血小板功能检测与个体化抗血小板治疗

动脉血栓形成是急性冠状动脉综合征（ACS）和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后发生不良心血管事件的基本原因[1]。内皮破损导致的血小板活化及聚集是引起ACS等血栓事件最重要的病理过程。多项临床试验已证实ACS和（或）PCI术后患者应用阿司匹林和二磷酸腺苷（ADP） P2Y12受体拮抗剂的双联抗血小板治疗获益显著。然而, PCI术后血栓事件仍有发生,可能与抗血小板作用的延迟、PCI初期不能提供充分的拮抗作用及个体最大平均有效剂量的差异性有关[2]。近几年研究发现,血小板功能检测不仅可以评估抗血小板治疗的反应性、预测临床预后,也开始尝试指导临床的“个体化”治疗。本文对血小板在动脉粥样斑块形成中的作用、抗血小板药物治疗方案、血小板功能检测的方法及其临床价值进行综述。     

抗血小板治疗反应多样性研究进展

抗血小板治疗反应多样性是目前临床非常关注的热点问题, 抗血小板治疗反应存在明显的个体间差异, 与多 种因素相关, 而对抗血小板治疗反应直接与不良的临床预后相关。因此, 通过血小板功能检测以预测患者不良心血 管事件的风险有着重要的临床意义, 通过多种检测方式可了解血小板反应, 但检测结果与临床结局的相关性尚未明 确, 故如何在血小板功能检测的指导下推进个体化抗血小板治疗也存在较大争议。     

血小板功能检测与临床应用研究进展

联合阿司匹林和氯吡格雷的双联抗血小板治疗是急性冠状动脉综合征治疗的基石。然而,氯吡格雷药效的个体差异性导致临床上缺血或出血事件的发生。如何利用血小板功能检测识别和处理高危患者引起了人们极大地关注。研究证实一些检测方法可有效预测短期和长期的不良心血管事件,但在这些检测方法的指导下改变治疗策略能否获益尚存争议。就现有的血小板功能检测方法和有关最新的临床试验做一综述。     

血小板功能检测或基因检测指导的双联抗血小板药物降阶治疗对行经皮冠状动脉介入治疗的急性冠脉综合征患者预后影响的Meta分析

目的 系统评价血小板功能检测或基因检测指导的双联抗血小板药物降阶治疗对行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的急性冠脉综合征(ACS)患者预后的影响。方法 计算机检索Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science及相关学会年会的摘要和报告中PCI后采取血小板功能检测或基因检测指导的双联抗血小板药物降阶治疗与标准双联抗血小板治疗的ACS患者的随机对照试验(RCT)和队列研究,其中降阶治疗组患者采用血小板功能检测或基因检测指导的双联抗血小板药物降阶治疗,标准治疗组患者接受标准双联抗血小板药物治疗。采用Stata 15.0软件进行Meta分析,比较两组患者PCI后12个月主要终点事件(主要不良心脑血管事件)、主要安全终点事件(出血、显著临床出血事件)及次要终点事件(全因死亡、心源性死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓形成、再次血运重建)发生率。结果 最终获得文献6篇,包括6 711例患者,其中RCT 3篇,均有一定偏倚风险;队列研究3篇,均有中等偏倚风险。Meta分析结果显示,两组患者主要不良心脑血管事件发生率[RR=0.72,95%CI(0.51,1.02)]、出血发生率[RR=0.74,95%CI(0.51,1.07)]、全因死亡率[RR=1.08,95%CI(0.67,1.75)]、心源性死亡率[RR=0.72,95%CI(0.38,1.37)]、心肌梗死发生率[RR=0.82,95%CI(0.57,1.16)]、卒中发生率[RR=0.61,95%CI(0.30,1.24)]、支架内血栓形成发生率[RR=0.69,95%CI(0.21,2.23)]、再次血运重建发生率[RR=1.14,95%CI(0.78,1.66)]比较,差异无统计学意义(P>0.05)。降阶治疗组显著临床出血事件发生率低于标准治疗组,差异有统计学意义[RR=0.75,95%CI(0.64,0.89),P<0.05]。结论 在接受PCI的ACS患者中,通过血小板功能检测或基因检测指导双联抗血小板药物降阶治疗可降低患者显著临床出血事件发生风险,同时不增加缺血事件。     

