何首乌肝毒性物质基础研究进展

目的:对何首乌可能存在的肝毒性物质基础及机制进行分析研究,以期为何首乌肝毒性的进一步研究奠定基础。方法:作者在前人的基础上,通过查阅国内外近10年来有关何首乌肝毒性研究的文献报道,对其可能的肝毒性物质基础及作用机制进行整理、分析和归纳。主要以生、制首乌的肝毒性实验研究为展开点,并对其可能存在的肝毒性成分、机制及相关报道中存在的一些矛盾展开论述。结果:蒽醌类、二苯乙烯苷、鞣质都被分别报道是何首乌的肝毒性物质基础,但迄今仍无统一说法,甚至还存在诸多矛盾。此外三者在机体内会相互影响。结论:何首乌的肝毒性作用主要由蒽醌类、二苯乙烯苷、鞣质三类物质共同介导,且此三者之间存在着某种关系影响着何首乌的肝毒性作用,推测其毒作用机制可能与多成分协同制毒及双向作用有关。     

何首乌肝毒性的物质基础、毒性机制与防控策略＊

近年来何首乌肝毒性问题屡有报道，引起了人们的广泛关注。本文就何首乌肝毒性的物质基础、毒性机制与调控策略进行分析探讨。现有文献及作者课题组的研究显示：何首乌肝毒性物质基础主要为蒽醌类化学成分、二苯乙烯苷类化学成分、鞣质类化学成分和外源性污染物，何首乌肝毒性机制可能与机体药物代谢酶缺陷、特异炎性免疫反应、人类白细胞抗原基因多态性等有关。我们的研究进一步证实二苯乙烯苷分解代谢障碍导致其在体内累积可能是何首乌肝毒性的重要物质基础和致毒机制。可通过建立合理质量评价体系、优化炮制工艺和实施辨证论治、个体化用药等进行综合防控。     

何首乌制剂不良反应研究进展与成因分析

通过研究何首乌制剂不良反应研究进展与成因分析,为从制备工艺影响毒性表达的角度开展后续研究,提供研究思路。查阅近年来国内外相关文献,对含何首乌制剂的化学成分、炮制减毒、复方配伍、制备工艺、不良反应及其毒副作用机制等方面的研究进行归纳、总结,并进行成因分析。从成分方面,何首乌主要含有二苯乙烯类、卵磷脂、蒽醌类、鞣质、微量元素等成分,二苯乙烯苷及蒽醌类为其主要活性成分,提出何首乌毒性的可能物质基础;从炮制方面,炮制工艺影响何首乌的成分组成,何首乌炮制前后的血药含量图谱有显著不同,致大鼠肝物质代谢途径的作用机制不同。从剂量、用法等方面,长期大量摄入何首乌可致可逆性肝损伤,主要表现为血清肝功能指标异常。在复方配伍方面,不同配伍是否会造成何首乌不良反应尚未达成共识。何首乌制剂临床不良反应提示,其对肝脏有不可忽视的毒副作用,现代制备工艺可能也是其不良反应的原因之一,但其发生肝毒性的规律特点、作用机制、物质基础均尚不清楚。在何首乌的化学成分及其炮制减毒机制方面研究基础上,应积极探索药学制备工艺对何首乌肝毒性的影响;在加强何首乌制剂安全性评价基础上,积极开展药学制备、复方配伍、药物相互作用对肝毒性的影响;探索临床合理用药模式,尽量避免患者因服用何首乌制剂导致的不良反应。     

生/制/发酵何首乌化学成分、药理作用及肝毒性研究进展

何首乌为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb.的干燥块根。何首乌含有蒽醌类、二苯乙烯苷类、黄酮类、磷脂类等多种类型的活性成分,具有抗衰老、增强免疫功能、降血脂、补血、抗动脉粥样硬化、抗菌等多方面的药理作用。何首乌肝毒性的临床案例报道日渐增多,其安全性备受关注。通过对生/制/发酵何首乌的化学成分、药理作用及肝毒性进行系统综述,为何首乌深度开发利用提供参考。     

何首乌炮制的研究进展

何首乌是中医临床常用药材,但其生品均有一定毒性,多为炮制后的制何首乌入药,近些年对其毒副作用的相关报道引起广泛关注。在炮制前和炮制后何首乌的化学成分也会发生变化,炮制前后会存在临床功效的差异和毒性变化。本文对何首乌炮制历史和现代炮制工艺,对其炮制前后化学成分、毒性改变情况进行综述。对后续研究寻找何首乌肝毒性物质打下基础,为评价何首乌最佳炮制工艺提供参考,有利于保证何首乌炮制工艺、质量、临床安全性。     

