215例血友病A患者因子Ⅷ抑制物形成的环境因素研究

目的研究中国血友病A患者因子Ⅷ(FⅧ)抑制物形成的环境因素。方法监测215例血友病A患者在2年(2007年6月至2009年6月)的连续随访中,FⅧ抑制物发生、变化及转归,并对FⅧ抑制物形成的环境因素进行回顾性分析。结果 215例血友病A患者随访2年FⅧ抑制物累积发生率为11.6%(25/215)。FⅧ抑制物形成的环境因素的多变量分析结果示:①输注原因中短期低剂量预防治疗比按需治疗形成FⅧ抑制物的风险低(OR=0.037,95%CI为0.002～0.616);②血友病越严重,累积暴露日越少,FⅧ抑制物形成风险越高;③发生严重出血事件是FⅧ抑制物形成的高危因素(OR=117.045,95%CI为19.333～708.617);④输注形式和发生重大感染事件与FⅧ抑制物形成无关。结论在中国目前治疗情况下,血友病患者FⅧ抑制物的形成可能与血友病严重程度、输注原因(预防治疗或按需治疗)、累积暴露日和是否发生严重出血事件有关。     

严重血友病A抑制物发生的临床预测模式

治疗血友病A的最重要副作用是抗FⅧ自身抗体的发生，这些抗体可干扰输注的FⅧ而完全阻断其止血作用。在所有严重血友病A、先前未经治疗的患者（previously untreated patients，PUP）中，其抑制物的发生率约为25％。近10年来，血友病A患者抑制物发生的几个危险因素被鉴定出来。     

46例血友病A家庭治疗的经验

血友病A是一种X染色体连锁遗传性出血性疾病。男性血友病患病率约1／10000，我国约有男性患者120000人，血友病A约占85％。患者因凝血因子Ⅷ（FactorⅧ，FⅧ）缺乏终生有自发性或轻微外伤后出血倾向。软组织血肿和关节积血可导致剧烈疼痛、严重的跛行性关节病，颅内出血可导致死亡。     

重组人凝血因子Ⅷ在中国血友病A患者的有效性及抑制物产生的观察

目的探讨重组人凝血因子Ⅷ（Kogenate FS，拜科奇）在中国血友病A患者的有效性、安全性及抑制物产生率。方法采用拜科奇治疗30例血友病A患者的出血事件，观察其临床止血效果及用药后4周FⅧ抑制物的产生情况。其中11例患者在用药前后进行血、尿便常规、肝肾功、血清病毒学（HBV、HCV、HIV）、FⅧ抑制物、FⅧ活性检测，并于第1次用药后10min、60min检测FⅧ活性；同时随访2年检测FⅧ抑制物。结果11例患者在用药后10min、60min较用药前FⅧ活性明显提高，达到或接近预期升高值；所有30例患者用药后出血症状停止，显效率达100％。每次出血事件约86．7％的患者在≤3次输注即可较好的控制症状，提示具有较好的有效性。30例患者共输注重组FⅧ70次，总计51294u，在用药期间无任何不良反应出现。本研究发现1例患者在用药后4周产生FⅧ抑制物，提示短期抑制物产生率为3．3％（1／30），11例2年随访未见抑制物产生增加趋势。结论重组人凝血因子Ⅷ（Kogenate FS，拜科奇）在中国血友病A患者使用中具有较好的有效性、安全性及较低的抑制物产生率。     

92例血友病临床分析及相关传染病调查

目的对血友病A和B患者从临床症状、实验室检查、相关传染病进行分析。方法92例血友病患者，74例血友病A，18例血友病B，从发病年龄、出血部位、家族史、测其血小板数、PT、aPTT、TF、FⅧ：C、FIX：C、因子抑制物、乙肝二对半、HCV、HIV。结果血友病A和B以及关节出血，皮下血肿发生，多自家族史，aPTT明显延长，88．34±42．84和79．90．4±31．68S，血友病AFⅧ：CF17．25．4±8．24％，血友病B3．83．4±3．64％，FⅧ抑制物4．1％，血友病B未见HIV出现。结论血友病A发病率大于血友病B为4．1：1；血友病A较血友病B易产生抑制物；在治疗过程中，应注意相关传染病的传播     

非凝血因子Ⅷ基因内含子22倒位型血友病A家系11例产前诊断

目的:探讨用多态性位点分析进行非凝血因子Ⅷ基因内含子22倒位型血友病A产前诊断.方法:用PCR-琼脂糖电泳、PCR-聚丙烯酰胺凝胶电泳、PCR-限制性酶切片段长度多态性等方法,选择FⅧ基因内BclⅠ位点、XbaⅠ位点、CA-13、CA-22,FⅧ基因旁侧DXS52(ST14)和DXS15位点,对11例非凝血因子Ⅷ基因内含子22倒位型血友病A家系进行产前诊断.结果:11例非凝血因子Ⅷ基因内含子22倒位型血友病A家系均可通过使用6个多态位点进行产前诊断,其中4例家系胎儿为血友病患者的可能性大,选择了引产,另7例家系胎儿为健康个体的可能性大,出生后经诊断均健康.结论:检测FⅧ基因内、外多个多态性位点可对非凝血因子Ⅷ基因内含子22倒位型血友病A家系进行高效、快速的产前诊断.     