血栓弹力图在冠心病抗血小板治疗中的临床应用体会

目的研究血栓弹力图在冠心病抗血小板治疗中的临床应用效果。方法本次纳入2018年5月至2019年4月期间在本院进行抗血小板治疗的110例冠心病患者展开研究,根据疾病分型划分为急性心肌梗死组40例、不稳定型心绞痛组40例、稳定型心绞痛组30例。采用血栓弹力图检测三组抗血小板治疗的相关参数、凝血功能指标,统计心脏不良事件发生情况。结果三组的R、K、LY30、APTT呈上升趋势,CI、Angle、MA、FIB、D-D呈下降趋势,抗血小板治疗药物反应正常者的心脏不良事件发生率低于反应低下者,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论血栓弹力图可为冠心病抗血小板治疗中的临床用药提供指导,有助于防范心脏不良事件的发生。     

血小板聚集功能检测的临床应用

双联抗血小板治疗可显著改善急性冠状动脉综合征患者的预后，但在治疗过程中，仍有一定比例的患者发生血栓或者出血事件。这些个体化差异，提醒在临床工作中有必要进行血小板聚集功能检测，用于评估患者对抗血小板药物的反应性，以进一步指导治疗方案的调整。现有的血小板聚集功能检测方法多种多样，需要从中选择适合可在临床推广应用的检测方法。本综述对目前临床使用的血小板凝聚功能的检测方法做一简单介绍，并简要分析其检测结果对临床的指导意义。     

PCI术后口服三联抗血小板治疗的有效性和安全性研究

目的评价PCI术后口服西洛他唑、阿司匹林、氯吡格雷三联抗血小板治疗的有效性和安全性。方法筛选成功行PCI术的冠心病患者150例,随机分成对照组（75例）和试验组（75例）。对照组至少于术后当日开始接受标准的阿司匹林和氯吡格雷两联抗血小板治疗,试验组亦至少于术后当日开始接受西洛他唑、阿司匹林和氯吡格雷三联抗血小板治疗。记录患者术后6个月主要心脏不良事件的发生及出血情况,采用血栓弹力图检测血小板聚集功能及药物抑制率。结果对照组、试验组术后6个月的主要心脏不良事件发生率分别为6．7％（5／75）和4．0％（3／75）,试验组低于对照组,但差异无统计学意义（P=0．467）;出血率分别为10．6％（8／75）和14。67％（11／75）,两组差异无统计学意义（P=-o．461）;两组术后6个月再次检测血栓弹力图,试验组结果更为理想,其MA值较对照组偏低,AA％、ADP％较对照组偏高,两组MA值、AA％、ADP％差异有统计学意义（P值均〈0．05）。结论PCI术后口服西洛他唑、阿司匹林和氯吡格雷三联抗血小板治疗不增加出血事件且可降低血小板聚集活性,提示三联抗血小板治疗可能有助于降低血栓发生风险。     

CYP2C19检测对高危PCI患者抗血小板治疗的临床意义及成本效益分析

目的：通过对高危PCI患者抗血小板治疗的疗效进行评估,对比经验性治疗方案与基因检测指导个体化治疗的效果及成本效益的差异。方法：入选140例根据冠脉造影结果提示为高危人群的患者,且已行PCI术,随机分为对照组和实验组。对照组为经验性给予阿司匹林联合替格瑞洛抗血小板治疗;实验组根据CYP2C19基因多态性检测结果,分为实验组A给予阿司匹林联合氯吡格雷常规剂量抗血小板治疗,实验组B给予阿司匹林联合替格瑞洛抗血小板治疗。所有患者均通过PCI术后1月、3月、6月和12月门诊复查或电话随访,比较心血管不良事件的发生率,明确抗血小板治疗的效果,并统计规律服药1年期间的抗血小板治疗的费用。结果：高危PCI患者三组间一般情况均无统计学差异（P>0.05）。三组间MACE事件的发生率、抗血小板治疗效果均无统计学差异（P>0.05）。对照组抗血小板治疗费用与实验组A相比,术后抗血小板治疗费用可明显增加。结论：对于高危PCI患者,在抗血小板治疗疗效相当的情况下,经验性治疗在一定程度上会增加患者的经济负担,CYP2C19基因多态性检测对优化抗血小板治疗和提高成本效益可能有一定的指导意义。     

