普乐可复与环磷酰胺诱导治疗Ⅳ型狼疮性肾炎的疗效比较

目的:比较观察口服普乐可复(FK506)与环磷酰胺静脉冲击(IVC)联合激素诱导治疗Ⅳ型狼疮性肾炎(LN)的疗效及安全性,探讨FK506合适的治疗剂量与血药浓度范围。方法:经肾活检诊断为Ⅳ-G型(2003年ISN/RPS分类)活动性、女性LN患者34例,平均年龄(27·1±9·9)岁,尿蛋白定量≥2·0g/d,血清白蛋白<3·0g/dl,随机分为FK506组[n=17,起始剂量0·1mg/(k·/d)]和IVC组(n=17,0·5~1·0g/m2BSA,1/月×6月),同时口服泼尼松(0·6mg/kg·d),其中22例患者接受甲基泼尼松龙静脉冲击治疗。主要评价指标为治疗6个月完全缓解率(CR,定义为尿蛋白定量<0·4g/24h,尿红细胞正常范围,无管型尿及白细胞尿,血清白蛋白≥3·5g/dl,SCr正常或上升不超过正常范围15%,无肾外狼疮活动),次要观察指标为治疗6个月部分缓解(PR)率和有效率(CR+PR)。结果:(1)临床疗效:治疗6个月FK506组和IVC组的有效率分别为94·1%和82·4%,FK506组有11例患者获得CR(11/17,64·7%),高于IVC组(7/17,41·2%)(P=0·303);FK506组出现PR的时间明显短于IVC组[(1·9±1·2)月vs(3·2±1·8)月,P=0·034],而两组获得CR的时间分别为(4·0±1·3)月和(5·0±1·2)月;两组患者SLE-DAI、尿蛋白水平、血尿、血清白蛋白、补体C3、C4水平及A-dsDNA阳性率较治疗前均有显著改善;(2)FK506的剂量和浓度:FK506的剂量平均为0·08~0·09mg/(kg·d),血药浓度为5·7~7·1ng/ml;获得CR的患者血药浓度平均为(8·1±3·9)ng/ml,PR的患者为(5·2±2·7)ng/ml,其中3例血药浓度低于5ng/ml的患者亦获得CR;(3)不良反应:FK506组肝酶升高、感染等发生率低于IVC组,未见白细胞减少、月经紊乱,而短暂SCr升高、高血压、高血糖、脱发等并发症高于IVC组,但无统计学差异。结论:FK506是诱导治疗Ⅳ型LN的一种有效的免疫抑制剂,起效快,不良反应较小。     

霉酚酸酯分散片治疗狼疮性肾炎的血药浓度分析

目的：霉酚酸酯（MMF）已被广泛用于治疗狼疮性肾炎（LN）和其它重症。肾小球肾炎，监测其血药浓度有助于减少并发症。近年国内研制的MMF分散片，其药代动力学和血药浓度有何特点尚缺乏研究，本文就此作初步探索。方法：10例[女7例，男3例，平均年龄[（25．0&#177;8．4）岁]活动性Ⅳ型LN患者，采用激素联合MMF分散片（赛可平，0．75g2／d）治疗。MMF分散片服用方法随机分成两组，每组5例：一组先空腹服药，1周后改进餐时服药；另一组先进餐时服药，1周后改空腹服药。两组均在服药1周时采集12个点血样（0、15min、30min、45min．1h、1．5h．2h、4h、6h、8h、10h、12h）。HPLC法测定血浆霉酚酸（MPA），采用直接法和三点法（C0，C0.5h，C2h）计算MPA-AUC0-12h。结果：（1）MMF分散片空腹服药Tmax、Cmax、AUC0-12h分别为（0．57&#177;0．26）h、（16．06&#177;5．30）mg／L和（34．53&#177;8．89）mg&#183;h／L；餐时服药时分别为（0．87&#177;0．42）h、（11．00&#177;4．41）mg／L和（32．05&#177;9．82）mg&#183;h／L。（2）与空腹服药相比，餐时服药时Cmax平均值下降31．5％（P〈0．05），AUC0-12h平均值下降7．2％（P〉0．05）。（3）20例次血药浓度AUC，三点法平均值为（34．06&#177;8．39）mg&#183;h／L，直接法为（33．29&#177;9．21）mg&#183;h／L。两者之间无统计学差异（P〉0．05）。相关分析显示，三点法与直接法之间具有较强的相关性（r=0．94，P〈0．05）。（4）2例患者在空腹服药时出现胃肠道反应，在餐时服药时症状减轻。结论：LN患者服用1．5g／d MMF分散片能获得满意的血药浓度。餐时服药明显降低峰值Cmax减轻胃肠道反应，但对AUC0-12h影响较小。三点法仍可用于计算MMF分散片MPA AUC0-12h。     

