基于转化生长因子-β/Smads信号传导通路研究鳖甲煎丸防治肝纤维化的作用机制

目的探讨鳖甲煎丸对四氯化碳诱发肝纤维化大鼠转化生长因子-β/Smads信号传导通路的干预作用,并阐述各项指标之间的内在联系。方法采用皮下注射四氯化碳配合高脂饮食制备肝纤维化模型,观察鳖甲煎丸对肝纤维化模型大鼠血清TGF-β1及肝组织Smad3和Smad7蛋白表达的影响,并以西药秋水仙碱片作对照。结果鳖甲煎丸能减轻肝细胞变性,减少胶原的合成与分泌,减轻纤维组织增生,明显抑制大鼠血清TGF-β1及肝组织Smad3的表达,增高Smad7的表达。结论鳖甲煎丸可有效防治大鼠肝纤维化,其作用机制与调控TGF-β1和Smads蛋白表达有关。     

隔药灸调节大鼠溃疡性结肠炎肠纤维化TGF-β及其受体的研究

目的：观察隔药灸对大鼠溃疡性结肠炎肠纤维化结肠组织TGF－β及其受体基因表达的影响，探讨隔药灸防治大鼠溃疡性结肠炎肠纤维化的相关机制。方法：在建立大鼠溃疡性结肠炎肠纤维模型的基础上，采用针灸进行治疗，疗程结束后，剖取大鼠结肠组织，应用RT－PCR法检测各组动物结肠组织中TGF－β1及其TGF－βRⅠ、TGF－βRⅡmRNA表达情况，结果：与正常动物相比较，模型大鼠结肠组织中TGF－β1及其TGF－βRⅠ、TGF－βRⅡmRNA表达均有显著的上升，经隔药灸治疗则可明显改善这种异常状况，结论：隔灸防治溃疡性结肠炎肠纤维化可能与调节大鼠溃疡性结肠炎肠纤维化结肠TGF－β1及其受体TGF－βRⅠ、TGF－βRⅡmRNA表达，减少炎症组织TGF－β1的产生，并抑制其受体信号转导有关。     

鳖甲煎丸对二乙基亚硝胺诱导的大鼠肝癌的抑制作用及机制

目的 研究鳖甲煎丸对二乙基亚硝胺（DEN）诱导大鼠肝癌的抑制作用及其对炎症小体相关通路的影响，探讨其肿瘤抑制作用与炎症小体信号通路的关系。方法 65只雄性SD大鼠平均分为5组（13只/组）：对照组（Con）、DEN模型组（DEN）、鳖甲煎丸低剂量治疗组［DEN+BJJ-L，0.55 g/（kg· d）］、鳖甲煎丸中剂量治疗组［DEN+BJJ-M，1.1 g/（kg· d）］及鳖甲煎丸高剂量治疗组 （DEN+BJJ-H，2.2 g/kg· d）。在使用DEN造模4周后，分别使用鳖甲煎丸低、中、高3种剂量灌胃处理，继续造模并持续给药12周 后，收集组织通过HE和Masson染色观察肝脏组织病理形态学改变，通过ELISA检测了大鼠血清中谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TBIL）含量以判断肝损伤，利用ELISA检测肝脏组织中氧化应激相关指标，通过免疫印迹实验及ELISA方法对炎症小体相关通路的分子表达进行检测。结果 鳖甲煎丸可显著抑制大鼠肝脏肿瘤生长，HE和Masson染色结果显示鳖甲煎丸可降低大鼠肝组织纤维化程度，减少癌变细胞和炎性细胞浸润。ELISA显示，鳖甲煎丸可显著降低DEN处理后大鼠血清中增加的ALT、AST、ALP和TBIL含量，同时显著升高肝组织中超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶含量，并降低丙二醛水平。对炎症小体通路相关分子的检测结果表明，鳖甲煎丸处理可显著降低肝脏NLRP3、ASC、caspase-1、pro-IL-1β、pro-IL-18、IL-1β和 IL-18表达水平，且呈现剂量依赖相关。结论 鳖甲煎丸对二乙基亚硝胺诱导大鼠肝癌的有抑制作用，这种抑制作用呈剂量依赖且这种抑制作用与抗氧化能力的增强及显著下调炎症小体相关通路相关。     

