高效液相色谱串联质谱法测定文拉法辛对映异构体血浆浓度

目的建立高效液相色谱串联质谱法同时测定血浆中文拉法辛对映异构体浓度，初步探讨文拉法辛在中国人群中的立体选择性代谢。方法采用万古霉素手性柱对文拉法辛进行手性拆分，流动相为甲醇-醋酸胺缓冲液（92：8，pH=3．33），柱温：25℃，流速：1．0mL·min^-1。血浆样品加入100μL艾司唑仑内标液，30μL氨水碱化溶液，涡旋振荡混匀后再用叔丁基甲醚萃取2次，合并萃取液，于40℃水浴中氮气吹干，残渣加100μL流动相定容。再用串联质谱定量分析。采用质谱电喷雾电离源正离子模式（ESI^-）将样品离子化，多反应监测（MRM）扫描方式监测目标离子对。结果文拉法辛对映异构体得到拆分，在建立的方法中其保留时间分别为6．02与6．72min。方法回收率〉89．6％，S-VEN、R-VEN的日内、日间RSD〈10．3％。药动学研究显示文拉法辛在中国人群中存在立体选择性代谢。结论本方法简单快速、灵敏准确，可用于文拉法辛立体选择性代谢研究。     

手性药物的对映异构体在生物体中生理活性差异

目的:阐明手性药物的对映异构体在生物体中生理活性差异.方法:从药效学、药动学方面分别讨论对映异构体生理活性.结果:对映异构体在药效学、药动学方面均存在对映体选择性差异.结论:研究手性药物的对映体进入生物体内的手性环境,其药效学、药动学方面均存在对映体选择性作用,对临床合理使用手性药物和开发研制单一异构体的新药具有深远的重要意义.     

手性药物的药动学立体选择性

药动学立体选择性是指手性药物对映体在吸收、分布、代谢和/或排泄过程中具有差异.本文综述了手性药物药动学立体选择性的研究进展,并在总结我们相关实验研究的基础上探讨了药动学立体选择性研究中应注意的问题.     

泮托拉唑钠在大鼠体内药动学研究

目的建立HPLC法测定大鼠血浆中泮托拉唑钠对映体,研究泮托拉唑钠在大鼠体内药动学特征。方法血浆用醋酸乙酯提取,以非那西丁为内标,Chiralcel OJ-RH色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为20 mmol/L磷酸二氢钠(含0.01%磷酸)–乙腈(78∶22),紫外检测波长为288 nm,体积流量为1.0 m L/min,柱温40℃。大鼠尾iv消旋体16 mg/kg,HPLC-UV法测定血浆中左旋和右旋泮托拉唑钠浓度,并采用DAS 2.0软件计算药动学参数。结果左旋泮托拉唑钠、右旋泮托拉唑钠线性范围均为0.156~40.000μg/m L,定量限为0.156μg/m L。泮托拉唑钠左旋体与右旋体的主要药动学参数分别为:Cmax(38.13±3.33)、(40.52±3.69)μg/L;AUC0-τ(1 688.45±302.38)、(1 399.88±376.44)min·μg/m L;AUC0-∞(1710.61±309.40)、(1 417.29±383.21)min·μg/m L;t1/2(30.92±6.41)、(22.37±7.59)h。结论泮托拉唑钠对映体在大鼠体内的药动学存在立体选择性特征,为临床合理应用手性药物泮托拉唑钠提供参考。     

唑类抗真菌药物手性分离及药代动力学研究进展

唑类抗真菌药物具有手性特征,给药后体内对映体血药浓度及药动学参数显示出差异,具有立体选择性特点,代谢是导致该类药物呈现立体选择性变化的主要环节。而生物样本中对映体定量分析则依赖于手性拆分技术的不断发展。本文综述了近年来唑类抗真菌药物主要手性分析技术及酮康唑、伊曲康唑手性药代动力学研究进展,以期为唑类抗真菌新药研究提供参考。     

