表皮生长因子受体敏感突变肺癌靶向治疗原发耐药的机制及临床对策

针对伴有表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变的非小细胞肺癌,基于小分子抑制剂的靶向治疗在临床上取得了极大成效,但仍面临着原发耐药/不敏感的问题。初始治疗的有效比例及疗效深度决定了患者的远期生存。本文梳理了关于原发耐药的主要机制,包括突变亚型结构、原发T790M、合并突变、免疫状态等的影响及其相互关系,以及目前有效药物的证据,提出了多基因分型、精准靶向、“鸡尾酒”疗法等克服原发耐药的管理策略,并展望了该领域的发展趋势,为同行们的临床实践及科研方向提供思路。     

吉非替尼治疗非小细胞肺癌的临床疗效预测模型的初步建立

目的 尝试建立预测吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）临床疗效的模型。方法 对中国医学科学院肿瘤医院过去4年间（2002年7月至2007年3月）应用吉非替尼治疗的262例晚期NSCLC患者的临床结果进行回顾性分析,并对其中有足够肿瘤组织的55例进行了EGFR基因突变的检测（DNA测序）。在综合分析影响疗效主要因素的基础上,建立模型。结果 吉非替尼治疗晚期NSCLC有效率为30．1％,疾病控制率为78．6％;中位无疾病进展时间（PFS）和中位生存期分别为6个月和16个月;1、2、3年生存率分别为60．8％、35．6％和18．3％。24例（47.3％）发生EGFR基因突变患者的治疗有效率（50．0％）明显高于无突变者（16．1％）,差异有统计学意义（χ^2=7．27,P=0.009）。吉非替尼耐受性好,主要不良反应为皮疹,腹泻。单因素分析显示：女性、年龄〈65岁、腺癌、不吸烟、紫杉类未耐药和有基因突变患者对吉非替尼治疗更敏感。但COX多因素回归分析显示,只有年龄、病理类型、吸烟状况和基因突变影响吉非替尼的疗效。以这4个因素为基本元素建立疗效预测模型,以2分为界值,〉2分的患者有效率（34．2％）明显高于≤2分患者（9．3％）,差异有统计学意义（χ^2=10．619,P=0．001）;每增加1分,疗效增长1倍。结论初步建立了一个能有效预测吉非替尼治疗NSCLC临床疗效的模型,对选择合适患者具有一定参考价值。     

Maintenance therapy in advanced non-small cell lung cancer： a prime-time for change？

Lung cancer is the leading cancer in terms of incidence and mortality in China and its incidence in China is predicted to increase in the next 20 years.1 The majority of the lung cancer patients are diagnosed with advanced stage disease,for which chemotherapy or targeted therapies are the mainstay palliative treatments.Before the identification of single-driver mutations,like the epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation,platinum-based doublet was the standard first line treatment for advanced stage nonsmall cell lung cancer (NSCLC) patients with a good performance status (PS).However,patient prognosis remains poor and the modest treatment efficacy seems to have reached a plateau despite newer generation of platinum doublets.2 The recommendation for the duration of first line platinum doublet treatment is 4-6 cycles.3 The paradigm was based on the fact that a protracted course of chemotherapy did not prolong survival but introduced cumulative toxicities.4,5 The use of maintenance therapy (MT),defined by Grossi et al6 as the prolongation of chemotherapy with the administration of additional drugs at the end of a defined number of initial chemotherapy cycles after achieving maximum tumor response,was not considered as a standard option in the past.     