前瞻性比较普乐可复与环磷酰胺诱导治疗Ⅴ型伴Ⅳ型狼疮性肾炎的疗效

目的前瞻性比较普乐可复(FK506)与环磷酰胺(CTX)联合激素诱导治疗Ⅴ型合并Ⅳ型(Ⅴ+Ⅳ型)狼疮性肾炎LN)的临床疗效.方法经肾活检诊断为Ⅴ+Ⅳ型活动性、女性LN患者37例,平均年龄(30.0±9.8)岁,尿蛋白定量≥2.0 g/d,血清白蛋白＜3.0 g/dl,随机分为两组,分别给予口服FK506[FK506组,n=19,起始剂量0.1mg/(kg·d)]或CTX静脉冲击治疗(CTX组,n=18)(0.5～1.0g/m2 BSA,1/月×6月),同时口服泼尼松[起始剂量0.6 mg/(kg·d)],其中17例接受甲基泼尼松龙静脉冲击治疗.主要评价指标为治疗6个月完全缓解率(CR,定义为尿蛋白定量＜0.4 g/24h,尿红细胞正常范围,无管型尿及白细胞尿,血清白蛋白≥3.5 g/dl,SCr正常或上升不超过正常范围15%,无肾外狼疮活动),次要观察指标为治疗6个月部分缓解率(PR)和有效率(CR+PR).结果(1)临床疗效有31例患者完成6个月诱导期治疗,其中FK506组15例,CTX组16例;6例退出治疗,CTX组2例,FK506组4例.FK506组4例患者获得CR(26.7%),10例患者PR(66.7%),而CTX组仅1例CR(6.3%)、7例PR(43.8%).FK506组治疗有效率明显高于CTX组(93.3% vs 50%,P=0.015).两组患者治疗后SLE-DAI、血清白蛋白、补体较前有显著改善,但血尿及抗dsDNA抗体的阳性率无明显改变;FK506组平均尿蛋白较治疗前显著减少,而CTX组较治疗前无明显下降;(2)FK506剂量浓度与不良反应FK506诱导治疗剂量在0.086～0.091 mg/(kg·d),平均谷浓度水平为6.6～8.1 ng/ml.4例获得CR的患者FK506浓度在6.9～10.2 ng/ml,10例PR患者血药浓度平均为(8.1±3.3)ng/ml.在此剂量下治疗6个月,未见肾小管间质损害.FK506组不良反应的发生率(肝酶升高、上消化道不适、白细胞减少、感染、脱发、月经紊乱等)低于CTX组,尤其是月经紊乱的发生率显著低于CTX组(5.6% vs 38.9%,P=0.041);虽然血压升高、糖代谢异常等并发症高于CTX组,但两组间无统计学差异.结论FK506诱导治疗Ⅴ型合并Ⅳ型病变的LN疗效明显优于CTX治疗,不良反应小.     

