中药心脏毒性及临床评价方法的思考

中医药发展有数千年的历史,临床应用有独特的优势。临床普遍认为中药毒副作用少、服用安全,但是随着近几年中药肝毒性、肾毒性、心脏毒性等临床病例及基础研究报道逐渐增多,中药毒性备受关注。心脏毒性评价是药物临床试验前必须考量的重要指标,对中药新药研发、中医药的临床安全规范应用也有着至关重要的作用。如何识别中药心脏毒性,掌握其临床特点、检测指标、评价方法、诊断要素是目前面临的主要问题。就近年来中药心脏毒性的研究及临床前评价技术进行总结,并对中药心脏毒性的临床评价方法进行探讨与思考。     

基于中药系统毒理学数据库探讨中药致心脏毒性的作用特点及规律

目的 基于中药系统毒理学数据库分析探讨中药致心脏毒性的作用特点及规律,为中药增效减毒和临床应用提供一定依据。方法 检索中药系统毒理学数据库收录的252味中药,汇总数据库中收录的文献,研究探讨中药致心脏毒性的作用特点,采用频数算法分析致心脏毒性中药的功效、四气五味、归经、毒性等级及毒性成分,总结分布规律。结果 筛选并纳入致心脏毒性药物共74味,同时具有其他脏器毒性的中药共65味,其中兼有肝毒性的中药最多,肾毒性、神经系统毒性次之。祛风湿药占比最高（除其他类）,活血化瘀药、外用药次之;药味以苦为主,辛、甘次之;药性以温为主,寒、平次之;归经主入肝、肺、脾经;毒性以中毒为主。致心脏毒性的活性成分主要为生物碱类,其次为甾体类、萜类。结论 中药致心脏毒性临床病理表现主要为心肌细胞损伤;临床毒性表现主要为心律失常、心力衰竭、心肌梗死等;机制研究多以细胞能量代谢、离子通道为主;减毒方法包括炮制、配伍、针刺等;致心脏毒性中药多性温,味苦,归肝、肺、脾经,毒性等级多为中毒;心脏毒性物质基础以生物碱类成分为主。     

中药防治阿霉素心脏毒性的作用机制及应用

蒽环类抗肿瘤药阿霉素(adriamycin,ADR)抗肿瘤谱广,已被广泛用于急性淋巴细胞白血病、肺癌、乳腺癌等多种类型肿瘤病证的治疗,疗效显著。但ADR呈现出广泛严重的机体毒性,尤其是其在心肌细胞中累积,使得心肌组织更易受到ADR的损害,并呈剂量依赖的不可逆损伤特性,极大地限制了ADR用于临床治疗的使用剂量,并增加了癌症治疗幸存者心血管疾病的发病率和死亡率。目前认为,ADR的心肌毒性是多种因素共同作用的结果,如活性氧自由基的大量生成、钙过载、线粒体损伤、凋亡和自噬等。这些因素之间相互联系、互为因果,形成恶性循环网络,共同促进其心脏毒性的发展。迄今为止,没有一种单一的药物或是方法可以特别有效地预防ADR引起的心脏毒性而不降低其抗癌疗效。因此,寻找一种更安全有效的拮抗ADR心脏毒性的药物或方法仍是一个严峻的挑战。中药具有多靶点多效应的作用特性,可通过抗氧化应激,清除自由基,调节钙的代谢,保护线粒体损伤和拮抗心肌细胞凋亡等多种方式发挥综合作用。近年来,关于中药及其效应成分保护或减轻ADR引起心脏毒性的研究报道较多,作用机制研究也取得了长足的进步。因此,本文就近10年来中药在防治ADR心脏毒性方面的应用及作用机制研究进行归纳总结,以为临床中药配伍ADR更安全合理的使用提供一定的参考。     