非小细胞肺癌表皮生长因子受体P848L突变及其功能研究

目的:检测一组中国非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)患者的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变情况,探讨检出的1例EGFR突变类型P848L的功能特征。方法:收集55例手术或活检确诊的NSCLC标本,抽提细胞DNA,对EGFR的1~27号外显子进行筛查以检出突变情况;利用EGFR野生型全长基因载体,通过定点诱变技术构建出P848L突变型,进一步构建出P848L突变与T790M突变的双重突变体,分别转入293T细胞,观察细胞EGFR磷酸化活性及EGFR靶向抑制剂吉非替尼对其磷酸化的抑制作用。结果:共发现8例NSCLC携带EGFR突变,均为腺癌患者,占非吸烟腺癌患者的34.78%(8/23);其中1例NSCLC患者携带P848L突变体的细胞对吉非替尼的抑制反应与野生型相近,低于经典型突变体;当引入T790M形成双重突变后,对吉非替尼的反应性显著下降。结论: EGFR激活突变在非吸烟的肺腺癌患者具有较高的发生率,而在鳞状细胞癌等类型未发现;P848L突变不能增强吉非替尼对EGFR受体酪氨酸磷酸化的抑制效应,在携带P848L突变的EGFR基因上,引进耐药的T790M突变,能完全抑制其对吉非替尼的敏感性。     

结直肠癌分子靶向治疗的进展

结直肠癌为全球第4位的常见恶性肿瘤,靶向治疗药物表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂西妥昔单抗可明显改善晚期患者的生存率和生存质量。如何预测患者应用靶向药物是否有效,已成为目前急需解决的问题。近5年各国学者的多项临床和实验研究表明:西妥昔单抗与细胞毒药物联合应用可明显提高其疗效。且其疗效与患者的EGFR表达情况及K-ras基因突变发生率明显相关。很多国家已经将检测K-ras基因作为是否选择EGFR拮抗剂治疗的指标。     

小细胞肺癌药物治疗新进展

小细胞肺癌(SCLC)是恶性程度很高的肿瘤,其治疗也是肺癌治疗领域中的难点,因而SCLC长期生存率很低。近年来更多新药物、新方案分别用于SCLC一线化疗、二线化疗及分子靶向治疗的各期临床研究,尽管很多仍有待于深入研究和探索,但其治疗研究将为SCLC进一步联合化疗提供更多新的治疗策略和选择方案,由此提高患者生存率。     

盐酸埃克替尼治疗EGFR突变状态明确的晚期非小细胞肺癌的临床观察

目的:探讨EGFR突变状态检查明确的晚期非小细胞肺癌患者应用盐酸埃克替尼治疗的效果与安全性.方法:选取2013~2016年收治的EGFR基因突变状态确定的晚期非小细胞肺癌患者90例,随机平均分为两组,观察组选择埃克替尼治疗,对照组选择吉非替尼治疗.结果:治疗6周后两组患者的疾病有效率与疾病控制率不存在明显差异(P>0.05).两组患者疾病进展时间无显著差异(P>0.05),观察组患者平均生存时间相比对照组明显延长(P<0.05).两组患者均无严重毒副反应,不良反应发生率无显著差异(P>0.05).结论:盐酸埃克替尼治疗EGFR明确基因突变状态的非小细胞肺癌患者,能够取得与进口吉非替尼相近的临床治疗效果,还可以相对延长生存时间,安全性较好,疗效可以肯定.     

KIF5B-RET融合基因在非小细胞肺癌中的研究

非小细胞肺癌(NSCLC)是全球最常见的恶性肿瘤之一,目前分子靶向治疗是治疗NSCLC最具前景的研究领域,如何选择合适的患者是靶向治疗成功与否的关键。近年来,受体酪氨酸激酶抑制剂成功应用于多种肿瘤的治疗。KIF5B-RET融合基因是最新发现表达于肺癌中的分子靶标,该文就其发现过程以及研究现状进行综述。     

小细胞肺癌维持治疗的研究进展

小细胞肺癌一线治疗缓解后复发较快，复发后易出现多药耐药，以致部分患者二线治疗的敏感性较差。近年来一些化疗药及新的靶向药物被运用于小细胞肺癌维持治疗的研究，但维持治疗在小细胞肺癌治疗中的作用及地位仍是众多学者争论的焦点。该文综述了近年来小细胞肺癌维持治疗的研究进展。     

非小细胞肺癌新型治疗靶点的研究进展

肺癌是目前恶性肿瘤死亡的首要原因,其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）约占肺癌病例的80％.近年来,对癌基因机制认识上的重大进展促进了以阻断异常信号通路和代谢过程为特征的分子靶向治疗的迅速发展,如以表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂为代表的分子靶向药物揭开了NSCLC治疗的新篇章.但由于患者耐药性的产生,寻找新的治疗靶点成为抗肿瘤药物研究的焦点.近期研究显示,众多癌基因的突变、扩增和重排与NSCLC的发生和预后相关.本文重点介绍NSCLC中多种癌基因改变,如HER2突变、BRAF突变、PIK3CA突变、FGFR1扩增、DDR2突变和ROS1重排,以及针对这些靶点抑制剂的研究进展,以期为NSCLC研究和治疗提供新的思路.     