原发性肝癌中转化生长因子β1及其Ⅱ型受体表达与病理学意义

目的：研究原发性肝癌中TGF－β1及其Ⅱ型受体（TGF－β1RⅡ，TβRⅡ）表达及其与病理学特征的关系。方法：运用免疫组化方法（SABC法）检测67例肝癌和癌旁组织中TGF－β1及TβRⅡ的表达。结果：TGF－β1癌旁组织中表达高于癌组织，实质细胞，间质细胞均有不同程度的表达；在肝外转移组，包膜浸润组其表达显著增高。TβRⅡ在肝癌细胞中多为阴性，但部分癌细胞胞浆中有表达；癌旁肝细胞中其表达较正常对照减少；在门脉癌栓组，包膜浸润组，Edmondson分级Ⅲ-Ⅳ级的肝癌组织中TβRⅡ的表达显著降低。结论：肝癌中TGF－β信号途径发生障碍。TGF－β1表达增高，通过自分泌和旁分泌方式发挥作用。肝癌组织中TβRⅡ表达降低，并可能存在转运障碍。TGF－β1的上调及TβRⅡ的缺失，转运障碍是肝癌发生，演进中的重要步骤。     

肝外胆管癌中TGF-β1, TGF-β2, TGF-β RI和TGF-β RⅡ的表达及意义

目的：探讨TGF－β1，TGF－β2，TGF－βRI及TGF－βRⅡ在肝外胆管癌中的表达及其与肿瘤的临床分期、病理分级的关系。方法：用抗TGF－β1，TGF－β2，TGF－βR I及TGF－βRⅡ的多克隆抗体，进行免疫组化染色，分别检测38例肝外胆管癌、14例非肿瘤胆管组织（8例胆总管囊肿、6例正常胆管)中TGF－β1，TGF－β2，TGF－βR I及TGF－βRⅡ的表达。结果：(1)TGF－β1及TGF－β2的阳性表达率增高（94．75％与92．11％）；TGF－βR I及TGF－βⅡ的阳性表达率明显降低（31．58％与28．95％）。（2）TGF－βRI，TGF－βRⅡ的阳性表达率在转移组中明显低于未转移组（12．5％，14．29％，33．33％对66．67％及18．75％，14．29％，0对58．33％）。结论：TGF－β1，TGF－β2，TGF－βRI及TGF－βRⅡ在肝外胆管癌中的异常表达，提示它们在肝外胆管癌的发生中起着重要作用，对其进行检测可作为肝外胆管癌的辅助诊断参考指标之一，并可为肝外胆管癌自然病程的判断和治疗方法的选择提供部分依据。     

软肝冲剂对免疫性肝纤维化TGFβ1mRNA表达的影响

目的 :本文研究软肝冲剂对免疫性肝纤维化大鼠TGFβlmRNA表达的影响 ,从分子水平探讨软肝冲剂促进肝细胞再生、阻止肝纤维化、肝硬化形成的作用机理。方法 :采用Northernblot方法检测免疫性肝纤维化大鼠TGFβlmRNA表达。结果 :Northernblot杂交显示 ,实验第 4 5、90天 ,模型组、中药各组和西药秋水仙碱组大鼠肝脏TGFβlmRNA表达均较正常组增强 (P <0 0 1)。但中药各组和西药秋水仙碱组TGFβlmRNA表达水平均低于模型组(P <0 0 1)。其中中药高剂量组TGFβlmRNA表达水平均低于中药低剂量组和西药秋水仙碱组 (P <0 0 1)。结论 :软肝冲剂能调节免疫性肝纤维化大鼠TGFβlmRNA表达 ,促进肝细胞再生 ,抑制肝纤维化、肝硬化的形成。     