琥珀酸去甲文拉法辛缓释片在Beagle犬体内的药动学和生物等效性

目的建立HPLC-MS/MS法测定Beagle犬血浆中去甲文拉法辛的质量浓度,研究Beagle犬经口给予琥珀酸去甲文拉法辛缓释片后的药动学特征和生物等效性。方法 24只Beagle犬双周期、自身交叉、单次/多次(连续给药7 d)经口给予琥珀酸去甲文拉法辛缓释片,采用HPLC-MS/MS法测定给药后不同时间点血浆中去甲文拉法辛的经时血药质量浓度,并计算药动学参数。结果单次经口给予受试与参比制剂后去甲文拉法辛的主要药动学参数分别为ρmax(28.1±5.7)和(26.9±7.7)μg·L-1;tmax(1.3±0.6)和(1.6±1.0)h;t1/2(3.4±1.0)和(3.3±1.0)h;AUC0→t(147.8±58.2)和(144.6±67.4)μg·h·L-1;AUC0-∞(159.8±59.2)和(159.1±67.1)μg·h·L-1;相对生物利用度为(106.2±19.7)%。多次经口给予受试与参比制剂7 d后的主要药动学参数分别为ρmax(34.0±14.4)和(33.2±16.7)μg·L-1;tmax(1.6±0.8)和(1.6±0.7)h;t1/2(3.2±1.1)和(3.5±1.3)h;AUC0→t(172.4±94.8)和(162.5±78.1)μg·h·L-1;AUC0-∞(178.8±98.8)和(168.8±77.1)μg·h·L-1;相对生物利用度为(107.2±39.2)%。结论单次和多次给药后,受试制剂的药动学参数ρmax和AUC对数转换后比值的90%置信区间均在参比制剂的生物等效性标准范围内,2种制剂在Beagle犬体内生物等效。     

高效毛细管电泳法测定血浆中兰索拉唑对映体浓度

目的建立测定血浆中兰索拉唑对映体浓度的高效毛细管电泳分析方法,并用于兰索拉唑在人体内立体选择性药代动力学研究。方法用乙醚作提取溶剂提取血浆中兰索拉唑。采用高效毛细管电泳法测定6名健康男性受试者经口给予兰索拉唑片后不同时刻血浆中药物对映体浓度,绘制血药浓度-时间曲线,并计算主要药动学参数。结果 S—与R—兰索拉唑对映体的主要药动学参数如下:ρmax分别为(0.538±0.039)mg.L-1和(1.050±0.250)mg.L-1,tmax为(1.8±0.7)h和(1.8±0.7)h,t1/2分别为(1.6±0.7)h和(2.7±1.0)h,用梯形法计算,AUC0-t分别为(1.49±0.36)mg.h.L-1和(4.35±1.52)mg.h.L-1。结论兰索拉唑两对映体在人体内的代谢过程具有立体选择性。     

