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目的:以胆红素代谢过程中UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1酶)介导的胆红素葡萄糖醛酸结合环节为切入点,考察何首乌中含量高的二苯乙烯苷类(顺式、反式二苯乙烯苷)潜在肝毒性,探索何首乌致肝毒性物质基础。方法:以胆红素为UGT1A1酶底物,以表观抑制常数Ki为评价指标,采用体外肝微粒体孵育法,启动Ⅱ相代谢反应,考察顺式、反式二苯乙烯苷原型成分的抑制作用;启动Ⅰ相代谢反应,考察代谢产物及原型成分的抑制作用,推测待测物的潜在毒性作用。结果:当仅启动Ⅱ相反应时,顺式、反式二苯乙烯苷均以原型形式直接作用于UGT1A1酶,两个单体分别表现出中等抑制和弱抑制作用,抑制类型均为竞争型抑制;当同时启动Ⅰ、Ⅱ两相反应时,两个待测单体对UGT1A1酶的抑制作用均消失,提示两个单体存在Ⅰ相代谢过程,并且其Ⅰ相代谢产物对UGT1A1酶无抑制作用。结论:本实验初步证明何首乌中顺式、反式二苯乙烯苷原型成分对UGT1A1存在抑制作用,经由Ⅰ相代谢后,对Ⅱ相代谢酶UGT1A1抑制作用消失,肝毒性风险降低。 相似文献
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目的:比较不同提取方法对生何首乌多糖的影响,同时初步探索了热水提取生何首乌和制何首乌多糖的差异。方法:以何首乌为原料,分别通过热水提取法、超声提取法、微波提取法制得多糖,并对不同提取工艺下多糖的得率、总糖含量、蛋白含量、重均分子量(Mw)、单糖组成和2,2-二苯基-1-苦基肼(DPPH)自由基清除能力进行比较和研究。结果:不同提取方法所得何首乌多糖得率依次为:微波提取法[微波提取何首乌粗多糖(M-PMP)]>热水提取法[热水浸提何首乌粗多糖(H-PMP)]>超声提取法[超声提取何首乌粗多糖(U-PMP)]; U-PMP的蛋白含量最高,Mw与其他多糖也有明显差别;单糖组成结果显示,不同提取方法的何首乌多糖中单糖组成相同,主要由甘露糖、鼠李糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、葡萄糖、半乳糖和阿拉伯糖组成,但单糖组成的摩尔比有所不同。结论:3种提取方法所得的多糖成分存在一定差异,且不同提取方法得率差异明显,其中M-PMP得率最高;同时发现生何首乌和制何首乌中多糖成分可能存在一定差异,有待进一步验证。 相似文献
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目的 介绍大鼠及小鼠 Pig-a基因突变试验方法,并汇总国家药物安全评价监测中心 2015—2022年开展的基于免疫磁珠检测法的大鼠及小鼠 Pig-a 基因突变试验背景数据。方法 阴性物质包括超纯水和 0.5% 羧甲基纤维素钠(CMCNa),雄性 C57BL/6J 小鼠间隔 24 h ig 0.5% CMC-Na,连续 7 d;雄性 SD 大鼠间隔 24 h ig 0.5% CMC-Na,连续 14 d;大鼠间隔24 h ig 超纯水,连续 3 d。阳性对照为已知致细菌突变化合物,包括 N-乙基-N-亚硝基脲(ENU,10、40 mg·kg-1)、盐酸丙卡巴肼(PCZ,60、150 mg·kg-1)、乌拉坦(EC,300、800 mg·kg-1)、N- 亚硝基二甲胺(NDMA ,1.5 mg·kg-1)、N- 亚硝基二乙胺(NDEA,15 mg·kg-1)。小鼠间隔 24 h ig ENU 40 mg·kg-1,连续 3 d;间隔 24 h ig NDMA 1.5 mg·kg-1、NDEA 15 mg·kg-1,连续 7 d。大鼠间隔 24 h ig PCZ 150 mg·kg-1、EC 800 mg·kg-1、ENU 40 mg·kg-1,连续 3 d ;间隔 24 h ig PCZ 60 mg·kg-1、EC300 mg·kg-1、ENU 10 mg·kg-1,连续28 d。分别于给予受试物前,首次给予后14、28 d采集外周血,用流式细胞术检测大鼠红细胞表面 CD59蛋白的结合情况,结合免疫磁性计数微球技术计算网织红细胞(RETs)占总红细胞的百分率(%RET)(作为外周血毒性考察指标)、总红细胞中CD59表达为阴性细胞(RBCCD59-,即突变的总红细胞)发生率和RETs中CD59表达为阴性细胞(RETCD59-,即突变的 RETs)发生率。结果 各试验%RET数值均无大幅增加。SD大鼠和 C57BL/6J 小鼠的阴性对照组RBCCD59-和 RETCD59-突变率均低于 5×10-6,小鼠的背景值相对不稳定。