临床试验核心指标集研究发展概况及其在中医药领域的关键问题

临床研究设计中选择合适的结局指标对评价干预措施的作用至关重要。在同类疾病相关临床试验中建立必须报告的、统一的、标准化的最小指标集合,即核心指标集(COS),是规范指标使用的关键途径。回顾COS产生背景和发展历程,揭示COS研究的重要意义,并结合实际情况介绍COMET及ChiCOS两大数据库注册平台的各自特点和局限性,对不同数据库平台的合理选择使用进行分析。目前COS研制方法尚不成熟,结合中医药研究的特殊性,阐述了中医药COS研制难点在于原始结局指标需标准化、指标分类之间存在交叉性、广泛征求国际性共识实施困难大、中医药疗效特色指标在COS中体现不足等,以期为我国临床试验COS各利益相关群体提供参考。     

中医药临床试验核心指标集研制技术规范

研制核心指标集是解决中医药临床试验疗效评价指标不一致、不规范、不公认、随意性等问题的重要途径。为了引导各个专科病种能规范、高效地建立中医临床试验核心结局指标,进一步提升中医临床研究的质量,需要建立中医药临床研究核心指标集研制规范。本课题组结合中医特点和国际核心指标集最新研究成果,构建了结局指标条目产生方法、指标域确定方法、核心指标条目遴选方法、核心指标一致性认定方法等。该技术规范已通过中华中医药学会的审核发布(编号T/CACM 1339—2020)。     

中医药核心指标集（COS-TCM）研究现状＊

疗效评价指标是影响中医药临床研究质量的一个重要因素。自2011年将核心指标集（Core Outcome Set，COS）的概念引入中医药研究，已经开展了多项实践研究，中医药核心指标集（Core Outcome Set of Traditional Chinese Medicine，COS-TCM）的研究方法逐渐发展。本文分析COS-TCM的研究现状，总结各项工作开展情况，为下一阶段的发展提供基础和方向。     

建立中医药治疗缺血性卒中核心结局指标集的初步研究

目的初步建立中医药治疗缺血性卒中临床试验核心结局指标集,为缺血性卒中的中医药临床研究提供参考。方法系统检索中国生物医学文献服务系统(CBM)、中国知网期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(WF)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、PubMed、The Cochrane Library、Embase及临床研究注册平台,收集中医药治疗缺血性卒中的随机对照试验、系统评价及注册方案中包含的结局指标,构建结局指标条目池,通过患者调查对条目池进行补充,最后采用德尔菲专家咨询和共识会议筛选结局指标并达成共识。结果共收集到9805篇文献和1139项研究方案,最终纳入719篇已发表文献和196项研究方案,452位卒中患者参与调查,整理指标收集结果,共有72项结局指标进入德尔菲法专家咨询;两轮调查初步纳入24项结局指标;通过共识会议,最终确定6项指标域的12项结局指标,包括临床终点指标(全因死亡率、病死率、复发率、心脑血管事件发生率)、身体功能受损评价(残疾水平、神经功能缺损、运动功能障碍、认知障碍)、身体结构受损评价(脑血管病变、颈动脉和椎动脉病变)、活动与参与受限评价(包括日常生活活动能力评价)、安全性(不良事件)和中医证候评价。结论根据有效性试验核心结局指标计划工作组(COMET)手册,初步建立了中医药治疗缺血性卒中临床研究核心结局指标集,方便相关研究者选择合适且规范的结局指标,有利于研究结论的推广与同类研究的比较与合并,进而提高研究结果的证据质量。     

建立中医药治疗缺血性卒中核心结局指标集的初步研究

目的初步建立中医药治疗缺血性卒中临床试验核心结局指标集,为缺血性卒中的中医药临床研究提供参考。方法系统检索中国生物医学文献服务系统(CBM)、中国知网期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(WF)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、PubMed、The Cochrane Library、Embase及临床研究注册平台,收集中医药治疗缺血性卒中的随机对照试验、系统评价及注册方案中包含的结局指标,构建结局指标条目池,通过患者调查对条目池进行补充,最后采用德尔菲专家咨询和共识会议筛选结局指标并达成共识。结果共收集到9805篇文献和1139项研究方案,最终纳入719篇已发表文献和196项研究方案,452位卒中患者参与调查,整理指标收集结果,共有72项结局指标进入德尔菲法专家咨询;两轮调查初步纳入24项结局指标;通过共识会议,最终确定6项指标域的12项结局指标,包括临床终点指标(全因死亡率、病死率、复发率、心脑血管事件发生率)、身体功能受损评价(残疾水平、神经功能缺损、运动功能障碍、认知障碍)、身体结构受损评价(脑血管病变、颈动脉和椎动脉病变)、活动与参与受限评价(包括日常生活活动能力评价)、安全性(不良事件)和中医证候评价。结论根据有效性试验核心结局指标计划工作组(COMET)手册,初步建立了中医药治疗缺血性卒中临床研究核心结局指标集,方便相关研究者选择合适且规范的结局指标,有利于研究结论的推广与同类研究的比较与合并,进而提高研究结果的证据质量。     