盐酸文拉法辛缓释片人体药动学和生物等效性研究

目的建立测定文拉法辛血浆药物浓度的HPLC荧光检测法,研究盐酸文拉法辛缓释片在人体的药动学和评价生物等效性.方法48例青年健康志愿受试者(单次给药24例,多次给药24例),分别单次和多次交叉口服文拉法辛参比制剂75 mg和受试制剂75 mg,采用HPLC法测定给药后不同时间点血浆中文拉法辛和O-去甲文拉法辛经时血药浓度,采用DAS 2.0进行药动学参数计算.结果单次和多次口服盐酸文拉法辛缓释片的血药浓度-时间曲线符合一室开放模型.单次口服受试制剂和参比制剂后文拉法辛的Tmax分别为(6.5±1.9)与(6.3±1.4)h,t1/2分别为(11.6±4.9)与(11.7±4.3)h,AUC0～1分别为(1 840.0±1 153.1)和(1 956.O±1 201.2)μg·h·L-1;O-去甲文拉法辛的Tmax分别为(12.0±6.0)与(10.3±6.1)h,t1/2分别为(18.9±4.8)与(20.3±6.2)h,AUG0-t分别为(1 356.8±344.1)和(1 382.8±287.3)μg·h·L-1;文拉法辛和O-去甲文拉法辛的生物利用度分别为(94.3±13.3)%和(99.3±20.4)%.多次口服受试制剂和参比制剂6 d后文拉法辛的AUCss分别为(1 488.9±863.3)和(1 630.7±962.2)μg·h·L-1,Tmax分别为(7.0±1.6)与(6.7±1.8)h,DF分别为(114.63±27.05)和(110.94±24.25);O-去甲文拉法辛的AUCss分别为(528.3±220.6)和(568.3±251.1)μg·h·L-1,Tmax分别为(7.7±2.1)与(7.3±1.9)h,DF分别为(70.12±21.63)和(71.67±24.27);文拉法辛和O-去甲文拉法辛的生物利用度分别为(93.2±17.7)%和(95.9±17.0)%.结论经方差分析和t检验,证明两制剂生物等效.     

高效液相色谱流动相添加剂法拆分亚叶酸钙

目的：利用高效液相色谱手性流动相添加剂法拆分亚叶酸钙对映异构体。方法：通过探讨色谱柱、柱温、手性配合剂、流动相的pH值对手性拆分的影响,确定乙腈-苯丙氨酸溶液（8 mmol L-苯丙氨酸、4 mmol硫酸铜,加水1000 mL,氢氧化钠试液调节pH至3.5）（10∶90）为手性流动相, Kromasil C18柱（250 mm×4.6 mm,5μm）拆分亚叶酸钙对映体,检测波长为300 nm,柱温20℃。结果与结论：建立的方法简单易行,可用于药品质量控制与体内代谢立体选择性的研究。     

非洛地平缓释片在健康人体内的药动学研究

目的:建立用于测定人血浆中非洛地平的LC-MS/MS法,研究非洛地平缓释片在健康人体内的药动学.方法:色谱条件:色谱柱为Agilent HC C18柱(150 mm ×4.6 mm,5μm),流动相为甲醇-0.05％甲酸溶液(83:17)和乙腈,线性梯度洗脱,流速为1 mL· min-1,柱温为35℃,进样量为20 μL;质谱条件:电喷雾正离子化,三重四极杆质谱多反应监测模式,非洛地平和内标西尼地平的选择性反应检测离子分别为m/z 384.0→338.1和m/z 493.0→375.1.20名中国成年健康男性受试者随机分为2组,采用自身双交叉试验设计,先单剂量空腹口服5 mg非洛地平缓释片受试制剂或参比制剂,并于不同时间点采集肘静脉血(0～72 h);随后进行多剂量试验,2组受试者连续8d服用受试制剂或参比制剂(5 mg,qd),于第8d服药后按单剂量试验中的采血方案在各时间点采集血样.对采集的所有血样进行血浆分离及处理,采用建立的LC-MS/MS法测定非洛地平血药浓度,用DAS2.0软件计算药动学参数.结果:分析方法学评价:非洛地平血药浓度在0.025～10 μg·L-1范围内线性关系良好,方法精密度、准确度和回收率均良好,且无明显基质效应.药动学评价:受试制剂单剂量和多剂量给药后的主要药动学参数Cmax分别为(1.29±0.49)和(1.26±0.48) mg·L-1以及AUC0-72 h分别为(21.2±5.0)和(20.1±7.9)mg·h·L-1,均与参比制剂无显著差异(P＞0.05);与单剂量给药相比,2种制剂经多剂量给药后的稳态Cmax、Tmax和AUC值均无显著性变化.结论:建立的LC-MS/MS法专属、灵敏、准确,可满足非洛地平缓释片的药动学研究要求;非洛地平缓释片多剂量给药,不会导致体内药物蓄积.     

