何首乌制剂不良反应研究进展与成因分析

通过研究何首乌制剂不良反应研究进展与成因分析,为从制备工艺影响毒性表达的角度开展后续研究,提供研究思路。查阅近年来国内外相关文献,对含何首乌制剂的化学成分、炮制减毒、复方配伍、制备工艺、不良反应及其毒副作用机制等方面的研究进行归纳、总结,并进行成因分析。从成分方面,何首乌主要含有二苯乙烯类、卵磷脂、蒽醌类、鞣质、微量元素等成分,二苯乙烯苷及蒽醌类为其主要活性成分,提出何首乌毒性的可能物质基础;从炮制方面,炮制工艺影响何首乌的成分组成,何首乌炮制前后的血药含量图谱有显著不同,致大鼠肝物质代谢途径的作用机制不同。从剂量、用法等方面,长期大量摄入何首乌可致可逆性肝损伤,主要表现为血清肝功能指标异常。在复方配伍方面,不同配伍是否会造成何首乌不良反应尚未达成共识。何首乌制剂临床不良反应提示,其对肝脏有不可忽视的毒副作用,现代制备工艺可能也是其不良反应的原因之一,但其发生肝毒性的规律特点、作用机制、物质基础均尚不清楚。在何首乌的化学成分及其炮制减毒机制方面研究基础上,应积极探索药学制备工艺对何首乌肝毒性的影响;在加强何首乌制剂安全性评价基础上,积极开展药学制备、复方配伍、药物相互作用对肝毒性的影响;探索临床合理用药模式,尽量避免患者因服用何首乌制剂导致的不良反应。     

何首乌及其制剂的安全性研究进展及风险因素分析

近年来关于何首乌及其制剂致肝损伤的报道逐渐增多,其存在的安全性问题引起社会高度关注。通过整理何首乌及其制剂的安全性研究进展并分析其风险因素,为后续建立系统安全性评价提供研究思路。药材质量方面,从何首乌的基源、种植采收、炮制三个角度分析提出最可能引起安全性问题的因素是基源混用及炮制不当;临床应用方面,分析复方配伍、剂量对何首乌毒性的影响,长期超剂量使用可致肝损伤而配伍是否有影响有待研究;制备工艺方面,不同工艺条件可能使其活性成分产生变化造成不良反应。个体因素也是其导致安全性问题不可忽视的因素。后续系统安全性评价需要着重研究炮制及制备工艺对何首乌及其制剂安全性的影响。     

何首乌肝毒性研究进展

何首乌是九大仙草之一,临床应用极其普遍。随着何首乌肝毒性报道越来越多,其安全性日益受到重视。本文主要从案例报道、临床特点、实验研究、毒性机制及风险防范等方面对何首乌的肝毒性进行综述,为何首乌临床安全用药及肝毒性机制研究提供参考。     

从古今炮制方法演变探讨何首乌毒性的潜在影响因素

近年来,何首乌致肝损伤报道快速增长,引起了国内外的高度关注。但综观本草文献,记载何首乌毒性者寥寥。为何古代记载何首乌的毒性很少,而现在有关何首乌毒性的报道却很多?古代强调何首乌"制非九次,勿寝其毒",作为典型的生熟异治中药,何首乌临床效用的安全发挥很大程度上受制于其炮制工艺的规范性与可靠性。何首乌古代炮制强调九蒸九曝,而现代工艺已简化为仅蒸制一次,这其中的差异环节是否为何首乌肝损伤事件增多的潜在诱因?对此进行深入分析,将为其毒性研究提供新的角度与线索。为此,该文在整理历代医籍中收载的何首乌炮制方法的基础上,对比现代炮制规范及相关研究,探讨何首乌炮制减毒的影响因素与关键问题,以期为针对性建立何首乌炮制减毒工艺规范提供参考思路。     

饮片规格对何首乌化学成分溶出和肝细胞毒性的影响

根据不同规格何首乌的煎煮成分对肝细胞毒性的差异,探讨何首乌饮片规格对其安全性的影响。该研究通过建立何首乌8种主要化学成分的含量测定方法,测定不同规格何首乌水煎液样品中各化学成分的含量,并以其对正常人L02肝细胞的抑制率作为肝毒性的评价指标,采用多元相关分析,试图找出与毒性相关的化合物。结果显示不同规格何首乌饮片成分溶出差异较大,何首乌打粉饮片的肝细胞毒性显著强于何首乌块状饮片;通过多元相关分析发现了3个与何首乌肝毒性密切相关的成分。结果揭示了饮片规格与何首乌肝细胞毒性的关系,其中粉状规格饮片毒性相对较大,有一定的肝损伤风险,应予以高度重视。     

