SIRT3的生物学功能与肿瘤关系

沉默信息调节因子3(SIRT3)是线粒体去乙酰化蛋白,参与线粒体蛋白去乙酰化调节,激活超氧化物歧化酶2(SOD2),降低线粒体活性氧(ROS)水平,维持细胞内稳态平衡,调节氧化等应激反应。SIRT3是线粒体高保真蛋白,其在细胞的发育和修复挥着重要作用。因此,SIRT3缺失可导致线粒体代谢异常和细胞损伤,增加细胞自噬活性,激发炎症或者肿瘤因子等相关的病理症状发生发展。本文通过回顾总结SIRT3在细胞代谢中的生物学功能以及其在肿瘤疾病中的作用,有利于进一步探寻其具体作用靶点,为SIRT3在相关病理及生理机制的研究提供有益参考。     

Sirtuins在缺血再灌注损伤中的作用

缺血再灌注损伤是临床上一种复杂的病理生理过程,在器官移植中尤为重要。许多因素都能导致缺血再灌注损伤,如缺血过程中能量的缺失,再灌注过程中氧化应激的损伤均能启动一系列的机制,最终导致细胞死亡和器官的衰竭。由于能广泛调控细胞功能,sirtuins家族受到日益的关注。哺乳动物有7种sirtuins,在胞核和胞浆中表达的sirtuin 1(SIRT1)和在线粒体中表达的sirtuin 3(SIRT3)在多种组织器官中有广泛的表达。在缺血再灌注损伤(IRI)过程中,Sirtuins通过抵抗细胞应激和调节代谢发挥着重要的保护性作用。本文主要综述SIRT1和SIRT3在缺血的过程中抵御能量耗竭发挥的调节作用,及在再灌注过程中如何发挥其抗氧化、抗凋亡及抗炎的功能。     

线粒体SIRT3功能及其在中枢神经系统疾病中的作用研究进展

线粒体中的沉默信息调节因子同源蛋白3(SIRT3)具有重要的去乙酰化酶,可影响线粒体的乙酰化水平,进一步调控许多信号通路,在细胞内形成密切的调控关系网络。迄今为止,SIRT3已被证实参与了几乎所有与线粒体代谢和稳态相关的病理生理过程,并且保护线粒体免受各种损伤。只有了解SIRT3如何调节各类病理生理过程,才能熟知如何扩大SIRT3的保护作用、优化病理代谢、氧化应激、生物衰老等过程。因此,重点综述线粒体SIRT3的功能及其在中枢神经系统疾病中的作用研究进展,以期在未来的药物发现中明确其治疗靶点,为临床提供科学指导意义。     

SIRT3与线粒体适应

沉默交配型信息调节因子2同源蛋白3(SIRT3)是Sirtuins脱乙酰基酶家族中的一员,是酵母沉默信息调节因子2的同源物,是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的Ⅲ类去乙酰化酶,它调节许多线粒体的蛋白质,这些蛋白质的功能关系到代谢、氧化应激及细胞存活。SIRT3是线粒体适应性反应的调节因子,调节线粒体对应激等的适应性反应,包括代谢程序重排、加强抗氧化剂的防御机制等。另外,调控SIRT3可能是治疗线粒体功能障碍疾病的一个有希望的靶点。     

SIRT3与线粒体适应

沉默交配型信息调节因子2同源蛋白3（SIRT3）是Sirtuins脱乙酰基酶家族中的一员,是酵母沉默信息调节因子2的同源物,是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的Ⅲ类去乙酰化酶,它调节许多线粒体的蛋白质,这些蛋白质的功能关系到代谢、氧化应激及细胞存活。 SIRT3是线粒体适应性反应的调节因子,调节线粒体对应激等的适应性反应,包括代谢程序重排、加强抗氧化剂的防御机制等。另外,调控SIRT3可能是治疗线粒体功能障碍疾病的一个有希望的靶点。     