连续 3 d ig给予小鼠 40 mg·kg-1的 ENU,RBCCD59-和RETCD59-发生率自给药后2周开始均大幅增加(P<0.05),给药后4周进一步增加(P<0.01、0.001);给予小鼠NDMA后2、4周,RBCCD59-发生率略有增加,但仍在阴性背景范围内,但RETCD59-发生率在给药后第2周大幅增加(P<0.001),给药后第4周则大幅回落;给予小鼠NDEA后2周,RBCCD59-和RETCD59-发生率均有所增加(P<0.05、0.001),给药后第 4 周则有所降低。连续3 d ig给予大鼠40 mg·kg-1 ENU,或连续28 d ig给予大鼠10 mg·kg-1 ENU,RBCCD59-、RETCD59-发生率自给药后第2周开始均大幅增加(P<0.001),给药后第 4 周进一步增加(P<0.001);连续 3、28 d ig 给予大鼠不同剂量的 PCZ 或 EC 后,RBCCD59-和RETCD59-发生率的变化趋势与 ENU类似,但 EC诱发的突变细胞率低于 ENU和 PCZ。结论 体内 Pig-a基因突变试验可在首次给药后4周内有效检出致细菌突变化合物ENU、PCZ、EC、NDMA、NDEA的致突变性。提供了大鼠和小鼠Pig-a基因突变试验的背景值范围,为标准化试验方法的建立和研究结果的判定提供借鉴。 相似文献
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①目的 回顾性分析急性梗阻性化脓性胆管炎(AOCS)治疗方法及结果,并对各种治疗手段进行比较,探讨最佳治疗方案.②方法 收集2007 年1 月~2011 年1 月本院的AOCS 患者95 例,内镜治疗组55 例,手术治疗组40 例,比较分析两组治疗方法的疗效、并发症发生率、病死率和住院时间.③结果 内镜治疗组的病死率及症状缓解时间优于手术治疗组(P<0.05).④结论 内镜治疗是抢救AOSC首选方法,成功率高,痛苦少,费用低,安全,并发症少. 相似文献
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介绍美国食品及药物管理局(FDA)以患者为中心的药物开发思路,展示了不同疾病、治疗收益、使用环境分别对应的临床结局评估(COA)工具,整理出5个已获批患者报告结局(PRO)工具的相关信息,并归纳了2010—2015年FDA获批新药中,应用PRO评估工具支持说明书相关声明的药品信息。旨在为业界选择适合的COA类型(PRO、ClinRO、ObsRO或PerfO评估工具)应用于药物研发提供借鉴,并建议将COA工具用于儿科、罕见病、认知障碍相关疾病以及中药的临床疗效评估;同时也为将患者的观点纳入药品监管流程提供参考。 相似文献
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目的:评价大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷(EG)的体内外遗传毒性,并比较体外细胞试验及大鼠体内实验评价结果的差异。方法:采用体外二维(2D)、三维(3D)细胞培养法分别构建2D、3D HepaRG细胞模型,造模成功后,分别将2D、3D HepaRG细胞分为空白对照组[0.5%二甲基亚砜(DMSO)]、丝裂霉素C组(阳性对照,0.1μg/mL)和EG低、中、高剂量组(10、50、200μg/mL),然后检测各组HepaRG细胞的微核形成率和尾DNA百分含量。将SD大鼠分为空白对照组(0.5%羧甲基纤维素钠)、甲磺酸乙酯组(阳性对照,200 mg/kg)和EG低、中、高剂量组(100、300、1 000 mg/kg),每组6只,连续灌胃给药15 d,每天1次;15 d后检测各组大鼠骨髓嗜多染红细胞、肝细胞的微核形成率及外周血淋巴细胞、肝细胞的尾DNA百分含量、尾距。结果:在体外2D HepaRG细胞模型中,与空白对照组比较,丝裂霉素C组HepaRG细胞的微核形成率和尾DNA百分含量均显著升高(P<0.01),EG各剂量组HepaRG细胞的微核形成率和尾DNA百分含量差异无统计学意义(P>0.05);在3D HepaRG细胞模型中,与空白对照组比较,丝裂霉素C组HepaRG细胞的微核形成率和尾DNA百分含量均显著升高(P<0.01或P<0.001),EG高剂量组HepaRG细胞的尾DNA百分含量显著升高(P<0.01)。在大鼠体内实验中,与空白对照组比较,甲磺酸乙酯组大鼠骨髓嗜多染红细胞、肝细胞的微核形成率和外周血淋巴细胞、肝细胞的尾DNA百分含量、尾距均显著升高(P<0.01),EG高剂量组大鼠外周血淋巴细胞尾DNA百分含量显著升高(P<0.01),EG各剂量组大鼠骨髓嗜多染红细胞、肝细胞的微核形成率和肝细胞尾DNA百分含量、尾距差异无统计学意义(P>0.05),但随剂量增加有升高趋势。结论:本研究结果提示在2D细胞模型中,EG未导致染色体断裂及DNA损伤,但3D细胞模型长期给药和体内重复给药结果均显示EG存在一定DNA损伤风险,故3D HepaRG细胞模型的评价结果更接近大鼠体内实验结果。 相似文献