肝复健冲剂抑制二乙基亚硝胺诱导大鼠肝癌形成的机制

目的：探讨肝复健冲剂抑制大鼠肝癌发生发展的可能作用机制。方法：应用肝复健冲剂干预二乙基亚硝胺（DEN）诱导大鼠肝癌过程，动态观察肝复健冲剂对肝癌诱发过程中肝细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4）、细胞周期素D1(cyclin D1)、c-myc、IGF-ⅡmRNA表达的影响。结果：肝复健冲剂可延缓DEN诱导大鼠肝癌的发生、发展，降低实验大鼠肝癌发生率，延长其生存期；中药预防组大鼠肝细胞CDK4、cyclin D1阳性表达，c-myc、IGF-ⅡmRNA阳性信号均明显低于单纯诱癌组。结论：肝复健冲剂可能通过抑制c-myc、IGF-Ⅱ的表达，影响细胞周期进程，阻断肝细胞失控增殖及癌变，减少和延缓肝癌变的发生。     

TGF—β1在肝纤维化大鼠肝组织中的表达及其生物学意义

目的：通过研究大鼠肝纤维化模型肝组织中转化生长因子β1(Transforming growth factor β1,TGF－β1)的表达和分布规律，初步探讨TGF－β1在肝纤维化发病机制中的作用。方法：雄性SD大鼠32只，体重250－300克，皮下注射CCl4制备大鼠肝纤维化模型，分别于注射CCl4后1，4，8周处理动物，采用免疫组织化学方法检测肝组织中TGF－β1的表达及分布。结果：TGF－β1主要表达于肝脏间质组织中。CCl4注射诱导后，大鼠肝组织中TGF－β1的表达较正常对照明显增强（P＜0．01）。且CCl4注射1、4、8周组肝组织中TGF－β1的表达强度呈明显的逐级递增的趋势（P＜0．01）。结论：TGF－β1的表达水平与大鼠肝纤维化严重程度呈显正相关，可能与肝纤维化的发生发展有关。     

人肝病变组织低分子量角蛋白CK19的表达

目的 研究低分子量角蛋白CK19在人肝细胞癌、肝癌前病变、肝硬化组织中的表达状况及意义。方法 采用免疫组织化学SP法检测56例细胞癌、8例肝硬化及9例正常肝组织中CK19的表达。结果 56例肝癌旁不典型增生组中异型增生细胞及卵圆细胞的CK19表达率（51.9%)显著高于癌旁非不典型组中肝细胞的表达率（17.2%),但与肝癌组织的表达率差别不大。肝硬化组中CK19的表达率为37.5(3/8)阳性细胞均为卵圆细胞及异型增生细胞,结论 肝细胞癌和增生的卵圆细胞及异型增生肝细胞表达CK19,提示CK19可做为判断肝细胞异型增生的一个指标,肝细胞癌CK19表达与其组织学类型有密切关系。     

人肝病变组织低分子量角蛋白CK19的表达

目的研究低分子量角蛋白CK19在人肝细胞癌、肝癌前病变、肝硬化组织中的表达状况及意义。方法采用免疫组织化学SP法检测56例肝细胞癌、8例肝硬化及9例正常肝组织中CK19的表达。结果56例肝细胞癌组织中26例CK19表达阳性,显著高于对照组(P<0.001),癌组织CK19多分布于腺样型或梁索型肝细胞癌。癌旁不典型增生组中异型增生细胞及卵圆细胞的CK19表达率(51.9%)显著高于癌旁非不典型组中肝细胞的表达率(17.2%),但与肝癌组织的表达率差别不大。肝硬化组中CK19的表达率为37.5%(3/8),阳性细胞均为卵圆细胞及异型增生细胞。结论肝细胞癌和增生的卵圆细胞及异型增生肝细胞表达CK19,提示CK19可做为判断肝细胞异型增生的一个指标。肝细胞癌CK19表达与其组织学类型有密切关系。     

