生物制品的致癌性评估及风险管理策略

大多数生物制品不会成为完全致癌物,但可以通过其药理学放大作用、免疫调节等成为肿瘤促长剂。在国际人用药品注册技术协调会（ICH）S1A和S6（R1）指导原则中对生物制品的致癌性评估有简单描述,但均缺少明确案例,且未考虑到新型技术药物的出现和监管思路的改变等情况。通过汇总2014—2021年美国食品药品监督管理局（FDA）批准的53项长期用药的生物制品的致癌性信息,并结合文献报道和实际工作经验,从生物制品的致癌性特点、致癌性评估策略、致癌性风险管理等几方面提出一些观点和建议,以期为国内同行、新药申报企业和审评机构提供有益的参考。     

基于美国FDA近五年批准的新药浅谈ICH S1指导原则的实施

致癌性研究是药物非临床安全性评价的重要内容之一,致癌性试验实施的复杂程度远远超出指导原则的要求。本文对美国FDA在2014-2018年5年期间批准的213个新药进行了梳理和分析,并结合ICHS1要求、文献报道和实际工作经验,从致癌性试验的必要性、致癌性试验结果提交时间、生物制品致癌性试验的决策、致癌性试验的试验类型选择、致癌性试验的剂量设计等几方面提出意见和建议,力求为国内同行、新药研发企业和审评机构提供参考。     

PCNA在PTU致大鼠甲状腺增生效应中的表达规律

目的分析增殖细胞核抗原(PCNA)在甲状腺素干扰物丙硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)致大鼠甲状腺增生效应中的表达规律。方法雄性SD成年大鼠,PTU(5.0mg/kg.d)灌胃染毒,分别设染毒3d、染毒6d、染毒9d、染毒12d组和对照组,每组5只大鼠,在染毒期满后处死动物,取甲状腺组织进行PCNA的免疫组化染色和RT-PCR检测。结果与对照组相比,免疫组化染色和RT-PCR均检测到PCNA在染毒3d组明显增高(P<0.05),染毒6d组达到最高,染毒9d、染毒12d组呈现下降的趋势。结论PCNA在甲状腺增生中存在先增高后降低的表达规律,提示甲状腺激素干扰物甄别试验的动物试验期可明显缩短为6d。     

海补乐宝软胶囊对CCl4致大鼠实验性慢性肝损伤的保护作用

目的 观察海补乐宝软胶囊对大鼠实验性慢性肝损伤的保护作用.方法 设实验样品组、阴性对照组、模型组和阳性对照组.各组大鼠分别于第1、3、6、8周ip四氯化碳或玉米油,并在每周作相应的ig给药,于第8周处死所有大鼠,查血常规和相关酶活性,并取组织作病理切片,光镜下检查、评分.结果 样品组动物血清中ALT和AST活性较模型组显著降低,肝组织病变亦明显减轻.结论 海补乐宝软胶囊对大鼠化学性慢性肝损伤具有辅助保护作用.     

丙硫氧嘧啶致甲状腺增生的量效关系初探

[目的]研究丙硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)致甲状腺增生的量效关系,为以PTU为模型药物的甲状腺激素干扰物体内短期甄别方法体系的建立提供实验室依据。[方法]SD大鼠100只,雌雄各半,随机分为1个对照组和4个实验组。对照组用玉米油灌胃;实验组用不同剂量的PTU的玉米油溶液灌胃。于实验期11d麻醉后股动脉放血处死动物,甲状腺组织称重后进行组织病理学观察。[结果]在PTU剂量为5mg/(kg·d)的实验组,雌雄鼠甲状腺脏器系数均高于对照组(P﹤0.05);组织学观察发现随着PTU剂量增加,甲状腺增生程度有所加重;组织学观察到的最小有作用剂量分别比脏器系数提前3和2个剂量组。[结论]选择甲状腺增生的组织学早期改变为实验观察敏感性终点,建立以PTU为模型药物的甲状腺激素干扰物体内短期甄别方法体系是可行的。     

杀草强致甲状腺增生的量效关系初探

[目的]研究杀草强(Amitrole)致甲状腺增生的量效关系,为杀草强的体内短期甄别甲状腺激素干扰物的标准化实验提供剂量设计依据.[方法]SD大鼠40只,随机分为1个对照组和4个实验组.对照组用蒸馏水灌胃,实验组用不同剂量的杀草强溶液灌胃.于实验期11d麻醉后股动脉放血处死动物,甲状腺组织称重后进行组织病理学观察及PAS染色观察.[结果]在100mg/(kg.day)剂量组,大鼠甲状腺脏器系数高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);在200mg/(kg.day)剂量组甲状腺增生以实心继发滤泡为主.[结论]杀草强可作为短期甄别甲状腺激素干扰物实验体系的验证药物,200mg/(kg.day)可作为验证实验的中心剂量.     