何首乌致肝损害相关文献回顾性分析及其预防措施初探

目的:整理、分析何首乌及其制剂发生肝损害不良事件的相关用药情况和影响因素,为提高临床合理用药水平及控制风险提供依据。方法:检索文献32篇,分类统计和案例分析何首乌致肝损害的原因。结果:何首乌致肝损害可能与其有毒成分、炮制工艺、患者肝酶缺陷或遗传基因有关;同时,公众对何首乌的不良反应缺乏认识、不了解生何首乌与制何首乌的功效区别也是其导致肝损害的重要因素。结论:加强何首乌临床应用安全性的宣传,医师用药前要加强问诊,用药过程中要注意控制用药剂量和用药时间,同时用药前后必须进行肝功能检测,以避免肝损害的发生。     

中药肝毒性的物质基础与作用机制研究进展

近年来,中药引起的肝损伤报道时有发生,已成为临床上药物性肝损伤的重要病因之一。大多数中药的成分复杂,其产生疗效/毒性的物质基础与对应的临床症状和毒性作用及其机制不明确。目前中药肝毒性的研究策略简单地遵循传统毒理学的基本原则,导致中药毒性被夸大或错误的解释。对中药肝毒性物质基础分类及可能的毒性机制进行综述,旨在整理中药致肝损伤危险因素的分类、机制和靶点,以进一步指导中药的安全应用。根据中药所含成分的化学结构,中药中潜在的毒性成分可分为生物碱类、糖苷类、萜类和内酯类、蒽醌类。根据中药诱导肝损伤过程中药物代谢是否被激活或肝细胞是否受到直接攻击,高危物质可分为代谢激活型、非代谢激活型和混合型。此外,从脂肪代谢,细胞色素P450(CYP450)、线粒体功能、氧化损伤、细胞凋亡、内质网应激和特异质反应等角度总结了中药诱导肝毒性的潜在机制,并提出了毒性成分所涉及的靶点,主要包括代谢酶、核受体、转运体和信号通路。通过对中药诱导肝损伤(traditional Chinese medicine-induced liver injury,TILI)危险信号的回顾和总结,讨论了中药肝毒性研究中存在的问题,以期为中药肝毒性的研究提供新的视角,有助于对中药致肝毒性的多成分、多靶点、多效应特点进行综合分析,为肝脏毒性中药的毒性研究及临床合理应用提供重要的理论支持和科学建议。     

基于药性功能认知的何首乌安全用药对策研究

何首乌为中医滋补肝肾的良药,但近年来屡有肝损伤案例报道。何首乌自古就有毒性记载,近年来何首乌肝毒性报道多为偶发性的免疫特异质型肝损伤。临床不合理用药是导致何首乌肝损伤的主要原因之一,而药性功能定位不当、药不对症(证)可能是造成何首乌不合理用药的源头性风险。何首乌性温,不寒不燥,有"阴中阳药"的特征,而何首乌肝损伤多见于免疫异常活化类疾患,属中医辨证阴虚火旺、热毒内蕴者。提出何首乌可用于精血亏虚的血虚证,而兼有阴虚火旺、热毒内蕴的患者使用时则需配伍补阴药而慎用单味何首乌,可从辨证用药、合理用药角度减少何首乌肝损伤的发生。     

何首乌及首乌藤中二蒽酮类成分研究进展

何首乌和首乌藤分别为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb.的干燥块根和藤茎,具有多种药理活性,为传统药用植物,且在我国分布广泛。然而,近年来关于何首乌及首乌藤所引起的肝损伤风险已经引起了国家药品监督管理局的高度关注。目前,何首乌和首乌藤的肝毒性成分尚不明确。文献报道何首乌中首次分离得到的二蒽酮类成分具有潜在的肝毒性,因此从该类成分的提取分离、在线鉴别、毒性评价和含量测定等方面对其进行综述,为该类成分与何首乌肝毒性的相关性研究提供参考。     

含何首乌制剂致药物性肝损伤患者TCR免疫组库特征研究

探索含何首乌制剂致药物性肝损伤患者的免疫状态,分析其免疫特征。研究采用病例对照设计,通过重点专科监测收集含何首乌制剂致药物性肝损伤的病例,控制含何首乌制剂品种、性别、年龄、基础疾病和合并用药5个匹配因素,按照1∶1从前瞻性医院集中监测患者中匹配使用含何首乌制剂但未发生肝损伤的病例,记录2组患者的人口学信息、疾病信息、用药信息及实验室检查信息,并采集静脉血,应用高通量测序技术检测基因序列并分析2组患者T细胞受体(TCR)免疫组库特征。研究共纳入46对患者,结果显示含何首乌制剂致药物性肝损伤患者与未发生肝损伤患者TCR免疫组库在CDR3数量及克隆种类、CDR3区氨基酸序列长度、V基因与J基因丰度、V-J基因交联,以及免疫组库的多样性上均存在显著性差异,研究发现了含何首乌制剂致药物性肝损伤患者的免疫组库多样性特征及高频率V-J交联特征,为筛选用药人群以降低含何首乌制剂致肝损伤的发生提供了参考。     