中药治疗肺癌临床试验结局指标文献研究＊

目的 分析中药治疗肺癌随机对照试验的结局指标，为构建肺癌临床试验的核心指标集提供基础。方法 计算机检索8个数据库。以2009、2014、2018及2019年发表的临床随机对照试验为样本，由2位作者严格按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料，如有分歧通过讨论解决。结果 纳入654个RCT研究中共包含55024位患者，共采用116个结局指标。单个研究指标数量最少为１个，最多达10个，平均每个研究结局指标的数量为3.1个。654个RCT研究普遍存在结局指标不规范、临床重要性低、测量工具不一致等问题。结论 中药治疗肺癌临床试验结局指标存在较多问题，需要开展核心指标集研究。     

Appraisal of treatment outcomes in integrative medicine using metabonomics: Taking non-alcoholic fatty liver disease with spleen deficiency syndrome as an example

ObjectiveAppraisal of treatment outcomes in integrative medicine is a challenge due to a gap between the concepts of Western medicine (WM) disease and traditional Chinese medicine (TCM) syndrome. This study presents an approach for the appraisal of integrative medicine that is based on targeted metabolomics. We use non-alcoholic fatty liver disease with spleen deficiency syndrome as a test case.MethodsA patient-reported outcome (PRO) scale was developed based on literature review, Delphi consensus survey, and reliability and validity test, to quantitatively evaluate spleen deficiency syndrome. Then, a metabonomic foundation for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease with spleen deficiency syndrome was identified via a longitudinal interventional trial and targeted metabolomics. Finally, an integrated appraisal model was established by identifying metabolites that responded in the treatment of WM disease and TCM syndrome as positive outcomes and using other aspects of the metabonomic foundation as independent variables.ResultsTen symptoms and signs were included in the spleen deficiency PRO scale. The internal reliability, content validity, discriminative validity and structural validity of the scale were all qualified. Based on treatment responses to treatments for WM disease (homeostasis model assessment of insulin resistance) or TCM syndrome (spleen deficiency PRO scale score) from a previous randomized controlled trial, two cohorts comprised of 30 participants each were established for targeted metabolomics detection. Twenty-five metabolites were found to be involved in successful treatment outcomes to both WM and TCM, following quantitative comparison and multivariate analysis. Finally, the model of the integrated appraisal system was exploratively established using binary logistic regression; it included 9 core metabolites and had the prediction probability of 83.3%.ConclusionThis study presented a new and comprehensive research route for integrative appraisal of treatment outcomes for WM disease and TCM syndrome. Critical research techniques used in this research included the development of a TCM syndrome assessment tool, a longitudinal interventional trial with verified TCM treatment, identification of homogeneous metabolites, and statistical modeling.     

2019—2021年中医药治疗绝经过渡期随机对照试验结局指标文献分析

[目的] 评价目前中医药治疗绝经过渡期随机对照试验结局指标的现状,为未来核心指标集研究提供依据和基础。[方法] 检索2019年1月—2021年12月中国知网（CNKI）、万方数据库（WanFang）、维普数据库（VIP）、PubMed、Embase和Cochranelibrary数据库,收集中医药治疗绝经过渡期的随机对照试验。按照预先设定的纳入排除标准由2名评价员独立筛选文献和进行资料提取,描述纳入的随机对照试验结局指标的使用情况。[结果] 最终纳入47篇随机对照试验,共使用了38个疗效指标,排在前5位的分别是临床疗效30篇（64%）、雌激素水平26篇（55%）、改良Kupperman指数评分18篇（38%）、中医症状评分15篇（32%）、匹兹堡睡眠质量指数14篇（30%）。35篇研究采用全局疗效评价指标,68%的研究评价时间点为治疗前后两次,85%的研究随访时间在3个月之内。[结论] 中医药治疗绝经过渡期的随机对照试验在结局指标的选择、测量和报告方面存在较大异质性,应该进行核心指标集的研究,并建立健全符合中医药特色的患者报告和医生报告疗效指标评价体系。     

