蜂毒素缓释制剂瘤内注射减毒增效作用的实验研究

目的：观察蜂毒素缓释制剂瘤内注射的减毒增效作用。方法：以低、中、高3种剂量（0．16、0．32和1．6mg/kg）的蜂毒素－泊洛沙姆407缓释剂对H22荷瘤小鼠施瘤内注射后,以小鼠生存期、血细胞、肝功能及其肿瘤病理形态变化为指标观察其体内抗肿瘤作用。结果：（1）蜂毒素缓释制剂的毒性明显低于单纯蜂毒素（P＜0．05）;（2）蜂毒素缓释剂型治疗组肿瘤生长受到显抑制,低、中、高剂量的抑瘤率分别为20．7％、36．5％、53．3％;肿瘤组织广泛坏死,治疗后平均生存期明显延长（P＜0．05）,综合疗效优于单纯蜂毒素组。结论：蜂毒素缓释制剂瘤内局部注射能够通过延缓蜂毒素的释放速度,增加其与肿瘤细胞直接作用的时间等途径达到减毒增效的目的。     

去甲斑蝥素两种注射剂型小鼠急性毒性比较

目的:比较去甲斑蝥素普通剂型和缓释剂型对小鼠的急性毒性,证实缓释剂型的减毒作用。方法:选择药物缓释辅料泊洛沙姆407,将去甲斑蝥素制成注射用缓释剂型,分别观察普通剂型和缓释剂型两种不同剂型去甲斑蝥素小鼠尾静脉、腹腔、肝脏和肌肉注射时的急性毒性反应,并计算半数致死量(medianlethaldose,LD50)。结果:两组小鼠毒性反应相似,但缓释制剂组反应出现时间滞后约4h;去甲斑蝥素普通制剂小鼠尾静脉注射LD50为12.6mg/kg;缓释制剂组腹腔、肝脏和肌肉注射时的LD50分别为19.9、19.1和20.9mg/kg,明显高于普通制剂组的13.0、13.1和15.1mg/kg。结论:去甲斑蝥素缓释剂型可能通过缓慢释放药物,降低峰值血药浓度,从而减轻毒性。     

去甲斑蝥素-泊洛沙姆407缓释制剂局部注射治疗原发性肝癌25例

探讨去甲斑蝥素－泊洛沙姆４０７缓释剂局部注射治疗肝癌的疗效。方法：选择２５例原发性肝癌患Ｂ超引导下经皮肝穿刺瘤内注射去甲斑蝥素－泊洛沙姆４０７例释制剂治疗,并与２９例肝动脉化疗栓塞治疗作疗效对照。结果：两组在抑制肿瘤生长,降低ＡＦＰ水平和延生长存在期等方面并无差别（Ｐ〉０．０５）,而去甲斑蝥素－泊洛沙姆４０７缓释制剂局部注     

两种去甲斑蝥素注射剂型对小鼠移植性肝癌抑制作用比较

目的:比较去甲斑蝥素注射液普通剂型和缓释剂型的抗肿瘤效果,研发增强去甲斑蝥素抗肿瘤作用的新剂型。方法:选择药物缓释辅料泊洛沙姆407,将去甲斑蝥素制成注射用缓释剂,观察其对小鼠H 22皮下移植瘤和腹水瘤的抗肿瘤效果。结果:缓释剂型组对小鼠皮下肿瘤的抑瘤率为53.7%,优于普通剂型组的26.0%(P<0.05);缓释剂型组对小鼠腹水瘤的生命延长率为40.2%,优于普通剂型组的19.6%(P<0.01)。结论:去甲斑蝥素缓释剂型注射液的抗肿瘤效果优于普通剂型注射液。     