Tumor gene mutations and messenger RNA expression: correlation with clinical response to icotinib hydrochloride in non-small cell lung cancer

Background  Molecular targeted drugs is now widely used in non-small cell lung cancer (NSCLC) clinical treatment. Icotinib hydrochloride is a new type of oral epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs). In this study, we examined the role of EGFR, K-RAS, B-RAF somatic mutations and EGFR mRNA expression in tumor specimens from advanced NSCLC patients as predicators of the efficacy of icotinib hydrochloride.

Methods  We analyzed tumor paraffin-embedded specimens, which were obtained from 14 of 40 patients with advanced NSCLC who enrolled in the stage I clinical trial of icotinib hydrochloride. Somatic mutations were evaluated by mutant-enriched liquidchip (MEL) technology, and EGFR mRNA expression was measured by branched DNA liquidchip (MBL) technology.

Results  In the 14 specimens, seven patients showed EGFR mutations, exon 19 deletion (3/7) and exon 21 point mutation (4/7); and two patients showed K-RAS mutation. No mutations in EGFR exon 20 or B-RAF were detected. In patients with EGFR mutation, one patient developed progress disease (PD), three patients had stable disease (SD), two patients had partial responses (PR) and one patient had a complete response (CR). In patients with wild-type EGFR, four patients had PD, three patients acquired SD, and none had PR/CR (P=0.0407). EGFR mutations were associated with better progress-free survival (PFS) (141 days vs. 61 days) but without a statistically significant difference (P=0.8597), and median overall survival (OS) (≥449 days vs. 140 days). EGFR mRNA expression levels were evaluated (three high, eight moderate, one low, and two that can not be measured due to insufficient tumor tissue) and no statistically significant relationships was observed with response, PFS or OS.

Conclusions  The EGFR mutation rate was consistent with that reported in the Asian population, so the MEL technology is reliable for measuring EGFR mutation with high throughput and rapidity. EGFR exon 19 deletions and exon 21 point mutation are predictive biomarkers for response to icotinib hydrochloride as second line treatment or above.

     

厄洛替尼治疗表皮生长因子受体状态未知晚期肺腺癌的临床观察

目的观察厄洛替尼治疗表皮生长因子受体状态未知、PS≥3分晚期肺腺癌的疗效。方法 2010年1月至2011年7月我院收治的表皮生长因子受体状态未知、PS≥3分晚期肺腺癌患者43例,治疗组21例接受厄洛替尼治疗,对照组22例仅接受支持治疗。结果 2个月后,治疗组21例中有4例部分缓解,8例稳定,8例进展,死亡1例,无完全缓解的病例;对照组22例中有5例稳定,其余16例进展,死亡1例,无完全缓解、部分缓解的病例。治疗组的客观缓解率为19.0%,疾病控制率为57.1%,对照组疾病控制率为22.7%(P<0.01);治疗组中位无进展生存期为4.0个月,中位生存期为7.0个月;对照组中位无进展生存期为1.0个月,中位生存期为3.0个月,两组比较差异有统计学意义(P<0.01)。结论厄洛替尼可使部分由于缺乏检测条件导致EGFR状态未知晚期肺腺癌患者受益,延长生存期,而不良反应少,患者可以耐受。     

her2基因在肺癌中的研究进展

her2基因位于17q21,编码的蛋白质是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白,是人表皮生长因子受体之一。her2突变主要发生在外显子20,her2在肺癌中的表达可能与肺癌的类型、细胞分化程度及性别等存在一定的相关性。her2的单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂的临床试验虽然对her2异常的肺癌患者起到了一定作用,但并没有取得令人振奋的治疗效果。目前RNA干扰her2基因表达的试验正在进行,有望成为治疗肺癌的新策略。     