中药注射剂治疗非小细胞肺癌临床试验结局指标文献研究

[目的]分析中药注射剂治疗非小细胞肺癌随机对照试验(RCT)的结局指标,为构建肺癌临床试验的核心指标集提供基础。[方法]计算机检索中国知网数据库(CNKI),万方数据(WanFang),维普数据库(VIP),中国生物医学文献服务系统(SinoMed),Embase,Cochrane library,Web of Science和PubMed 8个数据库。以2018年发表的文献为样本,由2位作者严格按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料,如有分歧,经讨论解决。[结果]纳入94个RCT研究中共包含8450位患者,共采用64种结局指标。单个研究指标数量最少为1个,最多达10个,平均每个研究结局指标的数量为3.3个。使用频次排前10位的结局指标依次为:临床疗效、不良反应、生活质量、免疫功能、肿瘤标志物水平、卡氏(KPS)评分、毒副作用、T细胞亚群变化、中医证候积分、总生存期。94个RCT研究普遍存在结局指标临床相关性差、缺少中医药特色指标、指标组合随意、指标测量时点多样、时间跨度较大、指标测量工具不一致等问题。[结论]中医药治疗非小细胞肺癌临床试验结局指标存在较多问题,需要建立核心指标集提高相关临床研究质量。     

基于结局指标重要性和中医药代表性构建中医临床疗效评价指标体系

中医临床疗效评价指标体系的建立是中医药现代化研究领域的关键问题.结局指标作为疗效评价指标体系的基础单元,首先必须满足作为一种结局评判尺度的基本功能,其次才是体现中医的特色性、代表性.所谓的中医、西医的结局指标差异源于中国与国外人群对健康状态的认知等文化差异,而非中医与西医干预措施的本身.因此,西医的某些结局指标同样适用...     

中医药治疗缓慢型心律失常随机对照临床试验采用的评价指标及问题分析

[目的]分析2017—2018年发表的中药治疗缓慢型心律失常随机对照试验的评价指标,为今后中医药治疗缓慢型心律失常核心指标集的构建奠定基础。[方法]计算机检索中医药临床证据数据库(EVDS)、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方、维普、SinoMed、PubMed、Cochrane Library,收集中医药干预的缓慢型心律失常临床随机对照试验(RCT)。检索时间为2017—2018年。由2位作者严格按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料,如有分歧,经讨论解决。[结果]最终纳入71篇RCT,共计6 129例患者,65个评价指标。单个研究采用指标数量为1～23个,平均为4.07个。使用频次排前14位的指标依次为:心率变化、临床疗效、不良反应、最慢心率、中医证候积分、中医证候疗效、24 h动态心电图平均心率、最快心率、心电图疗效、24 h动态心电图总心率、24 h动态心电图最慢心率、安全性指标、24 h动态心电图疗效、症状改善疗效。[结论]当前中药治疗缓慢型心律失常RCT在指标选择、指标参考标准、指标测量时间、测量方法等方面均存在一系列不规范问题,需要构建缓慢型心律失常临床试验核心指标集,为高质量中医药临床研究的设计和开展奠定基础。     

中药注射剂治疗冠心病的系统评价再评价

该研究旨在对中药注射液治疗冠心病的系统评价进行再评价。计算机检索中英文数据库,查找中药注射液治疗冠心病的系统评价,制定纳排标准和数据提取表,采用AMSTAR量表、PRIMSA声明对纳入文献进行方法学质量评价和报告质量评价。最终纳入69个系统评价,涉及24种中药注射剂,其治疗冠心病有一定疗效,主要结局指标有改善心绞痛症状和心电图改善等,所纳入系统评价均未报告结局指标随访时间,6个系统评价报道了中药注射剂治疗冠心病的中医证型,44个系统评价中有1 335个研究提及4 137例发生了不良反应。对纳入研究进行质量评价的评分不高,大部分系统评价存在异质性资料和森林图标识处理不合理问题。治疗冠心病的中药注射剂种类广泛且具有一定疗效,但由于系统评价质量偏低和系统评价再评价制作过程影响,该研究存在一定局限性,因此,所获得的支持证据强度有待进一步提升,以期为临床医生提供更高级的临床证据。     