常用肝毒性中药及其配伍减毒研究进展

就国家药物性肝损伤专业网数据库收录的川楝子、何首乌、黄药子、苍耳子、艾叶等药物发生肝损伤及配伍减毒机制进行探讨,旨在阐明中药肝毒性及配伍减毒的作用机理,对临床配伍用药提供指导。     

中药及天然药物对甲氨蝶呤致肝损伤保护作用的研究进展

甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)是临床常用的抗代谢药,可应用于多种疾病的治疗,但在治疗中出现的肝毒性严重限制了其临床使用。因此,如何防治MTX的肝毒性成了亟待解决的临床问题,基于此,该文就近年来关于中药和天然药物防治MTX致肝损伤的相关文献进行归纳分析,发现(1) MTX致肝损伤机制有叶酸途径、氧化应激损伤和腺苷途径,其中氧化应激学说是主要研究方向;(2)白芍等14种中药和天然药物提取物及小檗碱等21种天然单体化合物通过对抗氧化应激、抑制炎症反应、调控信号通路发挥抗MTX致肝损伤作用;(3)目前中药和天然药物防治MTX致肝损伤的研究中,存在机制研究片面、粗浅,与临床实践结合不够,实验设计欠规范,及缺乏新技术新方法的应用等不足。该文对中药及天然药物抗MTX致肝损伤的作用及机制进行系统综述,明确其研究现状和不足,以期提出新的研究策略和方向,为MTX的临床合理用药及抗MTX肝损伤的新药开发提供科学的依据。     

何首乌炮制历史沿革及现代研究进展

何首乌始载于《开宝本草》,是中医常用的一味补益良药。何首乌炮制历史悠久,形式多样,其中以“九蒸九晒”最为经典,现代将其炮制工艺简化为用黑豆汁炖或蒸1次,其化学成分主要有蒽醌类、二苯乙烯类、黄酮类、磷脂类等,具有神经保护、抗氧化、抗动脉粥样硬化、降血脂、抗肿瘤、抗炎等药理作用。近年来,临床上服用何首乌及其制剂的患者常出现以肝毒性为主的毒副作用,研究表明,二苯乙烯苷、蒽醌类、鞣质类是何首乌肝毒性主要的物质基础且成分之间不同配比会加重肝损伤。不同炮制方法会改变何首乌的主要化学成分和肝毒性,但经炮制后其肝毒性会不同程度地减弱。本文从何首乌的炮制历史沿革及现代研究现状进行总结梳理,旨在为何首乌炮制机理、药效和毒性物质基础后续研究奠定基础。     

HPLC指纹图谱评价何首乌和制何首乌不同提取部位肝毒性

目的 HPLC指纹图谱评价何首乌和制何首乌不同提取部位肝毒性。方法基于内毒素(脂多糖,LPS)的特异质肝损伤动物模型,HPLC法测定何首乌和制何首乌不同提取部位信噪比(S/N)大于10的指纹峰总面积,并以大鼠ALT、AST水平为评价指标,从而获得特异质肝损伤评价。结果何首乌与制何首乌3种提取部位的S/N比值大于10的指纹峰总面积从大到小依次为50%乙醇、75%乙醇、水,何首乌联合LPS给药组的肝损伤严重程度从重到轻依次为LPS+50%乙醇-何首乌、LPS+75%乙醇-何首乌、LPS+水-何首乌,制何首乌联合LPS给药组的肝损伤严重程度从重到轻依次为LPS+50%乙醇-制何首乌、LPS+75%乙醇-制何首乌、LPS+水-制何首乌。结论何首乌、制何首乌50%乙醇提取的部位毒性最大,HPLC总峰面积也最大,能更好的体现毒性成分信息。     

何首乌相关肝损伤研究进展

何首乌为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum的干燥块根,是一种传统的滋补中药,具有补肝肾、益精血以及乌发等作用,在临床和保健品中得到广泛使用。近年来,临床上有关何首乌及其制剂不良反应的报道日益增加,引起广泛关注。关于何首乌所致肝损伤的实验结果也不断增多,并且有实质性的研究进展。根据近十年有关何首乌肝损伤的临床报道,该文从使用方法、用药剂量以及使用时长等方面进行分析,发现何首乌生制不分,且长期大剂量服用是造成肝损伤的主要原因;此外,何首乌引起的肝损伤为特异质肝损伤,个体因素也是出现不良反应的重要原因。同时根据文献报道,整理了何首乌中的化学成分在不同病理动物模型中的作用,发现何首乌中的二苯乙烯苷是引起肝损伤的主要成分;结合何首乌引起肝损伤的临床表现,对有关机制如一些化学成分对胆红素和胆汁酸代谢的影响进行分析研究。该文就何首乌相关肝损伤研究进展进行综述。     

