Exendin-4临床研究进展

Exendin-4是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂,Exendin-4与GLP-1具有53%的同源性。GLP-1是主要的肠促胰素（进餐后肠道分泌的激素）,它通过葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、延缓胃排空、增加饱腹感等作用维持血糖的稳定。在2型糖尿病（T2DM）患者中,它可以改善B细胞功能。天然的GLP-1半衰期很短,仅约2min,无法应用于临床;Exendin-4是从巨蜥唾液中分离得到的一种多肽,可与GLP-1受体结合,产生与GLP-1相似的生理效应,半衰期长达9.6h,用于治疗T2DM每天皮下注射两次可得到满意的疗效。临床研究显示Exendin-4可显著降低T2DM患者空腹及餐后血糖、HbA1c,显著降低体重和改善脂代谢。动物研究表明Exendin-4增加B细胞数量。由于Exendin-4的独特疗效,新近的糖尿病治疗指南已将其列入2型糖尿病的治疗药物。     

GLP-1/GIP双受体激动剂在2型糖尿病治疗中的应用研究进展

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）都以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素的分泌而降低血糖。在2型糖尿病中,GIP促胰岛素分泌的作用被大大削弱,而GLP-1的能力却得到保留。因此针对GLP-1靶点的药物发展较GIP迅速。然而,GLP-1受体激动剂剂量依赖性的胃肠道不良反应限制了其疗效。为此,近年研究将具有协同作用的GIP和GLP-1整合成单分子药物来增加GLP-1受体激动剂的药理作用,减轻其不良反应。多项临床试验已经证明GLP-1/GIP双受体激动剂的降糖、减重的作用显著,且并未增加不良反应。目前正在进行临床试验的GLP-1/GIP双受体激动剂主要包括RG7697和Tirzepatide。本文就GLP-1/GIP双受体激动剂在2型糖尿病治疗中的应用研究进展作一综述。     

胰高血糖素样多肽-1改善2型糖尿病大鼠的学习和记忆能力

目的观察糖尿病治疗药物胰高血糖素样肽-1（GLP-1）对糖尿病大鼠学习与记忆功能障碍的改善作用。方法雄性SD大 鼠随机分为正常组（Normal）,糖尿病模型组组（DM）和GLP-1治疗组（GLP-1）。采用高脂高糖喂养合并链脲佐菌素（STZ）诱导 建立2型糖尿病模型。将糖尿病大鼠模型随机分为糖尿病组和GLP-1组,糖尿病组大鼠不进行治疗,GLP-1组大鼠于糖尿病成 型后第25天,以经皮下埋缓释泵方式给予GLP-1（30 pmol/kg/min）治疗7 d。治疗结束后先使用Morris水迷宫实验评估各组大 鼠的学习及认知能力,然后或获取大鼠大脑海马区组织,用实时定量PCR（Real-time PCR）检测认知相关基因的转录,蛋白印迹 法（Western blotting）检测认知相关蛋白的表达,免疫组化检测认知相关蛋白的表达和细胞定位。结果Morris水迷宫实验显示 糖尿病组大鼠的学习和记忆功能显著下降（P<0.05）,荧光定量PCR结果发现糖尿病大鼠脑内APP,BACE1,Arc,ERK1/2,PKA, PKC的基因转录升高（P<0.05）,Western Blotting和免疫组化结果显示Arc蛋白分子在糖尿病大鼠中表达升高。而GLP-1处理 组大鼠的学习和记忆功能比糖尿病组有显著改善（P<0.05）,脑内APP,BACE1,Arc,ERK1/2,PKA,PKC基因转录表达明显减少 （P<0.05）,Arc表达降低。结论GLP-1治疗能够显著改善2型糖尿病大鼠的学习与记忆功能障碍,其效果可能是通过调控细胞 的PKC,PKA,ERK1/2通路,抑制Arc的表达而实现的。     