致心脏毒性中药的减毒及防治心脏毒性中药的研究进展

心脏毒性是药物临床应用的主要安全性问题之一。近年来,随着对中医药研究的重视与深入,关于对中药心脏安全性的评价与防治心脏毒性反应的研究日益增多,且研究方向集中在致心脏毒性中药的安全使用或靶向心脏的中药毒性成分的发现。关于中药心脏安全性评价的研究方法,该综述介绍了中药心脏安全性评价的临床指标、细胞与动物模型研究进展。关于提升中药心脏安全性的研究,该文回顾总结了常见致心脏毒性中药的毒性物质基础和作用机制,以及通过控制毒性物质含量、改变给药剂型、合理炮制、配伍等方式降低心脏毒性的研究。关于防治心脏毒性的方药与有效成分,该文归纳了近年来防治化疗药物诱导心脏毒性反应的方药及中药有效成分及其作用机制,以期对中药的心脏安全性评价与临床合理应用提供参考。     

中医药防治蒽环类抗肿瘤药物所致心脏毒性研究进展

综述中医药防治蒽环类抗肿瘤药物所致心脏毒性研究进展。蒽环类抗肿瘤药物是引起化疗后心脏毒性的最常见药物,通过文献检索,对目前中医药防治蒽环类药物心脏毒性的研究进展进行分析,发现单味中药、复方及中药注射剂均具有一定的防治蒽环类药物所致心脏毒性的作用。     

中药有效成分拮抗化疗药物心脏毒性的分子机制研究进展

化学治疗是治疗肿瘤的主要手段之一,但很多化疗药物具有显著心脏毒性,使其在临床上的应用受到一定限制。近年来的多项研究表明中药有效成分有拮抗化疗药物心脏毒性的作用,其机制涉及抗氧化,抑制钙离子,抗凋亡等多个方面。文章对近十年来中药拮抗化疗药物心脏毒性的分子机制研究进展做一综述,以期对临床合理用药及抗癌辅助新药开发提供思路。     

致药源性心力衰竭的药物及防治对策

药源性心力衰竭主要是由于药物对心肌细胞的直接毒性,引起心肌细胞变性、坏死,致心肌细胞收缩无力,或影响心脏传导系统,诱发心律失常,使心脏泵血功能发生障碍而诱发。其他如可引起心肌缺血、过敏性心肌炎或急性过敏性心包炎的药物也可引起心力衰竭。     

中医药防治抗肿瘤药物心脏毒性的研究

心脏毒性是抗肿瘤药物最主要的不良反应,也是肿瘤存活者死亡率增高的首要原因,直接影响抗肿瘤药物的疗效。蒽环类、烷化剂、抗细胞微管剂、抗代谢类、选择性雌激素受体调节剂以及分子靶向药物等抗肿瘤药物,均具有一定的心脏毒性,目前抗肿瘤药物心脏毒性的预防和治疗还处于探索阶段。如何在使用抗肿瘤药物的同时预防或降低其心脏毒性,是心血管专家和肿瘤专家亟需共同面对的问题。中医学对抗肿瘤药物心脏毒性无相关记载,但根据患者临床表现,结合现代医学研究成果,属于"胸痹""心悸"病范畴。中医药领域学者在理论、临床、基础等方面初步展开了中药防治抗肿瘤药物心脏毒性的研究,取得了一定的成果。     

单细胞转录组测序技术在心梗后中药心脏保护作用机制研究中的应用研究进展

心梗（MI）后心脏病理改变复杂,涉及心肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞等多种细胞及分子机制。采用具有多靶点作用效应的中药进行治疗能够发挥良好的心脏保护作用,但多组分剂中药复杂的作用机制一直未被充分的阐明,限制了中药的广泛使用。单细胞转录组测序（scRNA-seq）技术具有超高通量,可在单次实验中完成不同处理条件下几百种药物的单细胞转录组的分析,识别出不同的细胞及细胞亚型对药物治疗的响应差异。利用scRNA-seq技术能够了解从急性缺血事件到慢性心脏瘢痕形成过程中,心脏重构确切细胞和分子机制。将scRNA-seq技术应用于MI后中药心脏保护作用机制研究,能够加快中药研发的进程,同时能够获得更丰富、更全面、更准确的信息,有助于理解中药基于复杂网络而发挥药效的作用机制。本文通过总结目前中药心脏保护作用机制研究进展,介绍scRNA-seq技术的发展概况及其在MI中的应用现况,以此来探讨scRNA-seq在MI后中药心脏保护作用机制研究中可能的应用前景,为中药现代化研究提供思路。     