基于中医药古籍的何首乌安全性及风险因素分析

中药何首乌Polygoni Multiflori Radix为蓼科植物何首乌Polygortum multiflorum Thunb.的干燥块根,临床应用记载首见于唐代,历代本草文献对何首乌的基原、功效、毒性、炮制、使用禁忌等多有论述。近年来,随着公众健康意识的增强,何首乌及其成方制剂在治疗和预防疾病中的使用更为广泛,涉及何首乌肝损伤的文献报道也逐渐增加,何首乌的安全性问题日益引起社会的关注。该文对历代本草中记载的何首乌毒性及用药风险因素进行了归纳分析,提出在安全性研究中应重点关注种植、炮制方法等对何首乌的成分和毒性的影响,为进一步的研究提供了线索。     

何首乌炮制后化学成分及药理作用的研究进展

何首乌作为我国传统中医常用的滋补药,在临床上应用很广泛,尤其是补肝方面,但是最近几年临床上一直有关于何首乌生品及炮制品引起肝损伤的不良反应产生,引起了研究人员的关注。本文就其总结了近年来关于何首乌生品及炮制品的相关报道,从何首乌的炮制历史沿革、炮制工艺、炮制对药物化学成分变化和药理作用的影响等方面进行了总结和归纳。何首乌生品及炮制品的化学成分、药理作用方面均存在一定的差异,考虑到临床用药的安全性、有效性及中成药的质量稳定性,在使用过程中应区分使用并注意合理用药,为正确应用何首乌提供参考依据。     

何首乌致肝损伤大鼠的动态血清代谢组学研究

该文采用液相色谱-质谱方法测定服用何首乌大鼠的血清代谢指纹谱,同时利用多元统计分析方法比较代谢谱差异并筛查显著相关的生物标志物,考察其动态变化趋势。探讨何首乌致大鼠肝脏损伤的代谢组学动态变化,寻找其显著相关的生物标志物,并考察标志物的动态变化趋势,以期为何首乌致肝损伤的内在机制与临床早期诊断提供依据。结果显示给药后不同时间点大鼠的血清代谢轮廓存在一定的差异,经比较分析,共筛选得到6个潜在生物标志物:oleamide,lyso PC(16∶0),leukotriene A4,trans-tetra-dec-2-enoic acid,dihydrocortisol和7a-hydroxydehydroepiandrosterone,这些标志物在何首乌致肝损伤动态过程中呈现一定的变化趋势。所筛选到的生物标志物在给药1周后含量即出现明显变化,相比于ALT,AST来说更加敏感。一定程度上可揭示出何首乌造成肝损伤的动态机制以及肝脏自我修复表现,对于监测服用何首乌患者肝功能、早期发现何首乌肝损伤具有潜在的应用价值和意义。     

何首乌肝毒性的物质基础、毒性机制与防控策略＊

近年来何首乌肝毒性问题屡有报道，引起了人们的广泛关注。本文就何首乌肝毒性的物质基础、毒性机制与调控策略进行分析探讨。现有文献及作者课题组的研究显示：何首乌肝毒性物质基础主要为蒽醌类化学成分、二苯乙烯苷类化学成分、鞣质类化学成分和外源性污染物，何首乌肝毒性机制可能与机体药物代谢酶缺陷、特异炎性免疫反应、人类白细胞抗原基因多态性等有关。我们的研究进一步证实二苯乙烯苷分解代谢障碍导致其在体内累积可能是何首乌肝毒性的重要物质基础和致毒机制。可通过建立合理质量评价体系、优化炮制工艺和实施辨证论治、个体化用药等进行综合防控。     

何首乌及其制剂致药物性肝损伤20例分析

目的 :分析何首乌及其制剂致药物性肝损伤的临床特点。方法 :回顾性分析服用何首乌及其制剂导致药物性肝损伤20例患者的临床资料。结果:从服药到发病最短15 d,最长2个月;肝损伤类型:肝细胞型10例(占50%),胆汁淤积型6例(占30%),混合型4例(占20%)。全部患者停用何首乌及其制剂,给予积极保肝治疗均好转出院。结论 :在临床工作中应规范使用何首乌及其制剂。