沉默信息调节因子1与动脉粥样硬化

沉默信息调节因子2相关酶1(SIRT1)是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的去乙酰化酶,SIRT1是与哺乳动物sir2同源性最高的家族成员。SIRT1不仅可以通过对相应的组蛋白,非组蛋白及转录因子的调节参与许多生理功能的调节,在心血管系统,还可能与细胞间粘附分子ICAM1及核转录调节因子NF-κB相互作用,对细胞的生存、炎症起到关键的调控作用。本文拟对SIRT1对其下游的基因调控起到抑制炎症的产生,从而达到治疗心血管疾病尤其是动脉粥样硬化的作用。     

去乙酰化酶SIRTs与神经退行性疾病

依赖于NAD+的去乙酰化酶沉默信息调节因子(SIRTs)在所有的物种中均有表达.沉默信息调节因子相关酶1(SIRT1)是在哺乳动物细胞中发现的与酵母沉默信息调节因子2(Sir2)同源性最高的同系物,是SIRT家族成员中最具有特征的一类去乙酰化酶.它能调节多种有机体的寿命,且在机体的许多生理功能如细胞存活、分化和代谢中扮演着重要角色.无论是通过具有SIRT激活特性的化合物如白藜芦醇,还是通过热量限制的代谢条件所诱导的SIRT1的激活,都能发挥神经保护及延缓神经退行性疾病进程的作用,从而延长机体的寿命.然而,SIRT的激活与延长健康寿命及延缓年龄相关性神经退行性疾病的确切机制联系还有待于进一步确证.本文就近年来对SIRTs与神经退行性疾病关系间的治疗靶标及机制研究进展做一综述.     

SIRT1调节巨噬细胞极化的机制及其在相关疾病中的作用

沉默信息调节因子1(SIRT1),是依赖于NAD+的去乙酰化酶,具有高度保守的催化结构域,通过对多种底物进行去乙酰化作用,在机体内参与一系列生物学活动.巨噬细胞是一种具有吞噬能力并能分泌多种炎症因子的细胞,其发生极化的机制与多种临床疾病的发生、发展密切相关.SIRT1可调节巨噬细胞的增殖、转化与自我更新功能,并可通过对巨噬细胞极化功能的调节,参与多种临床疾病的发生与调节.本文就SIRT1调节巨噬细胞极化的机制及其通过调节巨噬细胞极化在相关临床疾病的作用进行综述.     

SIRT3与线粒体适应

沉默交配型信息调节因子2同源蛋白3(SIRT3)是Sirtuins脱乙酰基酶家族中的一员,是酵母沉默信息调节因子2的同源物,是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的Ⅲ类去乙酰化酶,它调节许多线粒体的蛋白质,这些蛋白质的功能关系到代谢、氧化应激及细胞存活。SIRT3是线粒体适应性反应的调节因子,调节线粒体对应激等的适应性反应,包括代谢程序重排、加强抗氧化剂的防御机制等。另外,调控SIRT3可能是治疗线粒体功能障碍疾病的一个有希望的靶点。     

SIRT3与线粒体适应

沉默交配型信息调节因子2同源蛋白3（SIRT3）是Sirtuins脱乙酰基酶家族中的一员,是酵母沉默信息调节因子2的同源物,是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的Ⅲ类去乙酰化酶,它调节许多线粒体的蛋白质,这些蛋白质的功能关系到代谢、氧化应激及细胞存活。 SIRT3是线粒体适应性反应的调节因子,调节线粒体对应激等的适应性反应,包括代谢程序重排、加强抗氧化剂的防御机制等。另外,调控SIRT3可能是治疗线粒体功能障碍疾病的一个有希望的靶点。     

人沉默调节蛋白（SIRT6）与凋亡研究进展

人沉默调节蛋白6 (SIRT6)是在哺乳动物中sirtuins家族SIRT1-SIRT7中的一员。2000年,在酵母体内发现沉默信息调节子2 (Sir2),实验中发现该蛋白起到延长酵母寿命的作用。SIRT6有多种蛋白酶功能,其中以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖的蛋白去乙酰化酶和腺苷二磷酸(ADP)核糖基转移酶活性最为人熟知。SIRT6定位在细胞核内,通过对组蛋白和非组蛋白去乙酰化或对某些蛋白底物行核糖基化,在细胞活动的多个方面,包括转录沉默、细胞凋亡调控、脂肪动员和寿命调控等过程中发挥重要作用。本文仅从其生理功能与凋亡相关性方面作一介绍。     