GLP-1受体激动剂对2型糖尿病大鼠糖脂代谢和小肠L细胞功能的影响

目的研究胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂对2型糖尿病大鼠小肠L细胞GLP-1表达的影响。方法观察正常大鼠和2型糖尿病大鼠经GLP-1受体激动剂Exenatide干预前后体质量、空腹血糖、血脂谱、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数和胰岛素敏感指数的变化,免疫组织化学方法检测大鼠小肠L细胞GLP-1的表达变化。结果与糖尿病组比较,糖尿病Exenatide干预组大鼠的体质量、空腹血糖、空腹胰岛素、血脂谱、胰岛素抵抗指均有明显改善,差异有统计学意义（P〈0．05）。糖尿病组和糖尿病Exenatide干预组大鼠小肠L细胞GLP-1的表达均显著低于正常对照组（P〈0．0l,P〈0．05）;与糖尿病组比较,糖尿病Exenatide干预组大鼠小肠L细胞GLP-1的表达显著升高（P〈0．05）。结论GLP-1受体激动剂可能对改善糖尿病大鼠小肠I．细胞GLP-1表达功能有-定作用。     

PPARα激动剂联合GLP-1 RAs对2型糖尿病患者Omentin-1、Asprosin水平的影响

目的 探究过氧化物酶体增殖剂活化受体α（PPARα）激动剂联合胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）对2型糖尿病患者Omentin-1、Asprosin水平的影响。方法 选取收治的2型糖尿病患者236例,按照随机数字法分为GLP-1 RAs组和联合治疗组,每组118例。GLP-1 RAs组给予GLP-1 RAs进行治疗,联合治疗组给予PPARα激动剂联合GLP-1 RAs进行治疗。生化血糖仪检测空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白(HbA_1C)、餐后2 h血糖（2hPG）;使用酶联免疫吸附法检测TG、TC、LDL-C、HDL-C、Omentin-1、Asprosin水平;对比氧化应激指标（MDA、LPO、GSH-Px）;对比两组患者治疗有效率以及不良反发生率。结果 治疗后与GLP-1 RAs组相比,联合治疗组FBG、2hPG、HbA_1C水平较低（P<0.05）;TC、TG、LDL-C水平较低、HDL-C水平较高（P<0.05）;MDA、LPO水平较低,GSH-Px水平较高（P<0.05）;Omentin-1水平较高,...     

GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者胰岛β细胞保护机制的研究进展

2型糖尿病是一种慢性代谢紊乱性疾病,其主要病理机制是氧化应激、内质网应激、慢性炎症反应、线粒体功能障碍等导致的胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（GLP-1RA）作为一种新型降糖药物,兼具减重、降低糖化血红蛋白、心血管保护作用。研究表明,GLP-1RA能够通过多种途径对胰岛β细胞发挥保护作用,本文将对Nrf2/ARE、AMPK/PARP、mTOR1、AMPK/ULK1/2等4条通路对胰岛β细胞产生保护作用的相关机制作一综述,以期为GLP-1RA在2型糖尿病中的临床应用提供思路。     

研究胰高血糖素样多肽-1在2型糖尿病治疗中的运用

近年来,治疗2型糖尿病药物中胰高血糖素样多肽-1是广大学者研究的重点。胰高血糖素样多肽-1通过进食刺激肠道L细胞分泌的肠促胰素,与胰高血糖素样多肽-1受体(GLP-1R)相结合让胰腺内、胰腺外的功能得到发挥。GLP-1R广泛分布在人体的肾脏、垂体、肠道、中枢神经系统、肺脏、心脏以及血管内皮等部位。有研究发现,胰高血糖素样多肽-1不但具有促胰岛素分泌、促进胰岛β细胞增生与抑制其凋亡、抑制胰高血糖素分泌等作用,还具有抑制胃排空、增加外周组织对胰岛素的敏感性、增加饱腹感以及对心血管和神经系统的保护作用。本研究胰高血糖素样多肽-1在2型糖尿病治疗中的运用。     