霉酚酸酯与环磷酰胺治疗重症过敏紫癜性肾炎的疗效比较

目的:比较霉酚酸酯(MMF)与间断环磷酰胺(CTX)静脉冲击疗法治疗重症过敏紫癜性肾炎(HSPN)的临床疗效。方法:39例重症HSPN患者,分别采用激素联合MMF治疗(MMF组,n=21),或采用激素联合CTX间断静脉冲击治疗(CTX组,n=18)。MMF剂量1.5或2g/d,诱导疗程均≥6个月;CTX剂量为0.6～0.75g/m2·体表面积,每月静脉滴注一次,6个月后改为每3个月一次。两组患者基础病情无差异。MMF组失访1例,CTX组失访4例,退出2例。其余患者随访时间≥12个月。疗效指标包括完全缓解、部分缓解、蛋白尿和血尿缓解及复发率。比较观察两组治疗的临床疗效和副作用。结果:①临床缓解率:治疗6、9和12个月时完全缓解率MMF组高于CTX组,分别为25%vs8.3%、40%vs25%和55%vs25%(P>0.05)。部分缓解率两组相近,分别为40%vs50%、45%vs33.3%和40%vs33.3%(P>0.05)。总缓解率分别为65%vs58.3%、85%vs58.3%和95%vs58.3%(P>0.05)。②尿蛋白变化:MMF组尿蛋白缓解率高于CTX组,治疗6个月和12个月时两组完全缓解率分别为45%vs16.7%(P>0.05)和70%vs25%(P<0.05)。③尿红细胞变化:MMF组治疗6个月时血尿缓解率高于CTX组(45%vs16.7%),12个月时两组相近(65%vs66.7%)。④肾功能:MMF组6例治疗初有肾功能不全,5例治疗3个月降至正常;1例6个月降至正常。CTX组4例治疗3个月降至正常。随访末两组SCr均正常。⑤副作用:MMF组并发带状疱疹和上呼吸道感染各1例。CTX组2例明显消化道症状,各有1例并发带状疱疹、细菌性肺炎、白细胞下降、肝酶升高、脱发。1例因副作用严重而退出。⑥复发:MMF组2例(10.5%),CTX组5例(41.7%)。结论:激素联合MMF治疗重症HSPN缓解率高于CTX静脉冲击疗法,能更有效降低蛋白尿和血尿。MMF副作用发生率和复发率均低于CTX疗法。     

Ⅳ型狼疮性肾炎伴血栓性微血管病变的临床特点及预后

目的:回顾性分析Ⅳ型狼疮性肾炎(LN)伴肾间质血管血栓性微血管病变(TMA)患者的临床、病理及预后。方法:33例在解放军肾脏病研究所住院、经肾活检诊断为Ⅳ型LN(参照2003年ISN/RPS分型方案)伴肾间质血管TMA病变的患者,女性27例,男性6例,平均年龄(31.8±10.9)岁,回顾性分析其临床特点(肾脏表现、肾外脏器受累、免疫学异常及病理特征)及预后特征(近期疗效、远期人、肾存活率及终末期肾衰发生的危险因素)。结果:(1)27例(81.8%)入院即表现为肾功能不全[SCr(274.0±176.8)μmol/L],其中14例(42.4%)需要肾脏替代治疗。高血压、肾病范围蛋白尿、肉眼血尿的比例分别为93.9%、57.6%和24.2%。(2)微血管病性溶血性贫血(MHA)比例为60.6%,神经系统损害、心、肺受累及浆膜腔炎的发生率分别为:18.1%、36.3%、15.1%和66.7%。(3)血清ANA、抗ds-DNA及抗心磷脂抗体阳性率分别为90.9%,75.8%和33.3%。96.9%和42.4%的患者伴有低C3及C4血症。(4)肾活检病理分型Ⅳ(G)型25例(75.8%)、Ⅳ Ⅴ型7例(21.2%)、Ⅳ(S)型1例(3.0%)。袢坏死、Fribin阳性的袢内血栓及新月体比例分别为:51.5%,69.7%和60.6%。20例(60.7%)肾间质小动脉有血栓形成。中-重度小管-间质慢性化损害者达78.8%。(5)患者中位随访时间为13月(1～101月),6例(42.9%)摆脱肾脏替代治疗,6月及12月治疗有反应率分别为38.9%和55.2%。死亡3例(感染、不明死因和多器官功能衰竭各1例),10例(38.5%)进展为终末期肾衰。患者1年、3年、5年人生存率分别为96.2%,69.2%和69.2%;肾存活率分别为:62.3%,62.3%和46.7%。结论:伴TMA的Ⅳ型LN患者肾脏损害严重,部分患者可无典型MHA表现,肾小球病理类型以Ⅳ(G)和Ⅳ Ⅴ型多见,Ⅳ(S)型少见,患者预后差。应加强LN伴TMA的早期诊断,探索有效的治疗手段。     