去甲斑蝥素-泊洛沙姆407缓释剂瘤内注射治疗肝癌的临床研究

目的：观察去甲斑蝥素－泊洛沙姆４０７（ＮＣＴＤ－Ｐ４０７）缓释制剂局部注射治疗肝癌的临床疗效。方法：选择２５例原发性肝癌患者,Ｂ超引导下经皮肝穿刺瘤内注射ＮＣＴＤ－Ｐ４０７缓释制剂治疗,观察注射前后的血常规、肝功能、肾功能变化及毒副反应程度,并与２９例肝动脉化疗栓塞（ＴＡＣＥ）治疗作疗效对照。结果：ＮＣＴＤ－Ｐ４０７治疗过程中仅见部分患者发热及血清丙氨酸氨基转移酶（ＡＬＴ）轻度增高,其抑制肿瘤生长、降低ＡＦＰ水平和延长生存期等方面的疗效与ＴＡＣＥ治疗并无差别（Ｐ〉０．０５）,而在缓解症状、提高生存质量方面更具优越性（Ｐ〈０．０１）。结论：ＮＣＴＤ－Ｐ４０７瘤内注射治疗肝癌具有类似ＴＡＣＥ治疗的疗效,但毒副反应较小。     

去甲斑蝥素-泊洛沙姆407缓释制剂局部注射的毒副反应观察

目的：探讨去甲斑蝥素－泊洛沙姆４０７在肿瘤临床治疗中应用的可行性。方法：选择２５例原发性肝癌者Ｂ超引导下经皮肝穿刺,每次肝癌肿块内直接注入去甲斑蝥素－泊洛沙姆４０７缓释制剂２ｍｌ,治疗１￣４次,注射前后查血常规、肝功能、肾功能、血脂,并根据ＷＨＯ制定的药物毒副反应分级标准的要求观察毒副反应程度。结果：治疗过程中除有发热及血清谷丙转氨酶一过性增高外,外周血常规、肾功能、血脂均无明显变化。结论：去甲斑     

去甲斑蝥素对大鼠糖尿病视网膜病变中VEGF表达的影响

目的 观察去甲斑蝥素对大鼠糖尿病视网膜病变中血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)表达的影响,探讨去甲斑蝥素治疗抑制糖尿病视网膜病变的可能机制.方法 将40只SD大鼠采用1%链脲佐菌素(STZ)溶液60 mg·kg-1腹腔注射,诱导大鼠糖尿病模型.40只大鼠全部成模,随即将40只糖尿病大鼠按随机数字表法分为2组:糖尿病组和去甲斑蝥素治疗组,每组20只.另取20只SD大鼠作为正常对照组.去甲斑蝥素治疗组采用去甲斑蝥素28 mg·kg-1腹腔注射, 2次·周-1,共8周.糖尿病组和正常对照组给予相应容量生理盐水腹腔注射,2次·周-1,共8周.干预8周后,取各组大鼠眼球分别行病理检查及免疫组化ELISA法测定VEGF浓度.结果 糖尿病组、去甲斑蝥素治疗组VEGF在大鼠视网膜组织中表达水平均高于正常对照组(P＜0.05或P＜0.01),去甲斑蝥素治疗组VEGF在大鼠视网膜组织中表达水平低于糖尿病组(P＜0.05或P＜0.01).病理检查结果示:正常对照组大鼠视网膜组织中VEGF阳性细胞微量表达;糖尿病组、去甲斑蝥素治疗组大鼠视网膜组织中VEGF阳性细胞均大量表达,但去甲斑蝥素治疗组阳性反应程度较糖尿病组减弱.结论 去甲斑蝥素明显抑制大鼠糖尿病视网膜组织中VEGF表达水平.提示去甲斑蝥素可能通过降低大鼠糖尿病视网膜组织中VEGF表达,而缓解其糖尿病视网膜病变进程.     

去甲斑蝥素微球介入治疗大鼠肝癌疗效及其机制研究

目的探讨去甲斑蝥素-海藻酸/聚酸酐微球(norcantharidin-alginicacid/polyacidanhydridemicro-spheres,N-MS)介入治疗大鼠肝癌的作用及其机制。方法采用乳化-化学交联法制备N-MS。建立大鼠肝癌模型,将荷瘤大鼠随机分为空白对照组、去甲斑蝥素(norcantharidin,NCTD)组、空白微球(blankmicro-sphere,B-MS)组、NCTD-碘油组和N-MS组。各组荷瘤大鼠分别经肝动脉注入生理盐水、NCTD、B-MS、NCTD-碘油和N-MS。治疗后,观察各组大鼠生存时间、肝肿瘤体积和肝肿瘤坏死程度;采用TUNEL法检测各组大鼠肝肿瘤细胞凋亡指数;采用免疫组织化学链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连接法(streptavidin-biotinperoxidasemethod,SP)检测各组大鼠肝肿瘤细胞Ki-67的表达。结果治疗后,N-MS组大鼠的生存期较其他各组明显延长;肝肿瘤体积小于其他各组;肿瘤生长率和肝肿瘤细胞Ki-67的表达明显低于其他各组;肿瘤坏死程度和肝肿瘤细胞凋亡指数均高于其他各组,差异均有统计学意义。结论N-MS经肝动脉介入对大鼠肝癌具有较好的治疗作用,其作用机制与栓塞肿瘤微血管、缓慢释放NCTD、诱导肿瘤细胞凋亡和下调Ki-67的表达,从而抑制肿瘤细胞增殖有关。     