壮肝逐瘀煎对肝纤维化大鼠TβRⅠ/Ⅱ、Smad3、Smad4、Smad7表达的影响

目的研究壮肝逐瘀煎对肝纤维化(HF)大鼠TβRⅠ/Ⅱ、Smad3、Smad4、Smad7表达的影响,探讨其抗HF的作用机制.方法 44只wistar大鼠随机取8只作为正常对照组,正常饲养.剩余大鼠采用CCl4复合因素法进行HF造模,第4 w随机处死4只,证实HF形成后,随机分为病理模型组、壮肝逐瘀煎组、秋水仙碱组、大黄虫丸组.病理模型组予生理盐水灌胃,其余3组分别给予相应药物灌胃.12 w后获取肝组织,苏木精-伊红染色,观察HF的程度.免疫组织化学染色、图像分析方法对TβRⅠ/Ⅱ、Smad3、Smad4、Smad7的组织分布进行半定量分析.结果 壮肝逐瘀煎组、秋水仙碱组、大黄虫丸组与病理模型组比较,肝小叶结构趋于正常,纤维间隔明显变薄,肝组织TβRⅠ/Ⅱ、Smad3、Smad4表达显著减少(P＜0.01),Smad7表达显著增加(P＜0.01),壮肝逐瘀煎组优于秋水仙碱组、大黄虫丸组.结论 壮肝逐瘀煎能够显著改善HF大鼠肝组织的病理变化,具有明显的抗HF作用,其作用机制可能与壮肝逐瘀煎调控TβRⅠ/Ⅱ、Smad3、Smad4、Smad7的表达有关.     

TGF-β受体及其信号转导分子Smad4在大鼠纤维化肝脏的表达及意义

目的 为了探讨TGF－β受体及其信号转导分子Smad4在大鼠肝纤维化中的表达及作用。方法 采用原位杂交和免疫组化技术检测TGF－β受体及其信号转导分子Smad4的表达。结果 肝纤维化时TGF－βⅡ和Ⅰ型受体及其信号转导分子Smad4的表达显著增加，Smad4的表达主要位于门脉系统纤维间隔和肝小叶之间的非实质细胞，而TGF－βⅡ型和Ⅰ型受体的表达主要位于汇管区、窦周和纤维间隔。另外，仅有少量肝细胞表达Ⅱ型受体。结论 随着肝纤维化的发展TGF－β受体及其信号转导分子Smad4的表达明显增加，表明它们是肝纤维化发生的重要因子。     

肝硬化组织转化生长因子β_1的分布研究及临床意义

目的研究转化生长因子β1(TGFβ1)、胶原纤维和网状纤维在肝硬化组织中的分布、意义及肝细胞癌变对其分布的影响。方法采用免疫组织化学SP法检测30例肝硬化组织和1例大致正常肝组织TGFβ1的表达情况。用Masson染色显示胶原纤维,GordonSweet染色显示网状纤维。CMIAS-8彩色图像分     

实验性鼠肝癌癌变过程中GPDAⅡ的表达

目的：探讨肝癌特异性GPDA的来源及其发生本质。方法：化学致癌剂－2－FAA诱发SD大鼠肝癌,聚丙烯酰胺凝胶阶段梯度电泳分离GPDA同工酶Ⅱ区带（后文中简称GPDAⅡ）,动态观察鼠肝癌癌变过程中血清、肝组织GPDAⅡ的变化。结果：癌前病变鼠肝组织及血清中GPDAⅡ的阳性率分别为69．2％和23．1％,癌变时肝组织及血清中GPDAⅡ的阳性率分别升至100％和61．5％,对照组和细胞变性组肝组织和血清中GPDAⅡ全部阴性。结论：癌前病变时肝细胞开始合成GPDAⅡ,随着癌变发展,GPDAⅡ的合成、释放均增加、血中阳性率上升。     

慢性乙型病毒性肝炎及其相关肝硬化、肝癌患者肝组织中 TLR4、TGF －β1及 CCL20的表达及意义

目的：通过检测慢性乙型病毒性肝炎（ CHB ）及其相关肝硬化、肝细胞癌（ HCC ）患者肝组织中TLR4、TGF－β1、CCL20表达的变化,探讨TLR4、TGF－β1、CCL20是否与CHB 迁延不愈有关,以及是否参与CHB相关的肝硬化和HCC发生、发展的可能机制。方法选取临床标本,分为4个组,包括正常对照组、CHB 组、肝硬化组、HCC 组。分别为3例健康人、15例CHB患者、7例肝硬化患者、25例HCC 患者肝组织标本,共有石蜡切片150张,采用免疫组织化学方法检测TLR4、TGF－β1、CCL20在各组中的表达。用免疫荧光双标法分别检测TLR4与TGF－β1在CHB、肝硬化、HCC 患者肝组织标本上的共表达;TLR4与CCL20在CHB、肝硬化、HCC 患者肝组织标本上的共表达。结果免疫组化结果显示,TLR4、TGF－β1、CCL20在CHB组、肝硬化组、HCC组肝组织中的表达均明显高于正常对照组（ P＜0．05）, HCC组与CHB 组的表达差异有统计学意义（ P＜0．01）,其中肝硬化组与HCC组的差异无统计学意义（ P＞0．05）;免疫荧光双标结果显示TLR4与TGF－β1和CCL20均共定位于肝细胞胞浆和胞膜上。结论 HBV感染可上调CHB及与其相关的肝硬化、HCC患者肝组织中TLR4、TGF－β1、CCL20的表达,且TLR4、TGF－β1、CCL20在HCC 患者肝组织中的表达明显高于CHB 患者。     