SIRT3在急性肾损伤中的作用研究进展

肾脏急性损害是临床最常见的危重急症之一,可由肾脏缺血、肾毒性药物、脓毒血症及泌尿系梗阻等多种疾病引起,临床表现为血清肌酐浓度增加以及少尿,其发病率高、死亡率高,急性肾损伤的死亡率随着急性肾损伤的严重程度的加重而增加。急性肾损伤机制多种多样,线粒体损伤是其发生、发展的重要病理生理学标志之一。急性肾损伤主要影响肾小管,管状细胞富含线粒体,肾小管的线粒体的改变是肾脏疾病发生和发展的重要标志。沉默信息调节因子(SIRTs)是脱乙酰基酶类,该家族成员的功能、作用各不相同,其中SIRT3在线粒体的生成、分裂、融合及自噬中发挥着重要作用。SIRT3参与多种病理生理过程,且在不同原因导致的急性肾损伤中具有保护作用,为急性肾损伤的治疗提供了新思路。     

沉默信息调节因子1在动脉粥样硬化中的保护作用

沉默信息调节因子1(silent information regulator 1,SIRT1)又称为沉默信息调节因子2相关酶类1(silent mating type information regulation 2 homolog-1,SIRT1),作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖的脱乙酰基酶,通过对相应的组蛋白、非组蛋白及转录因子的调节参与基因转录、能量代谢以及细胞衰老等过程。在动脉粥样硬化中,SIRT1通过对相关因子去乙酰修饰脂质、促进自噬、减轻炎症反应、抵抗氧化应激、抑制泡沫细胞形成、改善血管内皮细胞功能,从而在动脉粥样硬化中发挥重要作用。该文旨在对SIRT1在动脉粥样硬化中的作用的研究作一综述。     

白藜芦醇通过上调脂肪变性HepG2细胞Sirt3表达改善线粒体功能

目的 探讨白藜芦醇(resveratrol,RSV)对脂肪变性肝细胞线粒体功能的影响,以及沉默信息调节因子3(sirtuin 3,Sirt3)在其中的重要作用.方法 用0.2 mmol/L棕榈酸(palmitic acid,PA)处理HepG2细胞24 h建立肝细胞脂肪变性模型,再用40 μmol/L RSV和/或50 μmol/L Sirt3抑制剂3-TYP处理24 h.实验分为对照组、PA组、PA+ RSV组、PA+ RSV+ 3-TYP组、PA+ 3-TYP组.用相关试剂盒检测甘油三酯(TG)含量、沉默调节蛋白3(sirtuin 3,Sirt3)活性、ATP合酶活性、ATP生成量以及线粒体基础呼吸率,使用DCFH-DA荧光探针检测细胞活性氧(reactive oxygen species,ROS)含量,Westernblot检测Sirt3蛋白表达.Sirt3 siRNA处理HepG2细胞后再用PA和/或RSV处理,分析ROS和甘油三酯含量.结果 相对于PA组,PA+RSV组HepG2细胞的甘油三酯、ROS含量明显降低(P＜0.05),ATP合酶活性、ATP生成量和基础呼吸率明显提高(P＜0.05).而3-TYP或Sirt3 siRNA处理后,RSV的上述作用被削弱(P＜0.05).结论 RSV通过上调脂肪变性肝细胞Sirt3的表达与活性而改善其线粒体功能.     

SIRT1调控氧化应激的研究进展

氧化应激损伤是指人体处于氧化应激环境下,体内产生活性氧自由基超过氧化抗氧化系统平衡,导致人体的损伤。沉默信息调节因子1(SIRT1) 属于沉默信息调节因子家族成员,具有去乙酰化酶作用,在许多生物过程中发挥重要作用,包括氧化应激、细胞凋亡和衰老、基因转录、新陈代谢等。近来研究发现,SIRT1 可通过去乙酰化作用调控不同靶基因、靶蛋白,在氧化应激相关疾病中发挥重要作用。本文就SIRT1 对氧化应激的调控进行综述。     

SIRT3: A Potential Target for CHF?