中药心脏毒性的研究概况

中药一向被认为具有毒副作用少、使用安全的特点,但近年来有关中药引起不良反应或药源性疾病的文献报道日趋增多,其中关于心脏毒性方面的报道更是屡见不鲜. 心脏毒性是指在相对小的剂量和相对短的时间内,药物对心脏产生的影响生理功能或损害心肌的药效反应.现分述部分具有心脏毒性中药的生物活性成分,以及心脏毒性临床表现与产生机制.具有心脏毒性的中药大致可以分为以下4类.     

中药注射液防治蒽环类药物所致心脏毒性的系统评价

目的系统评价中药注射液防治蒽环类药物心脏毒性的作用,为中药注射液防治蒽环类药物心脏毒性的临床应用提供循证依据。方法检索中国知网、万方、维普、PubMed、CochraneLibrary和EMbase数据库,检索时限为建库至2020年8月31日,收集所有使用中药注射液防治蒽环类药物心脏毒性的临床研究,2名研究者严格按照纳入和排除标准独立进行文献筛选、数据提取,运用Cochrane系统评价手册的偏倚风险评估工具进行方法学质量评价,采用Rev Man5.3软件进行Meta分析。结果共纳入19项研究,1705例患者,所纳入研究总体质量一般。Meta分析结果显示:中药注射液可减少蒽环类药物所致心电图出现异常情况[OR=0.22,95%CI(0.17,0.29),P0.000 01],降低心脏毒性[OR=0.26,95%CI(0.16,0.43),P0.000 01],提高左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)[MD=5.72,95%CI(4.16,7.29),P0.000 01],降低肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB,CK-MB)水平[SMD=-1.13,95%CI(-2.21,-0.06),P=0.04]、肌钙蛋白I(cardiac troponin,c TnI)水平[SMD=-3.03,95%CI(-4.37,-1.69),P0.000 01]和N端脑钠肽前体(N-terminal pro brain natriuretic peptide,NT-proBNP)水平[MD=-31.03,95%CI(-59.02,-3.03),P=0.03]。结论中药注射液可有效防治蒽环类药物所致心脏毒性,但仍需要高质量的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)研究进一步验证。     

中药上市后安全性再评价方法探讨

中药安全性再评价是中药上市后再评价的重要内容,也是首要的问题,主要包括安全性监测和安全性评价两大部分.我国已经初步建立了中药安全性监测体系,但在安全性评价方面做的工作很少,突出表现在评价方法的建立与实施方面经验不足,近年来人们逐渐认识到药物流行病学的方法在中药上市后安全性再评价中有很好的实用性.该文分析3种典型的药物流行病学方法在中药上市后安全性再评价中的应用,并举例说明,以期对同行有所提示.     

基于模型引导的中药安全用药的研究策略：中药定量毒理学

中医药在人类健康中发挥重要的作用,然而,近年来中药不良反应事件时有发生,如何科学的回答中药安全性问题需要一套有效的研究方案。基于数学模型和定量药理学研究思路,提出中药风险评估的新策略,即中药定量毒理学。中药定量毒理学基于风险评估、风险控制以及毒理学实验方法与定量药理学研究方法之间的相似性,对致毒关键要素、毒性物质及毒性机制进行系统评价,建立数学模型,为药品监管及临床应用提供可推广、可复制的中药质量评控体系及安全用药方案。中药定量毒理学基于现代中药毒性认知,将为中药安全性和风险防控对策提供重要的理论指导,为中医药健康可持续发展提供科学护航。     

基于中药组分的中药多元释药系统的构建

随着中药制剂现代化发展,中药新剂型的研究已成为当前中药领域的研究热点。由于中药多成分复杂性、物质基础不明确等问题,至今还没有形成科学的中药现代剂型研究系统思路。现代中药制剂必然要考虑中药多组分的性质和多环节多靶点的整体作用特点。作者提出针对中药组分的性质和作用特点,采用多元化的制剂技术和层次化的释药方式构建中药多元释药系统。该文深入阐述了中药多元释药系统构建思路、理论依据、制备技术和评价体系以及面临的问题及解决策略,以期构建以提高中药组分生物利用度为核心的中药多元释药系统理论与技术平台,为中药制剂提供一种新的模式。     