血小板功能检测与P2Y12受体拮抗剂个体化抗血小板治疗的研究进展

P2Y12受体拮抗剂广泛应用于急性冠脉综合征（ACS）及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后血栓事件的预防。由于抗血小板治疗反应多样性的存在,经典的P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷的治疗期间高血小板反应性（HTPR）被证实与患者不良心血管事件的发生密切相关。尽管新药普拉格雷和替格瑞洛的抗栓疗效优于氯吡格雷,但是由于治疗期间低血小板反应性（LTPR）的存在,出血风险明显增加。如何权衡血栓和出血风险,实现个体化抗血小板治疗,已经成为临床的重要挑战。研究证实,血小板反应性（PR）与缺血和出血事件的发生密切有关,基于血小板功能检测（PFT）的治疗窗将有助于个体化抗血小板治疗。本文就PFT与P2Y12受体拮抗剂个体化抗血小板治疗的研究进展作一综述。     

血栓弹力图指导冠脉支架术后双重抗血小板治疗的研究

目的 通过对行经皮冠状动脉介入术（PCI）的患者进行血小板功能测定，了解不同方案双重抗血小板治疗的临床预后的差异。 方法 前瞻性地连续收入诊断为冠心病行择期PCI的患者800例，根据术后血栓弹力图（TEG）检测结果将患者分为对照组（NPR+常规抗血小板治疗）、标准治疗组（HPR+常规抗血小板治疗）和强化治疗组（HPR+强化抗血小板治疗），随访1年MACE事件和TIMI出血事件发生率。 结果 经TEG检测发现ADP抑制率<40%即高血小板反应性（HPR）有246名患者（30.75%），随机分为标准治疗组（n=123）和强化治疗组（n=123），其余为对照组（n=554）。2个HPR组与对照组（NPR组）相比女性的比例明显居多（43.1% vs 22.4%和38.2% vs 22.4%， P<0.001），血糖（FBG）水平明显增高（8.7±3.4 vs 6.9±2.9和8.8±3.1 vs 6.9±2.9，P<0.001），心肌酶水平明显增高（CK-Mb 2.7±0.7 vs 1.8±0.3和2.8±0.4 vs 1.8±0.3, P<0.01; TnI 0.8±0.3 vs 0.2±0.1和0.9±0.4 vs 0.2±0.1，P<0.001）；标准治疗组MACE事件总发生率明显高于另外2组（P<0.001），而强化治疗组与对照组相比MACE事件发生率差异无统计学意义（P>0.05）；3组间总出血事件差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 TEG检测快速、简单和准确，采用TEG对PCI术后患者进行常规检测，对HPR患者及时予以强化双重抗血小板治疗，可以有效减少临床缺血不良事件的发生。     

血小板聚集功能监测现状

抗血小板药物存在很大的个体差异性,一部分患者接受抗血小板药物治疗后,仍然存在血小板高反应性(HPR),而HPR跟不良临床结果相关。因此,学者们提出,运用血小板聚集功能监测来指导抗血小板治疗,并开展了许多关于这方面的研究,但却得出两个相悖的结论。为此,未来还需要设计更完善的研究来验证血小板功能检测的临床意义。     