中文期刊发表的中医药系统综述或Meta-分析文章的质量评价

目的评价中文期刊发表的中医药系统综述／Meta-分析的质量。方法电子检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）和万方数据库,鉴定所有中医药包括中医、中药、中西医结合、针刺及针灸的系统综述（系统评价）或Meta-分析报告,按照国际Meta-分析报告标准《QUOROM声明》中的18项条目及相关信息提取资料,评价指标主要包括有无具体目的、资料来源、资料提取方法、纳入研究的质量评价、定量资料综合等。结果鉴定了共82篇中医药系统综述文章,排除重复发表和不符合纳入标准的6篇,最终纳入76篇进行质量评价,涉及51种疾病。其中,疗效评价70篇,以中药疗效评价为主,针灸疗效的9篇。大多数系统综述以随机对照试验为纳入研究,描述了资料来源;而26篇仅检索了中文资料库,对资料提取和分析的方法描述过于简单,70％（53／76）评价了纳入研究的质量。所有系统综述均未采用流程图表示研究的选择、纳入与排除过程。结论能够达到国际标准的高质量中医药系统综述／Meta-分析很少,其方法学描述不足,难以得到重复．研究者尚需要严格的方法学培训．     

Traditional Chinese medicine treatment for COVID-19: An overview of systematic reviews and meta-analyses

BackgroundCoronavirus disease 2019 (COVID-19) is a rapidly spreading disease that has caused an extensive burden to the world. Consequently, a large number of clinical trials have examined the efficacy of traditional Chinese medicine (TCM) for treating and preventing COVID-19, with coinciding proliferation of reviews summarizing these studies.ObjectiveThis study aimed to evaluate the methodological quality and evidence quality of systematic reviews and meta-analyses on the efficacy of TCM.Search strategySeven electronic databases, including PubMed, Cochrane Library, Web of Science, China National Knowledge Infrastructure, Chongqing VIP, Wanfang Data and SinoMed, were searched for systematic reviews and meta-analyses in October 2021. Search terms such as “Chinese medicine,” “Lianhua Qingwen” and “COVID-19” were used.Inclusion criteriaSystematic reviews and meta-analyses of randomized controlled trials that evaluated the efficacy of TCM treatment of COVID-19 were included.Data extraction and analysisA Measurement Tool to Assess Systematic Reviews Version 2.0 (AMSTAR 2) was used to evaluate the methodological quality. The quality of evidence was graded using the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) system. Data extraction and analysis were performed by two reviewers independently.ResultsThere were 17 meta-analyses included in our overview. The intervention group was defined as TCM combined with Western medicine, while the control group was Western medicine alone. The methodological quality of all the included studies was moderate to poor. A total of 89 outcome indicators were evaluated, of which, 8 were rated as moderate quality, 39 as low quality, and 41 as very low quality. Only one outcome measure was graded as being of high quality. The moderate quality of evidence indicated that, for the treatment of COVID-19, the clinical efficacy of TCM in combination with Western medicine was better, in terms of lung recovery, rate of conversion to severe/critical cases, symptom scores, duration of symptoms, mortality, and length of hospital stay.ConclusionEvidence from the included studies shows that, compared with conventional Western medical therapy alone, the addition of TCM to COVID-19 treatment may improve clinical outcomes. Overall, the quality of evidence of TCM for COVID-19 was moderate to poor. Meta-analyses of the use of TCM in the treatment of COVID-19 can be used for clinical decision making by accounting for the experiences of clinical experts, medical policies, and other factors.     

中医临床疗效评价中核心结局指标集理论初探

近年中医药治疗疾病的随机对照试验及在此基础上的系统评价逐年增加以证明中药疗效的优越性,其中一些被考克兰图书馆收录.但由于潜在的结局指标选择性报告偏倚和发表偏倚而致较少的试验可以纳入meta分析,进而导致中药治疗某些疾病的证据不足,且结局指标报告的差异降低了干预措施之间比较的效果.近年来,结局指标问题正逐步受到学界的重视并研究解决办法.通过形成并应用必须报告的、统一的、标准化的最小结局指标集合,即核心结局指标集可有效解决相关问题.针对以上问题,本文进行核心结局指标集形成与进展的梳理.     