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目的观察经口内镜下肌切开术(POEM)对贲门失弛缓症(AC)的治疗效果。方法回顾性分析2013年8月至2013年11月本院诊断为AC并接受POEM治疗的3例患者的临床资料,总结术中、术后以及随访过程中并发症的发生及治疗情况。结果所有3例患者均成功接受POEM术,仅1例在术中出现皮下气肿,术后2小时后气肿消退。术后随访1~3个月,3例患者吞咽困难得到明显缓解。结论 POEM治疗AC近期疗效肯定,可以迅速缓解AC患者吞咽困难,远期疗效有待进一步随访。 相似文献
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目的 建立以有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)和OATP1B3为作用靶点的何首乌肝毒性成分快速筛选方法。方法 使用Discovery Studio 2.5软件将何首乌主要单体成分(48个)与OATP1B1/OATP1B3蛋白进行分子对接,以OATP1B1和OATP1B3主要转运底物胆红素作为阳性对照,对目标化合物进行虚拟筛选;采用CCK-8法考察芦荟大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷(AEG)、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷(EG)、大黄素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷(PG)、2,3,5,4''-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(TSG)处理24 h后对人源肝永生化肝细胞HepaRG的毒性强弱,并采用实时荧光定量PCR (qRT-PCR)技术测定4种化合物对HepaRG细胞的OATP1B1和OATP1B3 mRNA表达量的影响。结果 与OATP1B1对接结果显示,polygonumnolide B3、cis-emodin-physcionbianthrones、polygonumnolide B2、大黄素甲醚-8-β-D-(6''-O-乙酰基)-葡萄糖苷、trans-emodin-physcionbianthrones、大黄素-3-甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷、polygonumnolide B4、大黄酚-8-O-葡萄糖苷、EG、大黄素-1-O-β-D-葡萄糖苷、AEG、大黄酚-8-O-β-D-葡萄糖苷、大黄酸-8-O-葡萄糖苷高于胆红素打分值的80%,可被初步认定为潜在毒性成分;与OATP1B3对接结果显示,trans-emodin-physcionbianthrones、PG、polygonumnolide A4及虎杖苷高于胆红素打分值的80%,可被初步认定为潜在毒性成分。CCK-8实验进一步证实AEG、EG及PG均具肝细胞毒性作用,半数抑制浓度分别为16.10、49.43、69.44 μg·mL-1,与分子对接结果一致。与对照组比较,AEG、EG均可显著下调OATP1B1的mRNA表达水平(P<0.05);PG可显著下调OATP1B3的mRNA表达水平(P<0.05)。结论 以OATP1B1/OATP1B3分子对接技术为切入点,可有效预测何首乌潜在肝毒性成分,实现快速高效的高通量筛选,为中药安全性评价提供新思路。 相似文献
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目的 考察肉桂多次ig给予肾阳虚大鼠后,鉴定大鼠肾脏、血液、尿液、粪便中原型成分和代谢产物。方法 采用ip氢化可的松方法制备大鼠肾阳虚模型,造模成功后按照生药量1.35g·kg-1·d-1ig肉桂提取物,连续15d。末次给药后,收集大鼠血浆、尿液、粪便和肾组织样品,进行UPLC-LTQ-Orbitrap-MS分析。根据色谱保留时间、精确相对分子质量、多级质谱碎片信息结合文献报道对各样本中的成分进行确认,并推测代谢物的代谢途径。结果 从肾阳虚模型大鼠各样本中共鉴定出24个成分,其中3个原型成分,21个代谢产物,包括12个原花青素类、8个木脂素类、2个二萜类、2个有机酸。结论 肉桂成分在肾阳虚大鼠体内代谢广泛,代谢途径主要包括甲基化、硫酸化和葡萄糖醛酸化反应。尿液中检出的化学成分最多,其次为血液、肾组织、粪便。长期给药情况下以原型存在于靶器官和血中成分很少,推测代谢物发挥药效的可能性较大。 相似文献