格列本脲联合DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者ACT、LPO、ROS水平的影响

目的 研究格列本脲联合二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4,DPP-4）抑制剂对2型糖尿病患者丙氨酸转氨酶（ACT）、过氧化脂质（LPO）、活性氧（ROS）水平的影响。方法 选取就诊的144例2型糖尿病患者,按照抽签法随机分为对照组和联合组,各72例。对照组在基础干预上给予格列本脲治疗,联合组在对照组基础上给予沙格列汀治疗。检测入院前1 d以及治疗后12周ACT、ROS、高血糖素样肽-1（GLP-1）、2h GLP-1、空腹胰岛素（FINS）、LPO、糖化血红蛋白(HbA_1C)、空腹血糖（FPG）水平,评估治疗效果,统计不良事件。结果 两组治疗后ACT、LPO、ROS、血糖相关指标水平均低于两组治疗前,GLP-1、2h GLP-1水平均高于两组治疗前;与对照组治疗后相比,联合组治疗后ACT、LPO、ROS、血糖相关指标水平降低,GLP-1、2h GLP-1水平提升,差异有统计学意义（P<0.05）。与对照组相比,联合组治疗有效率升高（P<0.05）。结论 格列本脲联合DPP-4抑制剂能提高2型糖尿病患者ACT、LPO、ROS水平...     

肝X受体:糖和脂代谢中的重要调节者

肝X受体（LXRs）是核受体超家族成员,能被氧化的胆固醇衍生物结合并激活,在胆固醇逆向转运中起着非常重要的作用。在肝细胞中,胰岛素能诱导LXRα表达,抑制糖异生关键酶[包括磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）、果糖1,6-2磷酸酶（FBP1）],故蹦凡可作为糖尿病治疗中重要的药物作用靶点。另外,LXRα还可激活SREBP1c的表达,从而在脂肪酸代谢中也发挥重要作用。本文简要介绍了LXRs凡在糖代谢和脂代谢中的分子作用机制。     

GLP-1RA对糖尿病动脉粥样硬化的影响

动脉粥样硬化在糖尿病人群中的发生率显著增高,其发生发展与多种因素有关,包括糖尿病本身的高血糖以及糖尿病合并症(高血压、高血脂、肥胖等)。而胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂(GLP-1RA)是GLP-1同源类似物,具有与GLP-1相同的生理效应,可与分布在各个器官组织中的GLP-1受体结合参与多种生物调节,平稳降糖,改善胰岛功能。GLP-1RA还可通过改善血管内皮功能直接抵抗糖尿病动脉粥样硬化,同时通过间接控制糖尿病动脉粥样硬化发生的高危因素延缓其发展。因此,GLP-1RA有望成为新一代抗动脉粥样硬化药物。     

美国FDA批准Trulieity用于治疗2型糖尿病

美国FDA于2014年9月18日批准Trulicity（dulaglutide）用于治疗成人2型糖尿病,适用于结合饮食和运动改善患者的血糖水平。Trulicity是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂,1周1次皮下注射剂。     

胰高血糖素样肽-1类似物对实验性糖尿病大鼠的治疗作用

目的：探讨胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物对实验性糖尿病的治疗作用。方法：84只Wistar大鼠随机分为正常对照组、高脂饲料组、GLP-1类似物低剂量组、GLP-1类似物中剂量组、GLP-1类似物高剂量组、糖尿病模型组和阳性对照组。采用高脂饲料饲养和注射40 mg•kg^-1 STZ方法建立实验性糖尿病动物模型。GLP-1类似物低、中、高剂量(1、10和100 μg•kg^-1)治疗7及14 d后，采用酶化学方法检测空腹血糖（FPG）；治疗14 d后，采用酶化学方法检测血清总胆固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)；采用放射免疫方法检测血清胰岛素和C肽。结果：GLP-1类似物高剂量组（100　μg•kg^-1）大鼠较糖尿病模型组进食量明显降低（P< 0.01）,中剂量组（10 μg•kg^-1）、高剂量组（100 μg•kg^-1）大鼠较糖尿病模型组饮水量均明显减少（P<0.01）,各治疗组大鼠体重与糖尿病模型组比较差异均无显著性（P>0.05）；GLP-1类似物高剂量组（100 μg•kg^-1）、中剂量组（10 μg•kg^-1）大鼠空腹血糖(FPG)较糖尿病模型组均明显降低（P<0.01）；GLP-1类似物高剂量组(100 μg•kg^-1)大鼠血清TG较糖尿病模型组显著性降低（P<0.01）；GLP-1类似物中剂量组（10 μg•kg^-1）、GLP-1类似物高剂量组(100 μg•kg^-1)LDL较糖尿病模型组均明显降低（P<0.01）；GLP-1类似物中剂量组（10 μg•kg^-1）、高剂量组(100 μg•kg^-1)血清胰岛素和C肽水平较糖尿病模型组均显著升高（P<0.05）。结论：GLP-1类似物可以通过多种途径在治疗实验性糖尿病中发挥作用。     