难治性狼疮性肾炎多靶点治疗前瞻性临床研究

目的以静脉环磷酰胺(CTX)冲击后续硫唑嘌呤(Aza)维持治疗为对照,前瞻性研究普乐可复(FK506)、霉酚酸酯(MMF)联合激素治疗狼疮性肾炎(LN)的疗效和安全性. 方法经肾活检诊断为Ⅳ、Ⅳ+Ⅴ、Ⅲ+Ⅴ型和Ⅴ型活动性LN 92例,男女比例为1676,年龄在12～60岁,随机分为多靶点治疗组(诱导期FK506剂量为3～4 mg/d,MMF剂量为0.75～1.0 g/d;维持期剂量FK506剂量为1.5～2.0 mg/d,MMF剂量为0.5～0.75 g/d)和CTX-Aza组[诱导期采用IVC治疗0.5～1.0 g/m2BSA,1/月,维持期予Aza治疗1～2 mg/(kg·d)].总疗程18个月,诱导期初定6个月;若6个月内未达完全缓解(CR),诱导期延长至9个月.两组患者均采用静脉甲基泼尼松龙冲击治疗后口服泼尼松[起始剂量0.6 mg/(kg·d)]治疗.主要评价指标为诱导治疗期完全缓解率(CR,定义为尿蛋白定量＜0.4 g/24h,尿红细胞＜10万/ml,无管型尿和白细胞尿,血白蛋白≥35 g/L,SCr正常或上升不超过基础值的15%. 结果(1)多靶点治疗组Ⅳ型LN诱导治疗期CR率与CTX-Aza组差异无统计学意义(75.0% vs 60.0%,P＞0.05).(2)多靶点治疗组Ⅳ+Ⅴ型LN诱导治疗期CR率显著高于CTX-Aza组(75.0% vs 16.7%.P＜0.05).并且治疗9个月时多靶点治疗组尿蛋白正常的患者比例也显著高于CTX-Aza组(72.7% vs 16.7%,P＜0.05).(3)多靶点治疗组,Ⅳ型、Ⅳ+Ⅴ型LN患者诱导治疗期CR率都较高,均为75.0%,其次是Ⅲ+Ⅴ型(66.7%).Ⅴ型LN诱导治疗期CR率最低,仅16.7%,显著低于Ⅳ型、Ⅳ+Ⅴ型LN(P＜0.05).(4)诱导治疗期由6个月延长至9个月后,多靶点治疗组Ⅳ+Ⅴ型LN、CTX-Aza组Ⅳ型和Ⅳ+Ⅴ型LN的CR率有所增加.(5)多靶点治疗组24例患者在诱导治疗完成后接受重复肾活检,结果显示肾组织AI评分均值由9.0±4.0降至2.1±1.7(P＜0.01),AI≥8分的患者比例也由75%降至4.2%(P＜0.01).同时肾组织CI评分均值由0.7±1.0增至2.2±1.3(P＜0.01),CI≥3分的患者比例从12.5%增加至37.5%(P＜0.05).(6)多靶点治疗组的不良反应包括肝酶升高、胃肠道症状、白细胞减少、感染、脱发、血压升高、糖代谢异常等,未见月经紊乱和停经报告.多靶点治疗组胃肠道症状、WBC减少、上呼吸道感染的发生率显著低于CTX-Aza组(P＜0.05);血压升高发生率则高于CTX-Aza组(17.74% vs 0%,P＜0.05). 结论多靶点诱导治疗对Ⅳ型、Ⅳ+Ⅴ型和Ⅲ+Ⅴ型LN均有显著疗效,并且不良反应较少,安全性较高.     