基因分型指导下的急性冠脉综合征行PCI患者抗血小板治疗的研究

目的：探讨细胞色素P450C19基因（CYP2C19＊2）分型指导下急性冠脉综合征（ACS）行PCI患者抗血小板治疗的临床疗效。方法：入选180例行PCI的ACS患者,根据CYP2C19＊2等位基因突变情况分为无缺失功能等位基因的野生型组（GG,92例）：进行常规双联抗血小板治疗;有缺失功能等位基因的突变杂合型组（AG,67例）：在常规双联抗血小板治疗基础上加用西洛他唑50rag,2次／a;突变纯合型组（AA,21例）：在常规双联抗血小板治疗基础上加用西洛他唑100mg,2次／d;监测血小板聚集率的变化并比较三组不良心血管事件（MAcE）及出血事件的发生情况。结果：ACS患者中的野生型占51．11％,突变杂合型占37．22％、突变纯合型占11．67％。据基因型所分三组临床资料及PCI结果无显著差异。AA组、AG组用药后7d,用药后180d的血小板聚集率均较GG组明显降低[180d：（24．3±3．41）％、（25．8±2．89）％比（30．3±3．17）％,P〈0．05]。随访12月,三组的MACE及出血事件发生率无明显差异。结论：三联抗血小板治疗用于CYP2C19＊2有缺失功能等位基因（AG或AA）的ACS患者,和双联抗血小板治疗用于CYP2C19＊2无缺失功能等位基因的ACS患者比较,血小板聚集率显著降低,但临床效果和安全性相同。CYP2C19＊2基因分型可以为个体化抗血小板治疗提供参考。     

血栓弹力图法和光密度比浊法对双联抗血小板治疗患者的血小板聚集率检测的比较

目的分析血栓弹力图法（TEG法）和光密度比浊法（LTA法）对经双联抗血小板治疗的急性冠脉综合征（ACS）患者的血小板聚集率检测的相关性。方法募集2010年9月至2012年9月,在解放军总医院住院期间行氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗的ACS患者共93名。在患者经口服双联抗血小板药物稳定剂量后取血,分别采用LTA法和TEG法,检测腺苷二磷酸（ADP）和花生四烯酸（AA）诱导的血小板聚集率,并对不同方法的检测指标进行相关回归分析。结果在93名ACS受试者中,应用LTA法和TEG法检测的ADP诱导的血小板聚集率分别为（59.3±21．34）％和（63．67±28．15）％,两者之间的相关系数为0．814（P〈0．0001）,回归方程为^Y（燃）=0．2＋0．617血栓弹力图法oLTA法和TGA法检测的AA诱导的血小板聚集率分别为（40．87±35．16）％和（46．02±39．26）％,两者的相关系数为0．965（P〈0．0001）,回归方程为“Y（＆{虫{击）=1．077Xm＆#女目＊＋O．02。结论在双联抗血小板治疗的ACS患者中,采用TEG法和u．A法检测的血小板功能具有较好的一致性。     

冠状动脉支架术后进口氯吡格雷（波立维）与国产氯吡格雷（泰嘉）抗血小板治疗的对照研究

目的比较冠状动脉支架术后进口氯吡格雷（波立维）和国产氯吡格雷（泰嘉）抗血小板治疗的可行性和有效性。方法收集2007年7月至2008年8月在北京安贞医院行冠状动脉支架术患者264例,计算机随机分为波立维组（n=144）及泰嘉组（n=120）。波立维组所有病例均采用标准阿司匹林、波立维两联抗血小板治疗;泰嘉组患者接受标准阿司匹林、泰嘉两联抗血小板治疗。氯吡格雷抵抗（CR）定义为氯吡格雷治疗24 h后血小板聚集率（PAR）降低〈10%。CR患者在标准两联治疗基础上增加剂量（阿司匹林剂量不变,波立维或泰嘉加量）。研究主要终点为随访1年时的心性死亡、非致死性心肌梗死（MI）、靶血管重建（TVR）、卒中。次要终点为随访1年时的出血事件、外周动脉闭塞及因不良反应停药。结果两组临床基线资料、冠状动脉造影及PCI结果差异无统计学意义。随访1年时,波立维组心性死亡、非致死性MI、脑卒中发生率（分别为0.67%、1.20%、0.67%）与泰嘉组（分别为0.82%、1.64%、0.82%）比较差异无统计学意义（P〉0.05）。波立维组出血事件发生率、靶血管重建率、外周动脉闭塞发生率（分别为0.67%、3.48%、0.67%）与泰嘉组（分别为0.82%、3.28%、0.82%）比较差异亦无统计学意义（P=0.613,P=0.958,P=0.857）。Kaplan-Meier生存分析显示波立维组与泰嘉组累积风险率差异无统计学意义（P=0.521）。波立维组及泰嘉组CR患者分别为5例和4例。两组CR患者PAR在两联治疗基础上增加剂量治疗后分别为（78.2%±11.9%,76.2%±10.5%）显著低于单纯应用两联标准抗血小板治疗分别为（80.8%±13.2%,81.8%±12.2%,P〈0.001）。结论PCI术后接受波立维或泰嘉及阿司匹林二联抗血小板治疗可有效地减少主要心脑血管事件发生率,根据PAR检测结果调整抗血小板治疗方案可能更有利于改善CR患者的长期预后。     