PET-CT、血清CEA及CYFRA21-1预测靶向药物对非小细胞肺癌疗效的研究

目的探讨PET-CT的标准摄取值(SUV)、血清癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19的可溶性片段(CYFRA21-1)对靶向药物治疗非小细胞肺癌疗效的预测作用。方法对39例非小细胞肺癌患者在治疗前,进行EGFR基因突变、PET-CT SUV值、血清CEA、CYFRA21-1检测,治疗2周观察血清CEA、CYFRA21-1下降程度,计算以上各项指标与患者无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)的关系。结果 SUV值≤5的患者及治疗2周后CEA水平下降≥50%的患者获得更佳的PFS及OS。但CYFRA21-1水平下降≥50%的患者,并未获得更长的PFS及OS。EGFR突变的患者SUV均值较EGFR野生型患者明显低(P<0.05)。治疗后EGFR基因突变的患者较野生型患者更可能获得CEA下降≥50%(P<0.05)。二元logistic回归分析结果表明,SUV值≤5为EGFR基因突变的独立预测因素(P<0.001)。结论 PET-CT的SUV值、用药前期CEA水平的变化,可以预测靶向药物治疗非小细胞肺癌的疗效。     

EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌一线治疗研究进展

分子靶向治疗是在驱动基因指导下的治疗，开启了非小细胞肺癌“个体化”与“精准”治疗时代。非小细胞肺癌驱动基因包括表皮生长因子受体（EGFR）、间变淋巴瘤激酶（ALK）和原癌基因-1（Ros-1）等。EGFR 突变是非小细胞肺癌最常见的靶点，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是治疗EGFR 突变晚期非小细胞肺癌的最有效药物，已广泛用于临床治疗，但后期耐药问题不可避免。近年来，为优化TKI 治疗，EGFR-TKI 联合治疗应运而生，不断探索有效的EGFR-TKI 联合治疗的方案。如EGFR-TKI 联合抗血管生成药物、化疗和免疫治疗等。本文就一线EGFR-TKI 药物及EGFR-TKI 联合治疗在一线探索的有关临床研究进展进行综述。     

Therapeutic efficacy of gefitinib and erlotinib in patients with advanced lung adenosquamous carcinoma

BackgroundAdenosquamous carcinoma (ASC) of the lung is a rare subtype of nonsmall-cell lung cancer (NSCLC). To date, the efficacious targeted therapy for advanced ASC remains unclear and the epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation rate is not well known.MethodsWe retrospectively reviewed clinical information of patients with ASC who were treated with gefitinib or erlotinib at Zhejiang Cancer Hospital between January 2007 and December 2011. Survival analysis was evaluated by the Kaplan-Meier method. EGFR mutations were assessed in part using direct sequencing methods.ResultsIn total, 49 patients with a median age of 57 years were used in this study. Thirteen patients achieved a partial response and 19 had disease stabilization. The objective response rate was 26.5%, and the disease control rate was 65.3%. The median progression-free survival and overall survival were 4.3 and 17.6 months, respectively. In 21 patients with adequate specimens for molecular analysis, 7 (33.3%) had EGFR mutations (4 with deletions within exon 19 and 3 with L858R messenger mutation in exon 21). EGFR mutations were significantly more frequent in women (4/9, 44.4%) than men (3/12, 25%), never-smokers (6/15, 40%), and smokers (1/6, 16.7%).ConclusionEGFR-tyrosine kinase inhibitor (TKI) is an effective treatment for ASC. The frequency of EGFR mutation and clinical characteristics of the EGFR mutants in ASC are similar to those of Asian patients with adenocarcinoma.     