玉竹牌养骨茶增加骨密度的动物实验研究

[目的]检测玉竹牌养骨茶是否具有增加动物骨密度的作用。[方法]将60只雌性SD大鼠随机分为6组:假手术组,模型对照组,高剂量碳酸钙组和玉竹牌养骨茶417mg/kg·bw、833mg/kg·bw、1667mg/kg·bw3个剂量组,每组各10只。假手术组动物行假手术,其余5组动物行卵巢切除术。术后各组动物经灌胃分别给予相应剂量的溶剂、碳酸钙组和玉竹牌养骨茶,于实验的第12周处死动物,取左右股骨,测定各组动物的骨密度和骨钙含量。[结果]模型对照组左股骨骨密度显著低于假手术组(P﹤0.01),玉竹牌养骨茶833mg/kg·bw组和1667mg/kg·bw组的左骨骨密度与模型对照组之间有显著差异(P﹤0.05,P﹤0.01)。[结论]玉竹牌养骨茶具有增加动物骨密度作用。     

润欣牌骨乐胶囊增加骨密度的动物实验研究

[目的]检测润欣牌骨乐胶囊是否具有增加动物骨密度的作用。[目的]采用动物实验,测定各组动物的骨密度和骨钙含量。[结果]高剂量碳酸钙组左股骨骨密度显著高于低碳酸钙组（P﹤0.05）,润欣牌骨乐胶囊低、中、高3个剂量组的左股骨骨密度与低钙对照组之间比较,差异有统计学意义（P﹤0.05～0.01）。[结论]润欣牌骨乐胶囊具有增加动物骨密度作用。     

原花青素对大鼠亚硒酸钠性白内障的初步研究

[目的]研究原花青素预防大鼠硒性白内障的作用机理并初步探讨其量效关系.[方法]将40只12日龄雄性SD大鼠随机分为正常对照组、模型组、原花青素低剂量组和原花青素高剂量组,模型组参照张家萍等人亚硒酸 钠性白内障大鼠模型制作方法进行造模,原花青素低、高剂量组为在给予亚硒酸钠的同时给予原花青素,剂量分别为20 rag/kg体重和100mg/kg体重.在实验d 16处死全部大鼠.采用化学比色法测定晶状体中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、以及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)含量.[结果]与模型组相比,原花青素高剂量组晶状体中MDA含量有显著性降低(P<0.05),SOD、GSH-Px含量有显著性增高(P<0.05).[结论]原花青素具有抑制大鼠晶状体白内障发生发展作用,其作用机制与其良好的抗氧化作用有关.     

丙硫氧嘧啶干扰甲状腺功能的亚急性毒性研究

[目的]研究丙硫氧嘧啶(Propylthiouracil, PTU)干扰甲状腺功能的亚急性毒性状况,为PTU致甲状腺肿的组织发生学研究提供实验室基础数据.[方法]SD大鼠150只,随机分为15组,包括3、6、9、12、15、18、21d的试验组和同期对照组,对照组用玉米油灌胃,试验组用PTU的玉米油溶液灌胃,于每个实验期结束的d2麻醉后股动脉放血处死动物,取甲状腺、肝、肾、脾、胸腺,称重后进行组织病理学观察.[结果]试验组血清风TT、TT4浓度先降低再进入平缓期,TSH浓度是先升高再进入平缓期,甲状腺绝对重量和脏器系数均持续升高,和对照组相比.6d时差异有统计学意义(P<0.05).[结论]PTU 5mg/(kg. day)的剂量染毒大鼠21d,除干扰甲状腺功能,未见其他毒性反应,甲状腺在持续增生,功能尚未代偿.因此用该方法研究甲状腺的组织发生学是可行的.