基于“病证结合”模式的中医药临床疗效评价方法初探

病证结合模式是通过西医的病理学、诊断学确定病名,再运用中医的辨证论治确定证型、治则及治法,也是“中西医结合”诊疗模式。以中医临床医生经验为主的疗效评价难以得到国际公认,不利于中医学的发展,而沿用西医的标准则难以显现中医药的优势。病证结合模式下中医药临床疗效评价需重视疾病结局指标的综合评价,将客观与主观结合、近期与远期结合,以期更好地体现中医药疗效的有效性和真实性。     

基于CiteSpace对中医药治疗蒽环类所致心脏毒性的可视化分析

目的 通过文献计量学方法,评估中医药治疗蒽环类所致心脏毒性的研究趋势,并探讨机构合作、研究热点和前沿趋势。方法 计算机检索Web of Science、中国知网（CNKI）、万方、中国生物医学（CBM）和维普（VIP）数据库,检索2000年1月1日—2022年10月31日发表的关于中医药治疗蒽环类所致心脏毒性的中英文文献。运用文献计量学软件CiteSpace对国家、机构、期刊、作者、被引文献和关键词进行可视化分析。结果 检索到1134篇关于中医药治疗蒽环类所致心脏毒性的论文,其中英文文献237篇,中文文献897篇。该领域发文量逐年增加,发文量最多的国家是中国（117篇）;英文文献中发文量最多的机构是阿卜杜勒·阿齐兹国王大学（9篇）,中文文献发文量最多的机构是湖南中医药大学（45篇）。中医药治疗蒽环类心脏毒性主要以中成药研究为主,主要的治疗方向是蒽环类所致的心力衰竭和心肌病,心脏毒性早期更关注心肌损害,之后更关注心力衰竭。蒽环类心脏毒性研究分为临床研究和实验研究。该领域的早期研究主要集中在临床研究,近10年主要以分子机制研究为主;实验研究的早期主要以动物实验为主,近4年更关注细胞实验。氧化应激一直是该领域研究的主要趋势,氧化应激、凋亡和自噬分子机制及三者之间的关系研究将是该领域研究的主流趋势。结论 分子机制研究及氧化应激、凋亡和自噬机制之间的关系是中医药治疗蒽环类所致心脏毒性的研究热点和趋势,文献计量学分析结果为中医药研究人员提供了有价值信息,有助于研究者发现潜在的合作者和机构,发现该领域的热点问题和探索新的研究方向。     

中药新药研发中药材研究需关注的问题

中药新药研发中药材研究是新药研发的前提和基础,它贯穿于整个新药研究全过程。药材研究是中药新药药学研究的主要内容之一,也是新药药学评价的重点内容。该文通过分析目前中药新药研发中药材研究资料中存在的问题,分别从药材研究理念、药材质量稳定、药材质量标准等方面进行了阐述,其中药材研究理念方面应关注重视药材研究重要作用和从新药研究的目的进行顶层设计的问题;药材质量稳定方面应关注基原、药用部位、产地、采收加工、贮藏、种植（养殖）等方面问题;药材质量标准方面应关注建立符合中药新药特点的质量标准问题,为指导中药新药研发和审评的科学性,以及为药材标准的制定提供依据。     

中药上市后安全性及有效性再评价临床试验设计要求

基于药物流行病学的中药上市后再评价是研究和收集在临床实际使用情况下的长期/广泛人群的安全性,由于中药的特殊性,有必要对某些中成药进行有效性再评价,确证上市后中药的有效性.在进行中药上市后再评价临床试验之前应首先明确研究目的,在病证结合的评价模式下选择适宜的设计类型.研究人群纳入比上市前临床试验更为宽泛,可以包含特殊人群等的药物监测,样本含量要符合统计学要求.常用的设计方法有队列研究、病例对照研究、巢式病例对照、实用性随机对照.