厄洛替尼在晚期非小细胞肺癌中的临床应用分析

目的 探讨厄洛替尼在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的应用价值.方法 选择晚期NSCLC（腺癌和鳞癌）患者,腺癌和鳞癌患者均分为未治疗组、化疗组、靶向治疗组及化疗＋靶向治疗组.靶向治疗服用厄洛替尼.通过生存分析比较各组中位无进展生存期（PFS）及中位总生存期（OS）.结果 肺腺癌及肺非腺癌各自的四组间,中位PFS、OS均存在统计学差异,靶向治疗组中位PFS、OS均较未治疗组的长.肺腺癌患者中,表皮生长因子受体（EGFR）基因突变型组和野生型组的中位OS差别有统计学意义.结论 厄洛替尼治疗的晚期NSCLC患者中位PFS及OS较未治疗者长;厄洛替尼治疗的肺腺癌患者,EGFR基因突变型者中位OS较野生型者长.     

多参数磁共振成像在前列腺癌中的诊断价值

前列腺癌（PCa）是全球范围内发病率最高的男性恶性肿瘤之一,严重危害着老年男性的身心健康,早期诊断和早期治疗对PCa治疗策略的制定和预后的判断非常关键。目前PCa诊断主要依靠直肠指诊、血清前列腺特异性抗原及经直肠超声引导下穿刺活组织检查。但这些方法的诊断效能均较低。近年来随着功能磁共振成像的推广运用,多参数磁共振成像（mpMRI）成为目前公认的诊断PCa最有效的影像学方法,其不仅能够进行前列腺疾病的鉴别诊断,还能进一步预测PCa病理评分,以及指导后续的靶向穿刺及局部治疗。mpMRI对PCa的精确诊断和后续的个体化治疗意义重大,本文就其在PCa诊断中的研究现状作一综述。     

吉非替尼靶向治疗晚期肺腺癌的临床研究

目的：探析吉非替尼靶向治疗晚期肺腺癌的临床效果。方法方便选择2011年6月-2016年6月期间在该院接受医治的68例晚期肺腺癌患者为观察对象。所选患者均采取吉非替尼进行医治。观察治疗后不良反应、缓解时间、肿瘤进展时间以及总生存期、1年生存率以及影响疗效相关因素。结果在该组68例患者中,完全缓解率4.41%、部分缓解率39.71%、稳定率47.06%,疾病控制率91.18%。平均缓解时间为(8.2±1.6)个月,平均进展时间为(4.8±1.2)个月,平均生存期(12.1±3.6)个月,1年生存率47.06%。应用吉非替尼后,EGFR基因突变的肺腺癌患者有效率为71.43%,显著高于基因状态不明的肺腺癌患者(31.91%),χ2=9.68,P<0.01,经比较差异有统计学意义。结论对晚期肺腺癌患者开展吉非替尼靶向治疗具有有效率高,疗效显著、不良反应小、安全性高等优势,值得临床推广应用。     

PIK3CA对埃克替尼治疗EGFR基因突变的非小细胞肺癌病人的疗效预测

目的探讨PIK3CA对埃克替尼治疗EGFR基因突变的非小细胞癌（NSCLC）病人疗效预测价值。方法首先应用ARMS法对确诊肺腺癌标本给予EGFR基因突变检测。对于EGFR检测阳性肺腺癌标本应用免疫组化蛋白定性法进行PIK3CA表达状态分析。对EGFR检测阳性者给予埃克替尼治疗,观察PIK3CA高表达组与低表达组埃克替尼治疗后的无进展生存期（PFS）。结果在62例EGFR突变的肺癌病人中,48.38%同时存在PIK3CA高表达。在PIK3CA表达阳性病人应用埃克替尼后中位疾病PFS 10.5个月（95% CI:5.6~15.4）;PIK3CA表达阴性的病人应用埃克替尼后中位疾病PFS 17.0个月（95% CI:10.1~23.8）。PIK3CA低表达病人用埃克替尼治疗的应答率、中位PFS、EGFR-TKIs耐药率均有较高的趋势（χ2=7.16,P < 0.05）。结论在EGFR突变的接受埃克替尼治疗的NSCLC病人,检测PIK3CA表达状态有助于鉴别出EGFR-TKIs治疗有效较低的病人,提前进行干预,从而延长病人中位PFS。