不同质子泵抑制剂对ACS患者二联抗血小板治疗效应的影响

目的：探讨不同质子泵抑制剂（PPI）对急性冠脉综合征（Acs）患者氯吡格雷抗血小板效应的影响。方法：选择ACS患者315例,进行常规阿司匹林和氯吡格雷联合抗血小板治疗,随机分为常规治疗组（90例,不加服PPI）,奥美拉唑组（109例）,泮托拉唑组（116例）后二组在常规阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗的基础上,分别口服奥美拉唑40mg／d、,泮托拉唑40mg／d。分别于治疗前,治疗第7d静脉采血测定二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集率,并观察30d主要不良心血管事件（MACE）。结果：治疗前3组血小板聚集率无显著差异,治疗第7d三组患者血小板聚集率均较治疗前显著下降（P〈0．05）,且三组血小板聚集率无显著差异（P〉0．05）;三组患者30d内MACE发生率均无显著差异（P〉0．05）;奥美拉唑组和泮托拉唑组较常规治疗组消化道并发症发生率显著降低（4．59％比6．04％比15．55％,P〈0．05）,奥美拉唑组和泮托拉唑组间比较无显著差异（P〉0．05）。结论：在急性冠脉综合征患者,奥美拉唑和泮托拉唑对二联抗血小板治疗的总体效应无明显影响,却能显著降低消化道并发症的发生率。     

国产与进口硫酸氢氯吡格雷在经皮冠状动脉介入治疗中应用的有效性和安全性对照研究

目的比较冠状动脉支架术后国产硫酸氢氯吡格雷（泰嘉）与进口硫酸氢氯吡格雷（波立维）临床应用的疗效和安全性。方法人选冠心病接受冠状动脉药物洗脱支架置人术的患者共210例,随机分为泰嘉组103例,波立维组107例。所有入选患者术前1天均应用阿司匹林300mg,1次／d,硫酸氢氯吡格雷首次300mg,以后75mg,1次／d,1年,术后如为三支血管病变,硫酸氢氯吡格雷服用150mg,1次／d,2周后改为75mg,1次,d,至少服用1年。研究主要终点为随访6个月的主要心血管事件（包括死亡、支架内血栓形成、支架内再狭窄、非致死性心肌梗死、靶血管血运重建）、脑卒中的发生率;次要终点为血小板聚集率的变化以及一般出血事件的发生率。结果两组患者主要心血管事件差异无统计学意义（P〉0．05）;随访6个月两组患者的血小板聚集率及一般出血事件的发生率均无统计学差异（P〉0．05）。结论国产硫酸氢氯吡格雷（泰嘉）作为冠状动脉药物洗脱支架术后6个月联合阿司匹林强化抗血小板的药物安全有效。     