Pathological cardiac hypertrophy is a maladaptive response in a variety of organic heart disease (OHD), which is characterized by mitochondrial dysfunction that results from disturbed energy metabolism. SIRT3, a mitochondria-localized sirtuin, regulates global mitochondrial lysine acetylation and preserves mitochondrial function. However, the mechanisms by which SIRT3 regulates cardiac hypertrophy remains to be further elucidated. In this study, we firstly demonstrated that expression of SIRT3 was decreased in Angiotension II (Ang II)-treated cardiomyocytes and in hearts of Ang II-induced cardiac hypertrophic mice. In addition, SIRT3 overexpression protected myocytes from hypertrophy, whereas SIRT3 silencing exacerbated Ang II-induced cardiomyocyte hypertrophy. In particular, SIRT3-KO mice exhibited significant cardiac hypertrophy. Mechanistically, we identified NMNAT3 (nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 3), the rate-limiting enzyme for mitochondrial NAD biosynthesis, as a new target and binding partner of SIRT3. Specifically, SIRT3 physically interacts with and deacetylates NMNAT3, thereby enhancing the enzyme activity of NMNAT3 and contributing to SIRT3-mediated anti-hypertrophic effects. Moreover, NMNAT3 regulates the activity of SIRT3 via synthesis of mitochondria NAD. Taken together, these findings provide mechanistic insights into the negative regulatory role of SIRT3 in cardiac hypertrophy. Sirtuin 3 (SIRT3), a mitochondrial deacetylase that may play an important role in regulating cardiac function and a potential target for CHF.     

SIRT6在呼吸系统疾病中的作用研究进展

Sirtuins是一类具有单ADP-核糖基转移酶或脱酰酶活性的蛋白质，涉及影响广泛的细胞过程，如衰老、转录、细胞凋亡、炎症和抗压力，以及低热量情况下的能量效率和警觉性。Sirtuins还可以控制生物钟和线粒体生物发生。哺乳动物有7个Sirtuins。SIRT6属于Sir2蛋白家族中的一员，目前已知其拥有NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶、单ADP核糖基转移酶及去脂肪酰化酶等多种催化功能。SIRT6通过这数种催化功能参与机体多种生命过程，在调控DNA修复、端粒维护、炎症反应、能量代谢以及癌症的发生与发展等方面发挥重要作用。本文对SIRT6在慢性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、哮喘、非小细胞肺癌等呼吸系统疾病中的作用进行综述。在慢阻肺的发病机制上，SIRT6起肺衰老的作用，表现在DNA损伤、端粒缩短、细胞自噬等相似之处。SIRT6在特发性肺纤维化中参与了肺上皮间质转化，抵抗博莱霉素诱导的肺内EMT，表现出抵抗纤维化的作用。SIRT6的去乙酰化作用可以介导支气管哮喘的气道炎症减轻，也参与自身免疫性炎症的过程。SIRT6在非小细胞肺癌的形成及生长维持中起关键作用。了解SIRT6在呼吸系统里的作用有利于揭示疾病机制及开拓全新的治疗靶位或研制新药物。      

沉默信息调节因子家族参与病理妊娠的研究进展

异常的母体炎症反应及氧化应激是病理妊娠的两大致病机制。沉默信息调节因子（sirtuin）家族是一类高度保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性脱酰基酶,通过调控蛋白的翻译后修饰,广泛参与包括氧化应激和炎症反应在内的多种生理过程,与病理妊娠的发生发展密切相关。其表达下降可通过促进子宫收缩及胎膜破裂引起自发性早产、通过干扰糖代谢关键酶活性及促进氧化应激诱发妊娠糖尿病、通过降低滋养细胞增殖及侵袭能力导致子痫前期、通过促进辅助性T细胞1型细胞因子及胆汁酸的生成引起妊娠肝内胆汁淤积症,也可通过诱发线粒体功能障碍导致胎儿生长受限。此外,sirtuin的表达及活化可通过饮食调节,故未来有望成为妊娠相关疾病预防和治疗的新靶点。本文回顾了sirtuin家族在病理妊娠发生发展中的作用及其对此类患者子代发育影响的最新研究进展。     