胰高血糖素样肽1对脂肪细胞作用的研究进展

胰高血糖素样肽1(GLP-1)在体内可发挥多种生物学作用,在应用于2型糖尿病及肥胖的防治中,除作用于胰岛β细胞发挥一系列生物学作用外,GLP-1对脂肪细胞的功能也有调节作用。具体体现在GLP-1对脂肪细胞糖代谢、脂质代谢及脂肪细胞因子表达的影响。GLP-1对脂肪细胞的这些作用可更全面地解释其治疗2型糖尿病的作用机制。     

胰高血糖素样肽2作用机制研究进展

胰高血糖素样肽2(GLP-2)是一种肠道多肽类激素,具有多种肠道效应,包括刺激肠黏膜生长、促进营养物的消化和吸收、提高肠屏障功能、抑制胃能动性和胃酸分泌等。近年来GLP-2已经用于多种临床肠道疾病的治疗,因此阐明其作用机制显得尤为重要。GLP-2通过G蛋白耦联受体GLP-2R来发挥作用。GLP-2R在多种肠细胞中均有表达,故推测GLP-2通过多种下游介质来间接发挥其生物学功能。GLP-2对结肠的肠营养作用被角质化细胞生长因子和胰岛素样生长因子2(IGF-2)调节,而小肠生长除了与IGF-1R和表皮生长因子受体之一ErbB相关外,还与IGF-1、IGF-2和ErbB配体相关。GLP-2的抗炎和血流效应分别依赖于由黏膜下层神经元释放的血管活性肠肽和一氧化氮。     

GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病临床观察

目的观察GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病的临床疗效及不良反应。方法选择血糖控制不达标的2型糖尿病患者6例,在原降糖治疗方案的基础上加用GLP-1受体激动剂,疗程8周。治疗前后测量身高（Ht）、体质量（Wt）、空腹血糖（FBG）、早餐后2h血糖（2hPBG）及糖化血红蛋白（HbA1c）。治疗过程中根据微量血糖监测水平调整口服降糖药物用量并记录不良反应情况。结果所有患者加用GLP-1受体激动剂后,体质量、糖化血红蛋白、血糖较治疗前下降,早餐后2h血糖较治疗前明显降低,差异有统计学意义。3例患者治疗早期有恶心症状,可耐受,无低血糖记录。结论GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者有降糖作用,降餐后血糖作用明显,消化道不良反应轻,低血糖发生率低。     

大鼠胰岛α细胞及其分泌物对β细胞功能的影响

目的：探讨大鼠胰岛α细胞和胰高血糖素样肽1（GLP-1）对β细胞（INS-1细胞,即胰岛素瘤细胞）功能的影响,阐明α细胞与INS-1细胞混合移植对降糖效果影响的可能机制。方法：采用MTT法分析10%、20%和30%胰岛α细胞条件培养基和0.03、0.30、3.00和30.0 mg·L^-1 GLP-1作用下INS-1细胞的增殖能力;采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测10%、20%和30%胰岛α细胞、胰岛α细胞条件培养基和不同浓度GLP-1作用下INS-1细胞胰岛素释放水平;采用激光共聚焦显微镜分析高糖和GLP-1作用下INS-1细胞内Ca²⁺浓度;采用Western blotting法分析不同浓度的胰岛α细胞条件培养基和不同浓度GLP-1作用下胰岛素蛋白表达水平;将INS-1细胞、INS-1细胞与α细胞的混合物移植至糖尿病裸鼠左肾包膜下,监测血糖,观察肾脏形态,采用免疫组织化学法检测移植部位细胞中胰岛素和胰高血糖素水平。结果：与对照组比较,胰岛α细胞条件培养基和GLP-1均可促进INS-1细胞增殖和胰岛素释放（P < 0.05）。激光共聚焦显微镜分析,GLP-1可刺激INS-1细胞内Ca²⁺浓度升高（P < 0.05）。Western blotting法检测,与对照组比较,胰岛α细胞条件培养基和GLP-1作用下INS-1细胞中胰岛素蛋白表达水平差异无统计学意义（P > 0.05）。与移植前比较,糖尿病裸鼠肾包膜下移植INS-1细胞35d时血糖明显下降（P < 0.05）,甚至出现低血糖,移植部位明显肿胀;移植INS-1和α细胞混合物的糖尿病裸鼠血糖无明显变化（P > 0.05）,移植部位未见明显肿胀。免疫组织化学染色,移植INS-1细胞部位的组织既表达胰岛素又表达胰高血糖素。结论：胰岛α细胞及其分泌物可促进INS-1细胞增殖和胰岛素释放,但α细胞与INS-1细胞混合移植给糖尿病裸鼠可降低INS-1细胞移植的降糖效果,其机制可能与INS-1细胞既表达胰岛素基因又表达胰高血糖素基因有关。     