去甲斑蝥素对实验性肝炎的药理研究 Ⅱ去甲斑蝥素对正常肝脏毒性作用的病理形态学观察

<正> 去甲斑蝥素的毒性,虽然远比斑蝥素毒为小,但由于它的临床使用前景,就有必要对其毒性作用进行细致的观察。基于此目的,我们对去甲斑蝥素可能导致的肝组织损伤进行病理形态学研究。实验方法和结果使用昆明种小鼠,分四组进行观察: 去甲斑蝥素小剂量组(11只小鼠)1/10LD_(50)(小鼠腹腔)的去甲斑蝥素配制成0.025mg/ml,以0.5ml/10g剂量进行腹腔注射,每日二次,共两天。去甲斑蝥素大剂量组(14只小鼠):1/5LD_(50)(小鼠腹腔)的去甲斑蝥素配制成     

艾迪注射液中刺五加提取物对斑蝥素的减毒增效作用

目的探讨艾迪注射液中刺五加提取物对斑蝥素的增效、减毒作用。方法采用MTF法考察刺五加提取物对斑蝥素引起的肿瘤细胞（SMMC-7721肝癌细胞）和正常大鼠肾NRK细胞的细胞毒作用;采用流式细胞术检测SMMC-7721和NRK细胞凋亡情况。用斑蝥素制作大鼠急性肾损伤模型,考察刺五加提取物对肾损伤大鼠的保护作用。结果刺五加提取物可增强斑蝥素对SMMC-7721肝癌细胞增殖的抑制作用,降低斑蝥素对NRK细胞的细胞毒作用（P〈0．05或〈0．01）;刺五加提取物能增强斑蝥素引起SMMC-7721细胞凋亡,抑制NRK细胞凋亡（P〈0．05或〈0．01）。刺五加提取物可降低斑蝥素所致肾损伤大鼠的尿素氮、肌酐含量,减少尿液中尿蛋白含量（P〈0．05或〈0．01）。结论艾迪注射液中刺五加提取物对斑蝥素有增效、减毒作用。     

去甲斑蝥素-泊洛沙姆407缓释剂和无水乙醇的肝癌瘤内注射疗效比较

目的：观察去甲斑蝥素－泊洛沙姆407（NCTD－P407）缓释剂瘤内注射治疗中晚期肝癌的疗效。方法：将56例癌灶最大直径为6－12cm的中晚期肝癌患随机分为2组,治疗组（29例）在超声引导下经皮肝穿刺瘤内注射NCTD－P407缓蚀剂和对照组（27例）瘤内注射无水乙醇,进行临床疗效观察比较研究。结果：在生活质量、实体瘤变化及实验室指标变化方面,两组疗效比较无显性差异（P＞0．05）;在生存期方面,12个月生存率治疗组为31．0％,对照组为22．2％,有显性差异（P＜0．05）。在毒副反应方面,两组均未出现明显的毒副作用。结论：NCTD－P407缓释剂局部瘤内注射治疗可高浓度长时间作用于瘤体,对较长的中晚期肝癌具有一定疗效,且综合疗效优于无水乙醇瘤内注射。     

注射用异烟肼-链霉素原位凝胶的制备研究

目的：制备并评价异烟肼-链霉素原位凝胶制剂。方法：以Poloxamer407、Poloxamer188、HPMC为凝胶剂基质制备异烟肼-链霉素原位凝胶。采用倒置法测定载药凝胶的胶凝温度,用超声波粘度计测定载药凝胶的粘度,并考察其稳定性和溶蚀时间。结果：所制备的异烟肼-链霉素原位凝胶胶凝化温度为30.3℃,凝胶粘度为540mPa.s,凝胶在25℃和35℃下稳定,且体外溶蚀符合零级动力学特征。结论：制备的异烟肼-链霉素原位凝胶,其性质稳定,具有一定的缓释效果。     