肺动脉高压形成中的血管重构分子生物学机制研究进展

肺动脉高压（PAH）是以肺动脉压和肺血管阻力升高为特征的临床血流动力学症候群,可导致右心衰竭和死亡。血管重构是PAH最显著的组织病理学特征,其形成受多方面因素的调控。内质网应激、钙紊乱和线粒体功能紊乱通过调节细胞内钙稳态和细胞代谢调控血管细胞的增殖凋亡能力;表观遗传学现象（如DNA损伤和微小RNA表达异常）参与调控血管细胞的异常增殖;血管细胞表型转化（包括内皮细胞间质转化和平滑肌细胞表型转换）是引起血管细胞异常增殖的重要原因。血管重构由多种细胞和分子通路共同作用产生,针对多靶点来改善PAH中发生的异常血管重构,进而延缓甚至逆转PAH的进程,有望成为PAH治疗上新的突破口。     

线粒体三磷酸腺苷敏感性钾通道与心肌预适应

近年来大量的研究提示,应用钾通道开放剂(PCOs)与缺血预适应(IPC)同样具有明显的抗心肌缺血再灌注损伤的作用,而线粒体三磷酸腺苷敏感性钾通道(mitoKATP)在其中起着重要的作用,其机制尚未明了,可能与以下三方面有关:减少线粒体Ca2+超载,调节线粒体容量与能量代谢,调节自由基的生成。     

不同肥胖程度儿童血清Apo A5、SIRT4 水平 与糖脂代谢及胰岛素抵抗的相关性

目的 探讨不同肥胖程度儿童血清Apo A5、人去乙酰化酶4（SIRT4）水平,以及与糖脂代谢 及胰岛素抵抗的相关性。方法 选取2016 年1 月—2018 年8 月新乡市中心医院收治的肥胖儿童102 例作为 肥胖组,参照体重指数（BMI）将患者分为轻度肥胖组、中度肥胖组和重度肥胖组。同期于该院随机选取50 例健康体检儿童作为对照组。收集各组临床病历资料,分析肥胖儿童BMI 影响因素及肥胖儿童血清Apo A5、 SIRT4 与糖脂代谢、胰岛素抵抗及BMI 的关系。结果 肥胖组BMI、腰围、臀围、甘油三酯（TG）、总胆 固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、空腹胰岛素（FINS）及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）高于对照组（P <0.05）, 高密度脂蛋白（HDL）、Apo A5 及SIRT4 水平低于对照组（P <0.05）;重度肥胖组和中度肥胖组BMI、腰围、 臀围、TG、TC、LDL、FINS 及HOMA-IR 高于轻度肥胖组（P <0.05）,且重度肥胖组高于中度肥胖组（P <0.05）; 重度肥胖组和中度肥胖组HDL、Apo A5 及SIRT4 水平低于轻度肥胖组（P <0.05）,且重度肥胖组低于中度 肥胖组（P <0.05）。多重线性回归分析显示,腰围、臀围、TG、TC、LDL、FINS、HOMA-IR 是影响儿童 BMI 的危险因素（P <0.05）,HDL、Apo A5 及SIRT4 是儿童BMI 保护因素（P <0.05）。肥胖儿童血清Apo A5、SIRT4 与BMI、FINS、TG、TC、LDL 及HOMA-IR 均呈负相关（P <0.05）,与HDL 呈正相关（P <0.05）。 结论 血清Apo A5、SIRT4 表达下调与儿童肥胖密切相关,早期检测可反映儿童肥胖程度及糖脂代谢紊乱和 胰岛素抵抗,从而为改善肥胖儿童预后提供指导。     

沉默信息调节因子2相关酶1的研究进展

沉默信息调节因子2相关酶1(SIRT1)是一种NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶,与多种细胞生物学功能如基因转录沉默、细胞生长周期调节、能量代谢包括糖异生和脂质累积、胰岛素分泌、血管生成、神经保护、病毒感染以及细胞衰老等有着密切的关系。SIRT1作用于各种蛋白质如p53、核因子κB、转录激活蛋白等使其去乙酰化而调节其功能。此外,SIRT1的调节剂有可能成为治疗疾病的新靶点。     

核受体介导细胞增殖分化与凋亡的作用机制研究进展

核受体是配体依赖性的转录因子,广泛存在于细胞内,主要分为激素类核受体与孤儿核受体。它们与机体的生长发育,细胞的增殖、分化与凋亡,以及体内众多生理、物质代谢及肿瘤形成过程中基因表达的调控有很大关系。现就核受体介导细胞增殖、分化与凋亡的作用机制研究进展做一综述。