基于回顾性研究的何首乌风险因素分析与安全应用建议

近年来何首乌的肝毒性问题引起了国内外的高度关注,国内学者也针对何首乌的致肝损因素进行了多方面的探索,如中草药相关肝损伤临床诊疗指南的建立和何首乌肝细胞毒性与化学成分、溶剂、炮制、使用及患者病理基础的关系等。笔者通过回顾性分析何首乌相关性肝损伤的个案报道,尝试将最新的理论研究成果结合到实际案例中,从理论到实践再次评估分析何首乌的致肝损伤风险因素及辨识特征,并从何首乌应用个体、药物选用及服用要求等方面提出相关建议,以进一步提高中药何首乌的临床应用安全提供参考。     

何首乌及首乌藤中二蒽酮类成分研究进展

何首乌和首乌藤分别为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb.的干燥块根和藤茎,具有多种药理活性,为传统药用植物,且在我国分布广泛。然而,近年来关于何首乌及首乌藤所引起的肝损伤风险已经引起了国家药品监督管理局的高度关注。目前,何首乌和首乌藤的肝毒性成分尚不明确。文献报道何首乌中首次分离得到的二蒽酮类成分具有潜在的肝毒性,因此从该类成分的提取分离、在线鉴别、毒性评价和含量测定等方面对其进行综述,为该类成分与何首乌肝毒性的相关性研究提供参考。     

何首乌炮制历史沿革及现代研究进展

何首乌始载于《开宝本草》,是中医常用的一味补益良药。何首乌炮制历史悠久,形式多样,其中以“九蒸九晒”最为经典,现代将其炮制工艺简化为用黑豆汁炖或蒸1次,其化学成分主要有蒽醌类、二苯乙烯类、黄酮类、磷脂类等,具有神经保护、抗氧化、抗动脉粥样硬化、降血脂、抗肿瘤、抗炎等药理作用。近年来,临床上服用何首乌及其制剂的患者常出现以肝毒性为主的毒副作用,研究表明,二苯乙烯苷、蒽醌类、鞣质类是何首乌肝毒性主要的物质基础且成分之间不同配比会加重肝损伤。不同炮制方法会改变何首乌的主要化学成分和肝毒性,但经炮制后其肝毒性会不同程度地减弱。本文从何首乌的炮制历史沿革及现代研究现状进行总结梳理,旨在为何首乌炮制机理、药效和毒性物质基础后续研究奠定基础。     

基于肝微组织考察何首乌主要单体潜在肝毒性

该研究旨在建立大鼠原代肝微组织评价体系,并首次采用该体系评价何首乌中主要单体肝毒性作用。实验通过二步原位灌注法对大鼠原代肝实质细胞进行分离纯化,并利用肝实质细胞制备肝细胞微组织,最终采用超低吸附板及倒模法完成体外肝毒性评价体系的搭建。体系建立后,选取何首乌中主要单体成分大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷、大黄素甲醚、大黄酸、大黄素及大黄素型单蒽酮,进行体外肝毒性评价。结果显示,大鼠肝原代细胞采用低吸附板法与模具灌注法可形成肝微组织,并具备较好的肝结构及功能,可用于待测药物长期给药后的肝毒性评价。应用该体系进行实验,结果发现何首乌中的5个待测单体均能明显影响大鼠原代肝微组织的增殖,并且呈现剂量-时间依赖关系,肝毒性作用大小依次为:大黄素型单蒽酮大黄酸大黄素大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷大黄素甲醚。实验结果进一步提示,大黄素型单蒽酮及大黄酸单体的原型可能为潜在的肝毒性成分,而大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷和大黄素甲醚的代谢产物更具毒性风险。该研究表明,大鼠原代肝细胞微组织模型体系可实现体外细胞长期给药,与长期服用何首乌后导致肝损伤的临床特点相符合,同时实验结果为何首乌的临床应用及毒性成分研究提供了重要参考。     