人GLP-1(7-36)酰胺对非肥胖型糖尿病小鼠胰岛炎的影响

目的通过观察人胰高糖素样肽1（GLP-1）刺激后非肥胖型糖尿病（NOD）小鼠胰岛组织形态学的变化,研究GLP-1对NOD 1型糖尿病小鼠胰岛炎的影响。方法 GLP-1治疗组小鼠用微型渗透泵皮下持续泵入人GLP-1,对照组小鼠泵入生理盐水,4周后将其胰腺组织做HE染色、5-溴脱氧尿嘧啶核苷（Br-dU）/胰岛素双重免疫染色及导管细胞角蛋白（DCK）/胰岛素双重免疫荧光染色,观察小鼠胰岛炎的变化及胰岛β细胞的复制和胰腺导管上皮β细胞的新生。结果与对照组相比,GLP-1治疗组NOD小鼠胰岛单核细胞浸润明显减轻,胰岛炎评分明显下降（P〈0.001）。GLP-1治疗组胰岛可见较多BrdU阳性的β细胞和胰岛素阳性的导管上皮细胞,而在对照组几乎看不到。结论人GLP-1持续刺激NOD小鼠后,可使1型糖尿病小鼠胰岛炎减轻并促进β细胞再生。     

胰高血糖素样肽1及其类似物的研究进展

胰高血糖素样肽1(GLP-1)是肠道L细胞分泌的肠促胰岛素激素,具有葡萄糖浓度依赖型降糖作用及β细胞保护作用,同时还具有减重、降压和降脂等心血管系统保护作用。艾塞那肽和利拉鲁肽均是天然GLP-1类似物,利拉鲁肽与人GLP-1同源性更高,且为长效制剂,它们克服了天然GLP-1易被降解的特点,保留了GLP-1的各种生理作用和治疗优势,发挥GLP-1的多效作用,降糖、β细胞保护、减重、降压、调脂全面干预多种心血管危险因素,且低血糖风险低,安全性好。GLP-1在治疗2型糖尿病及防治心血管风险方面具有独特优势。     

胰高血糖素样肽1对糖尿病性骨质疏松作用的研究进展

糖尿病与骨代谢疾病密切相关,糖尿病患者易发生骨质疏松,糖尿病性骨质疏松(DOP)发病率高、易致骨折,严重威胁老年人的健康。胰高血糖素样肽1(GLP-1)是一种主要由肠道L细胞分泌的肠促胰素,具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用,其受体激动剂已用于糖尿病治疗。近年来研究发现,GLP-1不仅在调节体内葡萄糖稳态中起重要作用,还对DOP有间接或直接的改善作用,这将为临床治疗DOP提供新的途径和方法。     

Exendin-4治疗2型糖尿病的研究进展

 近年来,Exendin-4成为2型糖尿病治疗研究的热点。它是一种含有39肽的氨基酸,与胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1,GLP-1）具有相似的降糖机制,属于GLP-1受体激动剂。Exendin-4在血糖浓度较高的情况下能促进胰岛素分泌,不但可以使初治2型糖尿病患者血糖正常,而且对于使用磺酰脲类和双胍类药物治疗失效者也有降血糖作用。本文就Exendin-4的国内外研究进展、作用机制以及临床药效学性质和安全性评价做一综述。