大鼠肝细胞癌发生发展过程中转化生长因子-β1/2及其受体mRNA的表达

目的:定量检测大鼠肝细胞癌发生发展过程中转化生长因子(TGF)-β1/2及其受体TβRⅠ/ⅡmRNA的表达水平.方法:成年SD雄性大鼠随机分为实验组和对照组,实验组利用二乙基亚硝胺诱导建立大鼠肝细胞癌模型,分别于第1～18周分批处死动物(肝癌组3只,对照组1只).取肝组织标本作组织切片和病理检查;抽提肝组织RNA并逆转录,实时荧光定量PCR技术分析TGF-β1/2、TβRⅠ/Ⅱ mRNA表达水平,以β-actin为内参照.结果:相对于β-actin,正常大鼠肝脏TGF-β1和TGF-β2的mRNA含量分别为0.007 6±0.002 8和0.001 6±0.001 1;TβRⅠ和TβRⅡ分别为0.003 4±0.001 4和0.061 2±0.043 3.在大鼠肝癌发生发展过程中TGF-β1和TGF-β2的表达逐渐升高,TβRⅠ和TβRⅡ基因的表达则逐渐下降.结论:肝癌细胞中TGF-β1和TGF-β2及TβRⅠ和TβRⅡ基因表达水平的变化可能使TGF-β对肝癌细胞的抑制作用减弱,TGF-β及其受体介导的信号转导通路在肝癌发生发展过程具有重要作用.     

转化生长因子-β及其受体在不同时期增生性瘢痕组织中的表达

目的:检测转化生长因子-β(TGFβ1、TGFβ2)和受体(TGFβRⅠ、TGFβRⅡ)在增生性瘢痕组织中的表达特征,探讨其对增生性瘢痕形成的作用。方法:采用免疫组化染色方法检测TGFβ1、TGFβ2、TGFβRⅠ、TGFβRⅡ在人正常皮肤组织及增生性瘢痕中的表达水平与定位。结果:在正常对照皮肤组织中,TGFβ1在基底细胞层呈弱阳性表达,在真皮成纤维细胞表达为阴性;TGFβ2在基底细胞层、棘细胞层下方、真皮层血管内皮细胞表达为阳性;TGFβRⅠ、TGFβRⅡ在表皮、毛囊上皮细胞、真皮层血管内皮细胞表达阳性,真皮成纤维细胞基本不表达。增生性瘢痕真皮组织中大量成纤维细胞的TGFβ1、TGFβ2、TGFβRⅠ、TGFβRⅡ表达均为强阳性;而部分瘢痕病史超过1年的患者瘢痕真皮层中主要为胶原组织,成纤维细胞较少,成纤维细胞TGFβ1、TGFβ2表达为阴性,但TGFβRⅠ、TGFβRⅡ的表达则为强阳性。结论:转化生长因子-β和受体在增生性瘢痕组织早期形成中发挥重要的促进作用。     