氨氯地平对映体在家兔体内手性药动学比较研究

目的:研究氨氯地平对映体在家兔体内的手性药动学过程。方法:家兔灌胃给予氨氯地平对映体10mg/kg,分别于灌胃前及灌胃后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、24h自耳动脉采血,采用反相高效液相色谱法结合手性高效液相色谱法测定血浆中(R)-和(S)-氨氯地平的浓度。结果:家兔体内氨氯地平2种对映体的药动学过程均呈二室模型;家兔体内不同时间点氨氯地平2种对映体的血浆浓度比较无显著性差异(t=0.78,P>0.05),主要药动学参数接近。结论:氨氯地平对映体在家兔体内的药动学过程并不存在立体选择性差异。     

手性药物对映体药效学的立体选择性

药物的手性是指药物分子内部的一种不对称性,手性药物立体异构分为对映异构和非对映异构。对映异构体就好象人的左右手一样,互呈镜象关系,相似但不能重合;能引起偏振光旋转,旋光强度相同但方向相反。手性药物的非对映异构体之间不是实物与镜象的关系,大部分具有旋光性。在人体内,核酸、蛋白质、糖类分别由Ｄ－ＤＮＡ、Ｌ－氨基酸、Ｌ－单糖构成,载体、酶、受体等都具有手性。人体的手性环境可以识别手性药物的立体异构体,并和特定的异构体相互作用;由于这种相互作用具有立体选择性,因此手性药物异构体间的药理活性往往存在质和量…     

毛细管电泳非环糊精体系拆分手性药物的研究进展

据统计 ,目前所用药物 ,5 2 3种天然及半合成药物中手性药物有 5 17种 ,132 7种全合成药物中手性药物有 5 2 8种。人体中的受体和酶一般皆呈手征性 ,多有其立体选择性 ,与手性药物异构体的作用可能区别很大 ,从而导致手性药物对映异构体之间不同的药理、毒理作用及药物动力学过程。目前 ,部分国家的药物审批部门 ,虽允许以外消旋体形式申请新药上市 ,但要求分离对映体 ,分别进行毒理、药理实验。可以预见 ,以单一对映体形式上市将是手性药物的发展趋势。手性新药研制工作中 ,对映异构体之间药理学、毒理学、药效学及药动学差异的研究是极为…     

抗抑郁新药琥珀酸去甲文拉法辛的研究进展

目的:评价抗抑郁新药琥珀酸去甲文拉法辛(DVS)的作用机制、药理学、药动学、临床疗效、药物相互作用与不良反应以及临床应用前景。方法:查阅国内、外相关文献和报道。结果与结论:DVS是一种高效、强选择性5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)重摄取抑制剂,其抗抑郁效果与文拉法辛相似,可用于治疗重性抑郁症。其为生物口服利用度高、市场前景良好的抗抑郁新药,服用安全、不良反应较少。     

盐酸文拉法辛胶囊在健康人体内的药动学和生物等效性

建立了LC-MS/MS法测定人血浆中的文拉法辛,研究了24例男性健康受试者双周期、交叉、随机、单剂量口服盐酸文拉法辛胶囊50 mg后的药动学和相对生物利用度.受试与参比制剂的主要药动学参数分别为:c_(max)(71.1±29.9)和(71.2±26.6)ng/m1.t_(max)(2.31±0.67)和(2.31±0.75)h:t_(1/2)(4.68±1.30)和(4.83±1.39)h;AUC_(0→24)(534.7±334.6)和(543.9±370.3)h·ng·ml~(-1),相对生物利用度为(101.8±18.3)%,两种制剂具有生物等效性.     

