新结构类型抗真菌先导化合物的研究进展

近年来深部真菌感染率不断升高，而目前临床上现有的抗真菌药物均存在较大缺陷，难以满足治疗所需，因此寻找全新结构类型和全新作用机制抗真菌先导化合物对研发新一代抗真菌药物具有重要意义。本文综述了近年来新报道的抗真菌先导化合物，详细讨论了它们的化学结构、抗真菌活性和构效关系，并评述了它们的现有问题和未来发展方向。     

喜树碱及其衍生物最新研究进展

喜树碱具有抗肿瘤活性,但毒副作用和水溶性差限制了它的使用,有必要对其进行结构上的修饰。该文总结了近年来喜树碱及其衍生物的合成与活性研究方面的最新进展。     

5′-脱氧-5-氟胞苷类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

目的设计并合成具有抗肿瘤活性的5′-脱氧-5-氟胞苷类衍生物。方法2′,3′-O-二乙酰-5′-脱氧-5-氟胞苷在三氯氧磷存在下与1,2,4-三唑缩合得到1-(2′,3′-O-二乙酰-5′-脱氧-β-D-呋喃核糖)-4-(1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-(1H)-酮(3),后者用不同的亲核基团取代核苷C-4位上的三唑基团,制备一系列含有烷基胺、烷氧基和脒基的5′-脱氧-5-氟胞苷类衍生物。结果合成了15个未见报道的新化合物,化合物的结构经1H-NMR、FAB-MS及元素分析确证。结论抗肿瘤活性测试表明,其中某些化合物的活性与对照药物卡培他滨相当,对肺癌、结肠癌、乳腺癌和肝癌细胞显示出较好的抑制活性。     

N-肉豆蔻酰基转移酶——抗真菌药物作用新靶点

目前抗真菌药物主要针对羊毛甾醇14α去甲基化酶(唑类抗真菌药物)[1]、真菌细胞膜脂质(多烯类抗真菌抗生素)[2]和真菌细胞壁β1,3葡聚糖合成酶(脂肽类抗真菌药物)[3]这3个靶酶,但所研发的药物均存在一定的局限性,如抗菌谱窄、耐药性严重、生物利用度低、毒副作用较强等问题[4～     

5′-RS-1，5-二氧代-（5′-乙基-5′-羟基-2′H，5′H，6′1-6-氧代吡喃）-[3′，4′，f]．Δ^6（8）-四氢中氮茚的合成工艺改进

目的 改进喜树碱关键中间体5′-RS-，5-二氧代-（5′-乙基-5′-羟基-2′H，5′H，6′H-6-氧代吡喃）-[3′，4′，f]-△^6（8）-四氢中氮茚（1）的合成工艺。方法 以6-氰基-1，1-亚乙二氧基-7-（1′-乙氧羰基）丙基-5-氧代-△^6（8）-四氢中氮茚（2）为原料，经氢化和亚硝化、脱氮、混合金属催化氧化、环合及三氟乙酸脱保护反应得到目标产物。结果与结论 新工艺简化了操作、缩短了反应时间，总产率达到了72．4％。     

二氢卟吩e_6锌的制备及对急性肝损伤的保护作用和实验性抗溃疡活性

蚕沙叶绿素粗品 ,经酸、碱降解及醋酸锌络合反应制得二氢卟吩 e6 锌 (1) ,并测定 1对吲哚美辛 (2 )诱发的大鼠胃溃疡的保护作用及对硫代乙酰胺 (3)、四氯化碳 (4 )所致小鼠急性肝损伤的防治作用。初步实验结果表明 ,ip110 0 mg/ kg,能显著降低 2诱发的大鼠胃溃疡指数 (P<0 .0 0 1)和溃疡个数 (P<0 .0 0 1) ;ip110 0 mg/ kg× 3,能显著降低小鼠 3(P<0 .0 0 5 )、4(P<0 .0 1)急性肝损伤后升高的 SGPT活性 ,提示 1有可能发展为保肝和抗溃疡新药     

微量液基稀释法测定化合物特苄康唑的体外抗真菌活性

参照美国国家临床试验标准化委员会提出的标准,以氟康唑,酮康唑和布替萘芬为对照,用微量液基稀释药敏试验方法,测定特苄康唑对１２种临床常见真菌的最低抑菌浓度。结果除烟曲霉外,特苄康唑对其他１１和睦具菌的ＭＩＣ８０均４ｍｇ／Ｌ以下,其体外抗直菌活性明显于氟康唑,尤其对酵母的抗菌活性是氟康唑的８－２５６倍,与酮康唑作用相当。     

2—（2，4—二氟苯基）—3—（N—甲基—N—取代磺酰胺基）—1—（1H—1，2，4—三唑—1—基）—2—丙醇的合成和抗真菌活性的研究

本文设计合成了10个新的具有3－取代磺酰胺基－2－芳基－1－三唑基结构特征的三氮唑类化合物作为真菌细菌色素P450 14α－去甲基化酶的抑制剂。体外抗真菌活性试验表明化合物1b,1c,和1g对白色念珠菌,近平滑念珠菌和裴氏着色菌具有较强的抑菌活性,但总体来说活性不如酮康唑。与标准对照品氟康唑相比,化合物1b,1c和1g对近平滑念珠菌的作用分别比氟康唑强32倍,16倍和4倍;对裴氏着色菌的抑制作用分别双氟康唑强4倍,8倍和8倍。     

含（3′→5′）亚甲基缩醛的胸苷二聚体和三聚体的简便合成

胸苷的3′-O-（甲硫甲基）缩醛（2）与N-碘代丁二酰亚胺（NIS）和二苯基次膦酸反应得到3′-O-（二苯磷酰氧）甲基缩醛（3c) ,在三甲基硅三氟甲磺酸酯（TMSOTf)的条件下,后者与3′一位保护的胸苷（5）缩合,得到（3′→5′）甲缩醛连接的胸苷二聚体（T-T）（6）,同样的,3c与3′-位保护的二聚体（T-T）（11）缩合,可得到三聚体（T-T-T）（12）。     

2—（1—羟基）乙基二氢卟吩f及其醚衍生物的合成和肿瘤光生物活性

以蚕沙叶绿素稳定降解产物二氢卟吩f（2）为关键中间体,设计合成了2－（1－羟基）乙基二氢卟吩f(3a)3及其醚类衍生物3b-3d、4b-4d,其中,3a．4c．4d为新化合物,用UV．IR．^1HNMR和FAB－MS确证了它们的结构。同时测定了目标物3a．4b-4d对小鼠肉瘤－180移植瘤的光动力治疗作用,结果显示：2－（1－羟基）乙基二氢卟吩f醚衍生物4b-4d对小鼠肉瘤－180移植瘤的光动力治疗效果均优于参比药物血卟啉生物（HpD）,且随醚链增长而增强,而3a却无效,这将对进一步的构效关系研究具有重要的意义。