中医药治疗乳腺癌随机对照试验结局指标分析

[目的] 分析近5年发表的中医药治疗乳腺癌随机对照试验的结局指标,为乳腺癌临床试验的核心指标集构建奠定基础。[方法] 检索Cochrane Library、Pubmed、Embase、Web of Science、SinoMed、万方数据和中国知网（CNKI）数据库,收集中医药干预乳腺癌的随机对照试验（RCT）。检索时间为2014年1月—2019年10月。由两名研究者严格根据纳入排除标准独立进行文献筛选、资料提取,如有分歧,经第3方讨论决定。[结果] 共纳入112篇RCT,包含9 430位患者,共涉及61个结局指标。单个研究采用的指标数为1~7个,平均为3个。指标使用频次排前15位的依次为：临床疗效、不良反应、生活质量、肿瘤标志物、生存情况、免疫功能指标、安全性评价、复发转移情况、中医证候积分、中医证候疗效、中医症状积分、血管生成指标、体力状况、骨髓抑制、睡眠质量。指标存在问题主要包括：终点指标过少、缺乏对指标长期效应的测量、指标组合过于随意、指标测量时间与方法差异性大、指标表达不规范,缺少经济学指标等。[结论] 中医药治疗乳腺癌RCT在指标选择、指标测量和表达等方面存在差异大、不规范等问题,需要开展乳腺癌核心指标集研究,以提高相关临床研究的价值。     

中成药治疗脑梗死急性期临床试验结局指标分析

[目的]分析2018年发表的中成药治疗脑梗死急性期的随机对照试验(RCT)结局指标,为构建脑梗死急性期临床试验的核心指标集(COS)奠定基础。[方法]计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(WanFang Data)、中国生物医学文献数据库(SionMed)、Pubmed、Cochrane Library、Emabse和Web of Science7个数据库,收集中成药治疗脑梗死急性期的RCT,检索时间限定为2018年。由2名研究者按照纳入排除标准背对背进行文献筛选,之后采用前期在Access软件设定好的模板进行资料提取。[结果]纳入63个研究,共计6 397位患者,96个结局指标。单个研究结局指标使用数量为1～14个,平均为5个。[结论]急性脑梗死临床试验结局指标名称不统一,不规范,指标使用差异大,不具有中医药特色等问题。     

The application of metabolomics in traditional Chinese medicine opens up a dialogue between Chinese and Western medicine

Metabolomics provides an opportunity to develop the systematic analysis of the metabolites and has been applied to discovering biomarkers and perturbed pathways which can clarify the action mechanism of traditional Chinese medicines (TCM). TCM is a comprehensive system of medical practice that has been used to diagnose, treat and prevent illnesses more than 3000 years. Metabolomics represents a powerful approach that provides a dynamic picture of the phenotype of biosystems through the study of endogenous metabolites, and its methods resemble those of TCM. Recently, metabolomics tools have been used for facilitating interactional effects of both Western medicine and TCM. We describe a protocol for investigating how metabolomics can be used to open up ‘dialogue’ between Chinese and Western medicine, and facilitate lead compound discovery and development from TCM. Metabolomics will bridge the cultural gap between TCM and Western medicine and improve development of integrative medicine, and maximally benefiting the human. Copyright © 2014 John Wiley & Sons, Ltd.     

中药治疗室性早搏系统评价再评价＊

目的 评价中药治疗室性早搏系统评价或Meta分析的方法学质量和结局指标的证据质量，以期为中药治疗室性早搏提供一定证据支持。方法 计算机检索知网、万方、维普、SinoMed、PubMed、The Cochrane library 和EMbase数据库，搜集已发表的中药治疗室性早搏的系统评价或Meta分析，检索时限从建库至2020年9月29日。有2名研究员应用AMSTAR2量表、GRADE评分分别评价其方法学质量和证据质量。结果 共筛选出13篇中药治疗室性早搏系统评价/Meta分析，AMSTAR2量表方法学评价整体偏低，只有1篇评价为中级，其余2篇评价为低、10篇评价为极低。GRADE对结局指标证据评价：5个结局指标评为中级，16个结局指标评为低级，21个结局指标评为极低级。结论 中药治疗室性早搏具有一定临床疗效，能够明显降低室早频数，改善室早心悸、胸闷等症状，且不良反应发生率低。但中药治疗室性早搏的系统评价/Meta分析存在方法学质量问题，结局指标的证据质量偏低，建议临床研究人员重视方法学的培训和应用，以期有高质量的原始研究和系统评价的产出，从而能够更好的为临床提供循证证据支持。     

中医药治疗慢性疼痛临床效应多维评价方法的研究思路

中医药对缓解慢性疼痛的症状、提高患者生活质量及改善抑郁焦虑情绪等方面具有确切的疗效，但因其临床评价以主观结局指标为主，且结局指标单一，导致对其疗效和安全性的认可度不高。鉴于现有的慢性疼痛评估量表不适用于慢性疼痛的长时程综合评价，且不能够反映中医药诊疗的特点，故提出借鉴循证医学和叙事医学的理念和研究方法，将医患共建平行病历与核心结局指标集引入中医药治疗慢性疼痛的临床研究，探讨多维度评价中医药治疗慢性疼痛临床研究的新思路。