何首乌二苯乙烯苷对肝脏的作用及机制研究进展

二苯乙烯苷是中药何首乌的主要化学成分之一,具有多种生理活性,被认为是何首乌保肝的主要有效成分。然而近年来随着何首乌肝损伤事件的频发,出现了一些关于二苯乙烯苷肝毒性的研究报道。目前尚未发现有对二苯乙烯苷对于肝脏的作用和作用机制的全面分析总结。文章根据查阅的相关文献对已有的报道进行了整理分析,以期为何首乌二苯乙烯苷使用的安全性和有效性提供依据。     

大剂量何首乌醇提物致大鼠多脏器损伤研究

目的观察大剂量何首乌对大鼠主要脏器的损伤作用,暴露其可能的毒性作用。方法采用亚急性毒性试验,初步比较生何首乌和制何首乌不同提取物（20g生药／b）灌胃28天的毒性,观察肝脏病变频数;进一步对毒性较大的生何首乌和制何首乌醇提物进行研究,以40g生药／kg连续灌胃28天,观察大鼠体重增长情况、脏器指数变化、肝肾功能生化指标、组织病变结果。结果初步发现生何首乌和制何首乌醇提物毒性均大于各自的水提物和药材全粉,肉眼观察发现服药大鼠主要脏器中,肝脏发生显著病变的频数最高。何首乌醇提物毒性结果发现,与未给药动物比较,生何首乌组和制何首乌组大鼠体重增长显著受抑,生首乌组主要脏器指数显著升高;组织病理检查显示生何首乌组和制何首乌组肝、肾和肺脏均发生显著损伤;肝功能生化指标动态监测显示：生何首乌组谷丙转氨酶和谷草转氨酶仅在给药第3天时出现一过性显著升高,在此后第7、14、21和28天均无显著改变,而CCl。阳性对照组在实验第1周ATJT和AST即出现显著升高。结论初步实验提示何首乌的肝毒性物质可能集中在醇提物,其毒性器官主要集中在肝脏。进一步实验提示生何首乌毒性大于制何首乌,何首乌对肝、肾和肺均有损伤,其中对肺脏的损伤作用是首次报道;肝功能生化指标谷丙转氨酶和谷草转氨酶对何首乌肝损伤不敏感,提示何首乌肝损伤的机制可能与CCl。主要基于细胞膜脂质过氧化的肝损伤机制不同。     

基于药性功能认知的何首乌安全用药对策研究

何首乌为中医滋补肝肾的良药,但近年来屡有肝损伤案例报道。何首乌自古就有毒性记载,近年来何首乌肝毒性报道多为偶发性的免疫特异质型肝损伤。临床不合理用药是导致何首乌肝损伤的主要原因之一,而药性功能定位不当、药不对症(证)可能是造成何首乌不合理用药的源头性风险。何首乌性温,不寒不燥,有"阴中阳药"的特征,而何首乌肝损伤多见于免疫异常活化类疾患,属中医辨证阴虚火旺、热毒内蕴者。提出何首乌可用于精血亏虚的血虚证,而兼有阴虚火旺、热毒内蕴的患者使用时则需配伍补阴药而慎用单味何首乌,可从辨证用药、合理用药角度减少何首乌肝损伤的发生。     

基于炮制减毒思想的何首乌肝毒性物质基础初步研究

目的基于何首乌炮制前后的谱-毒相关分析,筛选何首乌肝毒性物质基础,为提高何首乌药材质量控制方法,确保临床用药安全提供参考。方法以何首乌生品及黑豆汁蒸制不同时间的炮制品为研究对象,采用UPLC-Q/TOF-MS技术表征各样品的化学信息,并结合文献初步指认其主要成分;再以正常人肝细胞(Lo2细胞系)为模型,细胞抑制率为评价指标,采用简单相关分析及多元线性相关分析方法,筛选何首乌致肝毒性的主要成分。结果共指认出何首乌生品及炮制品中的7种主要共有成分反式二苯乙烯苷、没食子酸、大黄素、大黄素甲醚、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷、顺式二苯乙烯苷、儿茶素,并基于谱-效简单相关分析发现反式二苯乙烯苷、大黄素甲醚、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷、顺式二苯乙烯苷、儿茶素5个成分与何首乌毒性相关性较强。进一步主成分回归分析发现大黄素甲醚与顺式二苯乙烯苷对何首乌毒性贡献度较大,提示这2个成分可能是何首乌主要毒性成分。何首乌高压黑豆汁蒸至36 h后才能达到减毒的效果。结论该研究可为何首乌的合理利用和毒性研究提供参考和依据。     