阿霉素-铜-姜黄素纳米胶束的制备及体外性质研究

目的 以泊洛沙姆407（P407）为载体,制备阿霉素-铜-姜黄素（DOX-Cu-Cur）三元配合物的纳米胶束,实现定量化联合载药和智能化释药,以期达到协同治疗效果。方法 以P407为载体,采用Box-Behnken设计对制剂进行处方优化,并考察胶束的体外释药特性,MTT法研究胶束对肿瘤细胞的抑制作用。结果 优化后的载药胶束（DOX-Cu-Cur/P407）粒径为(31.06±4.20)nm,多分散系数为0.174±0.028,阿霉素和姜黄素的包封率分别为(93.17±1.05)%、(100.03±1.10)%。体外释放曲线表明,胶束具有酸敏感释药特性,MTT结果表明DOX-Cu-Cur/P407能显著抑制肿瘤增殖,且较单一药物有更好的协同作用。结论 DOX-Cu-Cur/P407胶束具有均一的粒径和高包封率,能够响应肿瘤酸性微环境,有望实现定量化敏感释药和协同治疗效果。      

去甲斑蝥素对人真皮淋巴管内皮细胞的影响

目的探讨去甲斑蝥素（NCTD）对人真皮淋巴管内皮细胞（HDLEC）增殖、迁徙的抑制以及诱导凋亡的作用,以寻找一种安全、有效、实用的“抗淋巴管生成”制剂。方法通过HDLEC二维培养,应用MTT法计算NCTD对HDLEC的抑制率：应用Hoechst33258荧光染色、划线法和倒置显微镜、透射电镜检测、观察NCTD对HDLEC增殖、迁徙的抑制和诱导凋亡作用。结果MTT法测得不同浓度和时间的NCTD对HDLEC的增殖有明显抑制作用（P〈O．01）,其半数有效浓度（IC50）为0．0068mg／ml;应用Hoechst染色、倒置显微镜、透射电镜以及划线法,可观察到NCTD对HDLEC的形态和细胞的增殖具有显著的抑制和直接杀伤作用,并能促进、诱导HDLEC凋亡,其作用随NCTD浓度而加强（P〈0．01）,同时可见NCTD对HDLEC的迁徙亦有明显的抑制作用（P〈0．01）。结论NCTD对HDLEC的增殖和迁徙有明显的抑制作用,且有剂量依赖性。     

去甲斑蝥素用于单克隆抗体为载体的肿瘤导向治疗实验研究

用单抗３Ａ５制备与去甲斑蝥素（ＮＣＴＤ）的偶联物。ＥＬＩＳＡ检测结果表明：３Ａ５ ＮＣＴＤ偶联物保持对人肝癌ＢＥＬ ７４０２细胞的免疫反应性。克隆生成法测定结果显示：３Ａ５ ＮＣＴＤ具有比ＮＣＴＤ更强的细胞毒性,两者的ＩＣ５０分别为２．３ｍｇ／Ｌ和４．２ｍｇ／Ｌ。小鼠腹腔内移植Ｈ２２肝癌,腹膜内给药（ｉｐ）,３Ａ５ ＮＣＴＤ（３ｍｇ／ｋｇ）和ＮＣＴＤ（３ｍｇ／ｋｇ）的延长寿命值（ＩＬＳ）分别为１６８％和４２％。裸鼠移植人肝癌ＢＥＬ ７４０２细胞,静脉给药（ｉｖ）,ＮＣＴＤ的肿瘤抑制率为１５％（Ｐ＞０．０５）,３Ａ５ ＮＣＴＤ为６２％（Ｐ＜０．０１）;瘤结周围给药（ｐｔ）,ＮＣＴＤ的肿瘤抑制率为４７％（Ｐ＜０．０５）,３Ａ５ ＮＣＴＤ为７８％（Ｐ＜０．０１）。结果表明,与ＮＣＴＤ相比,３Ａ５ ＮＣＴＤ对裸鼠移植人肝癌和腹腔肿瘤具有更强的治疗作用。以上结果提示单抗与ＮＣＴＤ偶联物在肿瘤的导向治疗中有较好的疗效。