细胞分布比率较低而S期比率明显增加。阿霉素在耐药细胞株内的积聚量低于亲本细胞株,耐药细胞株胸苷酸合酶的蛋白表达量较亲本细胞株明显增强。结论:人肝癌BEL-7402/5-FU多药耐药细胞株可以成为研究5-FU获得性耐药机制及开展多药耐药逆转剂筛选较好的体外模型。     

奥沙利铂联合5-FU/LV治疗晚期大肠癌的临床观察

目的 :观察奥沙利铂 (L -OHP)联合 5 -FU/LV方案应用于晚期大肠癌治疗的初步疗效及主要毒副反应。方法 :回顾性分析本所 2 0 0 1年 10月～ 2 0 0 4年 2月用奥沙利铂联合 5 -FU/LV方案治疗的 5 6例晚期大肠癌患者的临床资料。结果 :本组患者总有效率为 2 6 8% (15 / 5 6 ) ,均为部分缓解 ;主要毒副反应为外周感觉神经毒性 5 7 1% (32 / 5 6 ) ,均为I～II度 ;其次为消化道反应、骨髓抑制。结论 :奥沙利铂联合与 -FU/LV治疗晚期大肠癌近期疗效肯定 ,病人耐受性好 ,毒副反应较低 ,有临床应用价值     

在胃肿瘤治疗中5-氟尿嘧啶聚乳酸纳米颗粒和微囊体的靶向性和控释性的研究

The aim of this paper was to evaluate controlled release behavior and the therapeutic efficacy of 5-FU-loaded Poly(lactic acid) (PLA)microspheres to human gastric cancer xenograft, and the targeting effect of VEGF/5-FU loaded PLA nanoparticles. 5-FU-loaded PLA microspheres were prepared by an emulsion evaporation method, and were characterized by scanning electron microscopy (SEM). 5-FU loaded PLA nanoparticles were characterized by (TEM), and particle size analyzer determined the distribution of nanoparticles size. The release performances of 5-FU microspheres in vitro were studied in PH 7.4 phosphate buffered saline. The therapeutic efficacy of 5-FU-loaded PLA microspheres in vivo were studied using MGC-803 (human stomach cancer) xenograft. 32 nude mice were divided into four groups (n =8), 5-FU loaded PLA microspheres were injected at tumor site. VEGF121monoclonal antibody was connected with 5-FU loaded PLA nanoparticles through carbodimide. The targeted effect of VEGF 5-FU loaded nanoparticles in vivo were observed by single photon emission computed tomography (SPECT)after tail vein injection at 1 h and 2 h. SEM observation showed that microspheres were spherical, and the diameters of two kinds of microspheres were 1 μm and 5 μm respectively. The mcan diameter of nanoparticles was 191.0 nm,and the index of polydispersity was 0.202. The drug was released following biphasic kinetics, initial burst and the following steady phase. 1 μm and 5 μm 5-FU-loaded microspheres both resulted in increased life span (1 μm microspheres median survival time=40.63 days, 5 μm microspheres median survival time=62.25 days), against 5-FU pure drug (median survival time=14.5 days). These results strongly suggest that 5-FU-loaded PLA microspheres increase life span of nude mice bearing MGC-803 tumors. After injection for 2 h, almost all the VEGF/5-FU loaded PLA nanoparticles could centralize at the human gastric cancer xenograft sites. That demonstrated VEGF monoclonal antibody remain its bioactivity after connection with nanoparticles, VEGF/5-FU loaded PLA nanoparticles had very exact targeting function for gastric tumor xenograft.     

MiR-195对BEL-7402/5-FU细胞5-氟尿嘧啶耐药性的影响

目的 探讨miR-195对BEL-7402/5-FU细胞5-氟尿嘧啶药物敏感性的影响。方法采用qRT-PCR检测BEL-7402细胞与BEL-7402/5-FU细胞中miR-195的表达水平。将miR-195质粒载体瞬时转染至BEL-7402/5-FU细胞;MTT检测细胞药物敏感性的改变。结果相比于BEL-7402细胞,miR-195在BEL-7402/5-FU细胞中表达水平下调;miR-195转染组的细胞增殖抑制率较miRNA阴性对照组及未转染组明显增高。结论MiR-195能够增加BEL-7402/5-FU细胞对5-氟尿嘧啶的药物敏感性,抑制细胞增殖。