常用肝毒性中药及其配伍减毒研究进展

就国家药物性肝损伤专业网数据库收录的川楝子、何首乌、黄药子、苍耳子、艾叶等药物发生肝损伤及配伍减毒机制进行探讨,旨在阐明中药肝毒性及配伍减毒的作用机理,对临床配伍用药提供指导。     

从古今炮制方法演变探讨何首乌毒性的潜在影响因素

近年来,何首乌致肝损伤报道快速增长,引起了国内外的高度关注。但综观本草文献,记载何首乌毒性者寥寥。为何古代记载何首乌的毒性很少,而现在有关何首乌毒性的报道却很多?古代强调何首乌"制非九次,勿寝其毒",作为典型的生熟异治中药,何首乌临床效用的安全发挥很大程度上受制于其炮制工艺的规范性与可靠性。何首乌古代炮制强调九蒸九曝,而现代工艺已简化为仅蒸制一次,这其中的差异环节是否为何首乌肝损伤事件增多的潜在诱因?对此进行深入分析,将为其毒性研究提供新的角度与线索。为此,该文在整理历代医籍中收载的何首乌炮制方法的基础上,对比现代炮制规范及相关研究,探讨何首乌炮制减毒的影响因素与关键问题,以期为针对性建立何首乌炮制减毒工艺规范提供参考思路。     

何首乌致肝损伤发生的原因及机制分析

通过对近年来有关何首乌对肝损伤研究的国内外文献进行收集、整理与归纳,总结分析何首乌导致肝损伤的可能原因及作用机制,为何首乌临床的安全使用提供参考。目前研究认为,何首乌肝损伤的发生与其误服伪品、炮制不当、药不对证及药物服用过量有关,而其发生机制可能为遗传易感性、干扰肝细胞摄取血中胆汁分泌的功能或结构及毒性成分对肝脏的直接损伤。     

补骨脂肝毒性及减毒研究进展

补骨脂是临床常用中药，相关药理研究发现补骨脂具有免疫调节、抗肿瘤、消炎抗菌和促进骨生长等作用。随着中医药事业的发展，近年来有关补骨脂引发肝毒性的相关案例报道引起了广泛关注。文章综述了补骨脂肝毒性的临床报道以及相关的毒理性研究，重点关注补骨脂引发肝毒性的相关成分和机制，总结临床应用中针对补骨脂增效减毒的炮制及中药配伍，为临床上补骨脂的合理用药及毒理学研究提供参考。     

雷公藤肝毒性作用机制研究进展

雷公藤系卫矛科藤本植物,具有抗炎、免疫调节等作用,临床应用广泛且疗效显著。雷公藤副作用涉及多器官多系统,尤以肝毒性报道最多,极大限制了其临床应用。从病理学基础、分子机制等方面对雷公藤致肝毒性的作用机制进行了阐述,以期为临床应用及研究提供理论依据。     

基于中医药古籍的何首乌安全性及风险因素分析

中药何首乌Polygoni Multiflori Radix为蓼科植物何首乌Polygortum multiflorum Thunb.的干燥块根,临床应用记载首见于唐代,历代本草文献对何首乌的基原、功效、毒性、炮制、使用禁忌等多有论述。近年来,随着公众健康意识的增强,何首乌及其成方制剂在治疗和预防疾病中的使用更为广泛,涉及何首乌肝损伤的文献报道也逐渐增加,何首乌的安全性问题日益引起社会的关注。该文对历代本草中记载的何首乌毒性及用药风险因素进行了归纳分析,提出在安全性研究中应重点关注种植、炮制方法等对何首乌的成分和毒性的影响,为进一步的研究提供了线索。     

饮片规格对何首乌化学成分溶出和肝细胞毒性的影响

根据不同规格何首乌的煎煮成分对肝细胞毒性的差异,探讨何首乌饮片规格对其安全性的影响。该研究通过建立何首乌8种主要化学成分的含量测定方法,测定不同规格何首乌水煎液样品中各化学成分的含量,并以其对正常人L02肝细胞的抑制率作为肝毒性的评价指标,采用多元相关分析,试图找出与毒性相关的化合物。结果显示不同规格何首乌饮片成分溶出差异较大,何首乌打粉饮片的肝细胞毒性显著强于何首乌块状饮片;通过多元相关分析发现了3个与何首乌肝毒性密切相关的成分。结果揭示了饮片规格与何首乌肝细胞毒性的关系,其中粉状规格饮片毒性相对较大,有一定的肝损伤风险,应予以高度重视。