SIRT1/PGC-1α途径在帕金森病中的抗氧化应激作用

氧化应激在帕金森病(PD)发病过程中发挥着重要作用。过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α(PGC-1α)是新出现的在抗氧化应激系统中起关键作用的转录调节因子,氧化应激激活的PGC-1α能够诱导抗氧化酶表达,提高组织抗氧化能力。沉默信息调节因子2相关酶类1(SIRT1)是最近发现的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的蛋白去乙酰化酶类,SIRT1去乙酰化PGC-1α后阻止了蛋白酶体降解PGC-1α,而产生靶基因持续激活。SIRT1/PGC-1α在氧化应激时能够调节许多抗氧化程序表达,在预防和治疗PD中发挥重要作用。现就SIRT1/PGC-1α抗氧化应激在PD保护中的作用予以综述。     

SIRT1对代谢的调节作用

SIRT1（silent mating type information regulator 1,SIRT1）是一种依赖于NAD＋的蛋白去乙酰化酶。在体内,SIRT1通过作用于调节代谢的转录因子,使其去乙酰化,从而调节葡萄糖、脂肪代谢和胰岛素分泌和外周效应等多条代谢通路。SIRT1在医学临床应用和研究中可能极具应用价值,或许会成为新的治疗靶点。     

沉默信息调节因子1在动脉粥样硬化中的保护作用

沉默信息调节因子1(silent information regulator 1,SIRT1)又称为沉默信息调节因子2相关酶类1(silent mating type information regulation 2 homolog-1,SIRT1),作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖的脱乙酰基酶,通过对相应的组蛋白、非组蛋白及转录因子的调节参与基因转录、能量代谢以及细胞衰老等过程。在动脉粥样硬化中,SIRT1通过对相关因子去乙酰修饰脂质、促进自噬、减轻炎症反应、抵抗氧化应激、抑制泡沫细胞形成、改善血管内皮细胞功能,从而在动脉粥样硬化中发挥重要作用。该文旨在对SIRT1在动脉粥样硬化中的作用的研究作一综述。     

沉默信息调节因子1在肿瘤形成中的作用机制

沉默信息调节因子1(SIRT1)是烟碱胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖的组蛋白去乙酰化酶,参与细胞衰老、凋亡、分化等生理活动.近来研究表明,SIRT1通过对组蛋白及多种非组蛋白的去乙酰化修饰,调节与肿瘤凋亡、增殖等多种相关基因的表达和蛋白质的活性,参与肿瘤形成和发展.     

线粒体沉默信息调节因子家族在癫痫发生发展中的作用研究进展

线粒体沉默信息调节因子（sirtuin）包括SIRT3、SIRT4和SIRT5,在细胞寿命、细胞凋亡、基因组稳定性和代谢等进程中发挥重要的作用。SIRT3、SIRT4和SIRT5参与保护应激状态下线粒体的完整性,维持其能量代谢,调节脑内神经递质受体、神经营养因子、细胞外基质蛋白及各种转录调节因子表达,在遗传或获得性癫痫的发生发展中起重要作用。本文回顾了近年来线粒体sirtuin家族在癫痫发病机制中的研究进展,同时针对以线粒体sirtuin为治疗靶点的相关问题进行总结并展望,为进一步研究线粒体sirtuin功能和临床应用提供依据。     

基于SIRT1靶点的非酒精性脂肪肝研究进展

脂肪肝是由各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。它可分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝(NASH)两大类,其中人群中又以NASH最为多见。沉默信息调节因子1(SIRT1)是在哺乳动物细胞中发现的与酵母沉默信息调节因子2同源性最高的同系物。研究发现SIRT1不仅参与了细胞的能量代谢,而且还能通过各种途径改善胰岛素的敏感性、调节脂质代谢、减轻炎性反应和氧化应激损伤。因此,其可能成为NASH治疗的新靶点及寻找新一代NASH防治新药的重要途径。     