药物洗脱支架植入术后心房颤动患者抗栓治疗方案疗效对比

目的对比不同抗栓治疗方案在接受药物洗脱支架（DES）植入的冠心病伴心房颤动患者中的作用。方法连续入选接受介入治疗置入DES,合并房颤病史或新诊断的房颤患者549名,根据患者出院后不同抗栓治疗方案分为三组：三联抗栓治疗组（华法林加双联抗血小板治疗,简称TT组,n=115）、双联抗血小板治疗组（简称DT组,n=347）和华法林加单一抗血小板治疗组（简称WS组,n=87）。随访12个月。初级终点为患者主要心脑血管不良事件（MACCE）,包括全因死亡、心肌梗死、靶血管重建、支架内血栓以及缺血性卒中。次级终点为安全性终点,包括TIMI主要及次要出血事件。结果与其他两组比较,TT组的MACCE发生率最低（7．1％、21．5％、17．3％,P〈0．01）。Cox回归分析显示,未服用华法林（HR=2．27;95％CI：1．39～3．70;P〈0．01）及CHASD2评分≥2（HR=2．49;95％CI：1．51～4．11;P〈0．01）是MACCE的独立预测因素。三组间TIMI主要出血发生率比较差异无显著性（3．6％、1．8％、2．5％,P〉0．05）,但TT组TIMI次要出血发生率明显增加（10．7％、4．9％、4．2％,P〈0．05）。Cox回归分析显示,年龄（HR=1．15;95％CI：1．07～1．22;P〈0．01）和既往消化道溃疡病史（HR=3．92;95％CI：2．09～7．37;P〈0．01）是出血事件的独立预测因子。结论对于接受DES的房颤患者,三联抗栓治疗的心脑血管保护作用最强,可明显降低主要心脑血管不良事件的发生率,但其总出血事件发生风险亦增加。     

血栓弹力图在冠状动脉介入治疗患者抗血小板治疗中的应用研究

目的研究血栓弹力图（TEG）在评价抗血小板治疗疗效中的作用。方法纳入因冠心病接受PCI术后出现氯吡格雷抵抗患者50例,在接受氯吡格雷加量前后分别通过TEG检测血小板抑制率,对比两次TEG结果。结果强化抗血小板治疗后,所有患者TEG结果较前均显示血小板抑制率明显增加[（60.02±3.12）%vs.（21.26±3.68）%,P〈0.05],反应时间和凝固时间较前延长,凝血酶形成速度减慢,血凝块稳定性降低。结论 TEG能较准确地反映患者抗血小板状态,可作为抗血小板治疗评价指标。     

强化他汀治疗对急性冠脉综合征行介入治疗患者的疗效与安全性

目的观察强化他汀治疗对于急性冠脉综合征（ACS）患者介入治疗术后的疗效及安全性。方法纳入2010年1月~2011年6月于中国医科大学第一附属医院心血管内接受介入治疗的ACS患者239例,随机分为常规治疗组（n=119）和强化治疗组（n=120）,常规治疗组予阿托伐他汀20 mg（qN）,强化治疗组入院采血后即刻予阿托伐他汀80mg口服,后予阿托伐他汀40mg（qN）维持治疗。比较两组治疗前、治疗后第7天和治疗后1个月血脂[包括胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）]、谷丙转氨酶（ALT）、肌酐（Cr）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、ADP诱导的血小板聚集率及治疗后1个月内主要心血管不良事件（MACE,包括心肌梗死后心绞痛、心力衰竭、再发心肌梗死、心源性死亡）。结果两组治疗后TC、LDL-C、hs-CRP均较治疗前下降,且随时间延长而下降,其中强化治疗组下降更为明显,两组间差异有统计学意义（P＜0.05）;但血浆ALT、Cr、血小板聚集率和氯吡格雷抵抗发生率无改变（P＞0.05）;强化治疗组心绞痛复发率和心力衰竭发生率低于常规治疗组（心绞痛：15.0%vs.26.9%;心力衰竭：9.2%vs.18.5%,P＜0.05）,但两组再发心肌梗死及心源性死亡率无统计学差异（P＞0.05）。结论ACS患者接受介入治疗术后早期服用大剂量的阿托伐他汀可进一步降低血脂水平,减少不良心脏事件发生率,且不影响抗血小板药物的作用强度。