维拉帕米在肾衰竭患者的药物动力学

对以维拉帕米(异搏定,下简VP)静注3mg 和口服80mg 后的晚期慢性肾衰竭患者和健康受试者进行了药动学研究。用HPLC 测定血药水平及活性代谢物去甲维拉帕米(去甲VP)。静注VP 后,血药水平下降先快后慢。两组血药水平相同。血药曲线呈开放二室模型。两组有关药动学参数亦相同,血浆去甲VP 浓度     

氟西汀及其活性代谢产物在汉族健康人体的药动学

目的:探讨氟西汀及其活性代谢产物去甲氟西汀在汉族健康人体的药动学。方法:24名健康男性志愿者单剂量口服盐酸氟西汀分散片20 mg后,采用液相色谱-串联质谱法测定血浆中氟西汀和去甲氟西汀浓度,应用DAS2.0软件计算药动学参数。结果:氟西汀和去甲氟西汀在人体内药-时曲线呈一室模型。除1例慢代谢型受试者外,23名受试者主要药动学参数如下:t1/2分别为(30.8±7.6)和(130.9±42.0)h;tmax分别为(5.5±2.1)和(58.5±31.7)h;Cmax分别为(11.8±3.5)和(14.2±5.0)ng.mL-1;AUC0-t分别为(487.4±190.2)和(3370.9±1175.8)ng.h.mL-1;AUC0-∞分别为(506.5±208.8)和(3537.8±1424.1)ng.h.mL-1。结论:盐酸氟西汀分散片在人体吸收迅速,消除较慢,而其活性代谢产物去甲氟西汀消除更慢;其中1例受试者呈明显慢代谢型。     

人体内奥美拉唑立体选择性药代动力学研究

研究了８名中国健康男性受试者单剂量口服奥美拉唑（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ,ＯＰＺ）胶囊２０ｍｇ后（－） ＯＰＺ和（＋） ＯＰＺ在体内药代动力学的立体选择性规律．用手性固定相ＨＰＬＣ法,测定了服药后０５,１．０,１．５,２．０,３．０,４．０,６．０ｈ不同时刻血浆中（－） 和（＋） 对映异构体的浓度刻,绘了相应的浓度 时间曲线,并求出主要药代动力学参数．结果表明,不同时刻血浆中（－） ＯＰＺ的浓度始终高于（＋） ＯＰＺ．ＯＰＺ对映异构体的ＡＵＣ及Ｃｍａｘ比值（－）／（＋）分别为（１．５８９±０．２０１）和（１．４５８±０．２２８）,其药代动力学具有明显的立体选择性（Ｐ＜０．０５）．     

阿替洛尔对人体内尼群地平药动学的影响研究

目的:探讨阿替洛尔在健康人体内对尼群地平药动学的影响。方法:16名健康受试者随机分为A、B组,A组口服尼群地平片20mg,B组口服复方尼群地平片4片(每片含尼群地平5mg,阿替洛尔10mg)。采用气相色谱法测定血浆中尼群地平的浓度,并计算药动学参数。结果:2组尼群地平药动学参数无显著性差异(P>0.05)。结论:单次服药时,阿替洛尔在健康受试者体内对尼群地平的药动学参数未产生显著性影响。     

LC-MS/MS法测定Beagle犬血浆中去甲文拉法辛的质量浓度

目的建立液质联用法测定Beagle犬血浆中去甲文拉法辛的质量浓度,并应用该方法研究琥珀酸去甲文拉法辛缓释片在Beagle犬体内的药代动力学行为。方法采用液液萃取法处理血浆样品,色谱柱选择Venusil ASB C_(18)柱,以甲醇-浓度5 mmol·L~(-1)醋酸铵缓冲溶液(体积比35∶65)为流动相,采用多反应离子监测(multiple reaction monitoring,MRM)扫描方式进行检测。结果去甲文拉法辛的质量浓度在0.50~100μg·L~(-1)内与峰面积线性关系良好,相关系数r为0.999 0,日内和日间精密度RSD≤6.2%,去甲文拉法辛的提取回收率在79.6%~83.3%内,基质效应在96.5%~98.8%内。结论本方法适用于琥珀酸去甲文拉法辛缓释片在Beagle犬体内药代动力学行为的研究。