沉默信息调节因子相关酶类1/核因子κB信号通路与2型糖尿病的关系

2型糖尿病是一种年龄、肥胖及炎症相关性疾病。随着年龄增长以及脂肪组织的积聚,炎性细胞激活以及炎性因子释放导致胰岛素靶细胞敏感性下降,形成胰岛素抵抗,即2型糖尿病前期。沉默信息调节因子相关酶类1(SIRT1)是一种组蛋白脱乙酰化酶,在哺乳动物糖脂能量代谢和生命活动中扮演重要角色;核因子κB可诱导多种炎性细胞因子,是炎性反应和细胞生存的枢纽环节。该文主要讨论SIRT1通过调节核因子κB的表达作用于2型糖尿病的发病,为2型糖尿病的预防以及治疗提供更多理论基础。     

SIRT1与血液系统肿瘤关系的研究进展

SIRTl（silent mating-type information regulation 2 homologue 1）是一种组蛋白去乙酰化酶,通过对底物的去乙酰化修饰,参与细胞的生理、病理过程,进而影响多种疾病的发生发展。SIRT1参与血液系统肿瘤的发生,并表现出促进和抑制的双重作用,这可能与肿瘤的类型及其复杂的上下游信号通路有关。SIRT1及其通路有望为复发、难治血液系统肿瘤的治疗提供一条新的途径。     

SIRT1增强青光眼小梁网细胞DSBs修复能力及抗细胞衰老的研究

目的 研究Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶SIRT1与青光眼小梁网细胞（GTM）DNA双链损伤（DSBs）修复能力及细胞衰老之间的关系。方法 首先通过RT-PCR和Western blot检测正常小梁网细胞（HTM）与GTM之间SIRT1表达的差异;然后将HTM、GTM细胞分别分为4组,白藜芦醇组（0.5 μmol/L Res干预24 h）、SIRT1-ShRNA组（构建成功的SIRT1干扰质粒转染细胞）、microRNA34a组（构建成功的microRNA34a表达质粒转染细胞）以及Control组,通过Western blot检测各组细胞中SIRT1表达水平的差异;SA-β-Gal衰老染色检测连续生长10 h、32 h、3 d、6 d后各组细胞的衰老变化;中性彗星电泳检测经1.33 mol/L H2O2液处理0 h、2 h时各组细胞中DNA双链损伤情况;Western blot检测1.33 mol/L H2O2液处理0 h、1 h、2 h后,各组细胞中γ-H2AX表达的变化情况。结果 HTM及GTM细胞中均存在SIRT1的表达,且HTM中的表达要高于GTM;HTM、GTM细胞各组内比较发现,SIRT1蛋白的表达水平呈Res组＞Control组＞microRNA34a组＞SIRT1-ShRNA组趋势;SA-β-Gal衰老染色则发现在相同时间点,GTM细胞的衰老程度均高于HTM细胞,而在同一类细胞中,SIRT1-ShRNA组细胞最先表现出衰老,且随着时间的延长,其衰老程度也最为严重,Res干预细胞24 h后,能明显延缓细胞衰老。中性彗星电泳检测表明经氧化剂处理后,GTM组双链DNA的损伤情况比HTM组严重,并呈现出SIRT1-ShRNA组>microRNA34a组>Control组>Res组的趋势,γ-H2AX表达量的检测结果与中性彗星电泳的结果一致。结论 SIRT1表达活性的下调可能是诱发青光眼的因素之一;Res能显著增强HTM细胞中SIRT1的表达活性,上调的SIRT1能促进HTM细胞DNA双链损伤修复的能力,维持细胞基因组的稳定性,进而减缓细胞的衰老。     

SIRT1调控氧化应激的研究进展

氧化应激损伤是指人体处于氧化应激环境下,体内产生活性氧自由基超过氧化抗氧化系统平衡,导致人体的损伤。沉默信息调节因子1(SIRT1) 属于沉默信息调节因子家族成员,具有去乙酰化酶作用,在许多生物过程中发挥重要作用,包括氧化应激、细胞凋亡和衰老、基因转录、新陈代谢等。近来研究发现,SIRT1 可通过去乙酰化作用调控不同靶基因、靶蛋白,在氧化应激相关疾病中发挥重要作用。本文就SIRT1 对氧化应激的调控进行综述。     

SIRT3: A Potential Target for CHF?