鳖甲煎丸对肝癌细胞中Wnt信号分子β-catenin、GSK-3β及靶基因CD44v6、VEGF的影响

目的通过研究鳖甲煎丸对肝癌细胞HepG2中Wnt信号通路的信号分子及靶基因的影响,探讨鳖甲煎丸抗肝细胞癌转移
侵袭的分子机制。方法使用含鳖甲煎丸药物血清培养肝癌细胞HepG2,48 h后采用Western blotting技术检测Wnt/β-catenin通
路信号分子β-catenin、GSK-3β和磷酸化GSK-3β表达水平,免疫组化技术检测靶基因CD44v6、VEGF的表达情况。结果含鳖甲
煎丸药物血清可以降低肝癌细胞HepG2 中β-catenin 表达水平,下调磷酸化GSK-3β表达水平,明显抑制CD44v6、VEGF的表
达。结论鳖甲煎丸抗肝细胞癌转移侵袭的药理作用可能与其下调肝癌细胞HepG2 中Wnt/β-catenin 信号通路的信号分子
β-catenin及磷酸化GSK-3β的表达水平并有效降低靶基因CD44v6、VEGF的表达水平具有相关性,这可能是鳖甲煎丸抑制肝癌
细胞HepG2的生长、黏附及转移的重要分子机制之一。
     

消癖丸干预二甲基亚硝胺诱导大鼠肝纤维化的效应及其机制

目的：探讨消癖丸干预二甲基亚硝胺（dimethylnitrosamine,DMN）诱导的大鼠肝纤维化的作用。方法：采用0．5％的DMN溶液2mL／kg体质量腹腔注射,每周连续注射3d,每日1次,共4周,制备大鼠肝纤维化模型。第3周开始模型大鼠随机分为模型对照组和消癖丸组,消癖丸组给予消癖丸煎剂灌胃,模型对照组给予等量的生理盐水。治疗2周后,观察大鼠肝功能、肝组织病理学改变及肝纤维化相关指标α平滑肌肌动蛋白（alpha—smooth muscle actin,α-SMA）、转化生长因子β1（transforming growth factor-β1,TGF—β1）、组织金属蛋白酶抑制剂1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1）和血红素氧合酶1（heme oxygenase-1,HO-1）表达的变化。结果：（1）与正常大鼠比较,造模2和4周时模型大鼠血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase,ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase,AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）活性逐渐升高（P〈0．01或P〈0．05）,4周时血清总胆红素（total bilirubin,TBil）含量显著增加（P〈0．05）;与4周模型组比较,消癖丸组血清AIT、AST、ALP、TBil水平均显著降低（P〈0．01或P〈0．05）。（2）模型大鼠肝组织炎症反应及胶原沉积逐渐加重,4周时部分大鼠肝组织已形成完整包绕的假小叶结构,肝组织羟脯氨酸（hydroxyproline,Hyp）含量显著增加（P〈0．01）;与4周模型组比较,消癖丸组肝组织炎症、胶原沉积明显减轻,肝组织Hyp含量显著降低（P〈0．05）。（3）模型大鼠肝组织α-SMA蛋白表达逐渐增加,4周时显著高于2周模型组（P〈0．01）;聚合酶链式反应分析显示,肝组织α—SMA、TGF—β1、TIMP-1和HO-1mRNA的表达随着模型的进展逐渐升高（P〈0．01）;与4周模型组比较,消癖丸组肝组织α-SMA蛋白的表达及α—SMA、TGF-β1、TIMP-1、HO-1mRNA的表达均显著降低（P〈0．01或P〈0．05）。结论：消癣丸能够显著抑制DMN诱导大鼠肝纤维化的进展,且这一作用机制可能与抑制肝星状细胞活化有关。     

大鼠肝癌发生过程中超微结构、c-myc和HER-2表达变化及意义

目的探讨大鼠肝癌(HCC)发生过程中的超微结构、c-myc和HER-2表达的变化情况。方法采用黄曲霉毒素B1(AFB1)制作诱导性大鼠HCC模型,并观察诱导性大鼠HCC模型在不同阶段的超微结构、c-myc和HER-2表达变化。结果该组大鼠HCC模型中,肝细胞呈变性损伤、异型性到癌变;线粒体由增生肿胀到枯竭、空泡变;糖原颗粒呈渐减少等特征性变化。观察到典型肝细胞吞噬细胞现象。c-myc、HER-2的逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)扩增产物电泳图谱显示在266、221bp处有DNA片段区带。与对照组大鼠肝组织比较,c-myc、HER-2mRNA在损伤病变、早期癌变和癌变肝组织的表达水平均显著升高。结论 AFB1诱导性大鼠肝细胞出现变性、异型性及癌细胞渐变的超微结构变化,其中c-myc、HER-2的异常表达可能参与了AFB1诱导大鼠癌变的过程。