维持性血液透析患者心血管钙化的发生率及分布特点

目的:探讨维持性血液透析(MHD)患者心血管钙化分布及相关因素。方法:选择MHD≥3月的患者144例,完善相关实验室检查,螺旋CT检测冠状动脉钙化评分(CACS,Agaston法),腹部侧位平片检测腹主动脉钙化评分(AACS,Kauppila法),心脏超声检测心脏瓣膜钙化情况,计算心血管钙化指数(CCI)。结果:本组患者影像学可见钙化的总发生率为70.83%,29.17%无钙化,普遍钙化者26.39%,选择性钙化者44.44%。冠脉钙化的患者中,CACS100的患者占50.67%,腹主动脉钙化的患者,AACS5者占48.48%,瓣膜钙化以二尖瓣为主(34.25%)。钙化总发生率无性别差异,随年龄和透析龄的增长而增加。AACS与CACS呈正相关(r=0.636),发生瓣膜钙化的患者CACS更高(P0.00 1)。比较普遍钙化与无钙化的患者,年龄、透析龄、体质量指数、腹围、踝臂指数、总胆固醇、低密度脂蛋白、超敏C反应蛋白、是否糖尿病存在差异(P0.05),而收缩压、舒张压、血钙、血磷、全段甲状旁腺激素、磷结合剂和活性维生素D的用药情况未见差异(P≥0.05)。高龄、高血钙、贫血、血脂异常是冠脉钙化的独立危险因素;高龄、血脂异常是腹主动脉钙化的独立危险因素;高龄和长透析龄是心脏瓣膜钙化的独立危险因素。CCI与CACS比较有良好的特异度和灵敏度。结论:本组患者心血管钙化部位不均衡,年龄、透析龄、血钙、血脂及部分传统心血管危险因素与钙化的发生有关。CCI可能是更优质的血管钙化评价指标。     

丙基硫氧嘧啶相关血管炎肾损害的临床病理特征及转归

目的:回顾性分析丙基硫氧嘧啶(PTU)相关ANCA血管炎伴肾脏损害患者临床、病理特征及转归.方法:因Graves病或自身免疫性甲状腺炎引起甲状腺功能亢进,服用PTU后出现血清ANCA阳性伴肾脏损害患者12例[女性11例,男性1例,平均年龄(32.4±13.8)岁],均行肾活检病理检查和随访.回顾性分析患者的临床病理特征和转归. 结果:12例患者服用PTU 2～264月(中位时间42月),肾脏病程(11.5±20.1)月,ANCA类型均为P-ANCA,其中11例为MPO-ANCA阳性,1例MPO-/PR3-ANCA双阳性.临床均表现血尿(其中5例肉眼血尿)及蛋白尿[(1.9±1.6g/24h)],7例(58.3%)存在肾功能不全[SCr(282.88±335.92)μmol/L],其中3例人院时即需要肾脏替代治疗.肾活检病理10例为寡免疫复合物节段坏死性肾炎伴新月体形成,2例为节段坏死性肾炎伴膜性病变.治疗上均停用PTU并接受免疫抑制治疗,随访3-60月(中位时间19月),1例进入终末期肾衰,1例SCr倍增,2例转为慢性肾功能不全,8例完全缓解(肾功能正常,尿检阴性).血清ANCA 2例转阴,9例滴度下降,1例无变化.3例肾血管炎复发伴血清ANCA滴度升高. 结论:本组PTU相关血管炎肾功能损害严重,病理改变除与ANCA相关的肾血管炎外,还合并膜性病变,预后不佳,停用PTU后ANCA持续阳性且滴度升高与复发相关,表明对ANCA水平升高者需维持免疫抑制治疗.