Pathological cardiac hypertrophy is a maladaptive response in a variety of organic heart disease (OHD), which is characterized by mitochondrial dysfunction that results from disturbed energy metabolism. SIRT3, a mitochondria-localized sirtuin, regulates global mitochondrial lysine acetylation and preserves mitochondrial function. However, the mechanisms by which SIRT3 regulates cardiac hypertrophy remains to be further elucidated. In this study, we firstly demonstrated that expression of SIRT3 was decreased in Angiotension II (Ang II)-treated cardiomyocytes and in hearts of Ang II-induced cardiac hypertrophic mice. In addition, SIRT3 overexpression protected myocytes from hypertrophy, whereas SIRT3 silencing exacerbated Ang II-induced cardiomyocyte hypertrophy. In particular, SIRT3-KO mice exhibited significant cardiac hypertrophy. Mechanistically, we identified NMNAT3 (nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 3), the rate-limiting enzyme for mitochondrial NAD biosynthesis, as a new target and binding partner of SIRT3. Specifically, SIRT3 physically interacts with and deacetylates NMNAT3, thereby enhancing the enzyme activity of NMNAT3 and contributing to SIRT3-mediated anti-hypertrophic effects. Moreover, NMNAT3 regulates the activity of SIRT3 via synthesis of mitochondria NAD. Taken together, these findings provide mechanistic insights into the negative regulatory role of SIRT3 in cardiac hypertrophy. Sirtuin 3 (SIRT3), a mitochondrial deacetylase that may play an important role in regulating cardiac function and a potential target for CHF.     

SIRT1对肺癌A549细胞增殖和迁移的影响

目的 通过调节肺癌A549细胞中沉默信息调节因子1(SIRT1)的表达,探讨SIRT1对肺癌细胞增殖和转移的影响及其分子机制.方法 培养肺癌A549细胞,用重组腺病毒感染A549细胞上调/下调SIRT1的表达;通过MTT实验、克隆形成实验、划痕实验和Transwell迁移实验检测上调/下调SIRT1表达对肺癌A549细胞增殖和转移的影响;干扰SIRT1表达后用Western blot检测SIRT1对肺癌A549细胞中上皮细胞向间质细胞转化(EMT)相关蛋白标记物ZO-1、β-连环蛋白(β-catenin)、Snail和ZEB1表达的影响.结果 上调/下调SIRT1表达对肺癌A549细胞增殖无明显影响,但是可以促进/抑制肺癌A549细胞迁移;下调SIRT1表达后EMT相关上皮性标记蛋白ZO-1表达增多,间质性标记蛋白β-catenin、Snail和ZEB1表达减少.结论 SIRT1可能通过影响EMT相关标记蛋白的表达促进肺癌A549细胞迁移.     

异基因造血干细胞移植术后CD4+T细胞中缺乏SIRT1诱发急性移植物抗宿主病

目的：研究异基因造血干细胞移植患者外周血CD4+T细胞中SIRT1基因表达水平与急性移植物抗宿主病 (acute graft-versus-host disease,aGVHD)的关系。方法：收集40例行同胞全相合异基因造血干细胞移植患者的血液样 本,采用实时定量PCR和Western印迹检测各组患者SIRT1的表达水平;采用Western印迹检测各组患者STAT3乙酰化 及磷酸化水平;采用免疫共沉淀和Western印迹检测各组患者SIRT1和STAT3结合水平;aGVHD患者CD4+T细胞过表 达SIRT1后采用Western印迹检测STAT3乙酰化及磷酸化水平,采用实时定量PCR检测Th17相关基因RORγt,IL-17A, IL-17F的表达。结果：与未发生aGVHD患者比较,aGVHD患者外周血CD4+T细胞中SIRT1表达水平明显降低;STAT3 表达水平、乙酰化及磷酸化水平均明显升高,且STAT3乙酰化与磷酸化水平呈明显正相关(r=0.69,P<0.01);STAT3 与SIRT1结合显著减少。aGVHD患者外周血CD4+T细胞中过表达SIRT1后,STAT3乙酰化及磷酸化水平均明显降低, RORγt,IL-17A,IL-17F的表达明显减少(P<0.05)。结论：CD4+T细胞中SIRT1表达不足是异基因造血干细胞移植术后 患者STAT3高度乙酰化及磷酸化,介导Th 17的相关基因表达升高,进而诱发aGVHD的重要因素。