老年获得性血友病A临床分析

目的总结分析获得性血友病A的临床特点,提高对本病的认识。方法分析1例老年获得性血友病A患者的临床表现、实验室检查结果、诊断、治疗及预后,并对相关文献进行复习。结果该例获得性血友病A患者未发现明显基础疾病,无出血性疾病家族史及既往史,临床表现为皮肤瘀斑和关节腔内积血,实验室检查aPTT延长、FⅧ：c降低及FⅧ-Ab阳性,泼尼松及环磷酰胺治疗后达完全缓解（CR）。结论对有明显出血倾向、伴aPTT延长且1：1正常血浆不能纠正、常规补充凝血因子替代治疗效果欠佳的老年非遗传性出血性疾病患者,应高度警惕获得性血友病A,泼尼松联合环磷酰胺可有效地抑制FⅧ-Ab产生。     

获得性血友病A2例报告并文献复习

目的提高对获得性血友病 A 的认识。方法报道2例自身免疫病并发获得性血友病 A 患者的临床表现、实验室检查、诊治经过及预后,并复习相关文献。结果 2例患者除原发病即原发性干燥综合征和类风湿关节炎的表现外,均出现自发性大出血,FⅧ凝血活性(FⅧ：C)下降,FⅧ抗体(FⅧ：Ab)水平升高,经糖皮质激素、FⅧ浓缩物等治疗,出血症状均得到控制。结论获得性血友病 A 可并发于自身免疫病,大多数病人表现为突然发生的自发性出血,严重者需要免疫抑制剂、FⅧ浓缩物、凝血酶原复合物等多种药物联合治疗才能控制。     

获得性血友病A动物模型的建立及应用评价

目的建立获得性血友病A兔模型并评价其意义。方法输注获得性血友病A患者血浆入健康新西兰兔体内，测定注射血浆前30min及注射血浆后30min、60min、90min、120min时间点兔血浆活化部分凝血活酶时间（aPTT），观察获得性血友病A患者体内FⅧ抑制物对兔血浆aPTT值的影响，以等量正常人血浆注入新西兰兔作为对照。结果输注患者血浆入新西兰兔体内，兔血浆aPTT明显延长，且以时间依赖性方式抑制兔血浆FⅧ：C活性，输注正常人血浆对兔aPTT及BT值无明显影响。结论采用输注患者血浆入健康新西兰兔体内可成功建立获得性血友病动物模型，为进一步探讨获得性血友病A的新药物治疗，提供了药物试验的动物疾病模型。     

血友病A发病分子机制的研究现状

血友病A的发病机制是凝血因子Ⅷ（FⅧ）基因的各种突变导致FⅧ活性降低,错义突变是轻/中型血友病A发病的主要机制,内含子22的倒位是重型血友病A发病的主要机制。无义突变、剪接位点突点、片段缺失、插入突变占已知突变的其余部分。突变产生的效应包括产生功能缺陷的FⅧ或减少循环中FⅧ的数量。大部分的基因突变已经确定,仍有少量患者检测不到FⅧ基因的突变。该文就血友病A的发病机制予以综述。     

无义突变在血友病的研究进展

血友病（hemophilia）是一组由于凝血因子Ⅷ、Ⅸ（FⅧ、FⅨ）基因缺陷致血浆中FⅧ或FⅨ含量不足或功能缺陷,引起凝血障碍而出血的疾病。包括血友病A（hemophilia A,HA）和血友病B（hemophilia B,HB）,是临床较常见的遗传性出血性疾病,约占先天性出血性疾病的85％。     

获得性FⅧ抑制物的临床研究

凝血因子Ⅷ抑制物(factor Ⅷ Inhibitor)是一种可以抑制或灭活因子Ⅷ促凝活性(FⅧ.C)的抗体,常出现于血友病A病人中。非血友病患者中产生FⅧ抗体较罕见,其发病率约为1/10万。国外统计有300多例报道,国内的报道较少,特别在实验室的研究方而还不深入。下面结合我院新近发现的7例获得性FⅧ抑制物病人,对此病的诊断体会报告如下。     

基因重组人凝血因子Ⅷ在中国人血友病A患者中使用的研究

目的 探讨第二代rFⅧ（Kogenate FS）在中国人血友病A患者中使用的安全性和有效性。方法 采用第二代rFⅧ（Kogenate FS）治疗14例血友病A志愿者患者，用药前进行FⅧ抗体、FⅧ：C活性、血清病毒学（HBV、HCV和HIV）、血常规、尿常规、大便常规以及肝肾功能检查，于第一次用药后10min和60min进行FⅧ：C测定，治疗结束后进行FⅧ抗体和肝肾功能检测。结果 ①采用KogenateFS治疗的14例血友病A志愿者患者中，KogenateFS用量12．99～25．00u／kg（平均18．74u／kg），总用量3000～11000u（平均6570u），自治疗至出血停止或出血症状改善所需的时间为1．5～5．5d（平均3．29d），除1例FⅧ抗体滴度较高者外，其余13例患者第一次用药后10min和60minFⅧ：C活性均明显升高，用药前后FⅧ：C活性比较差异具有显著性（P〈0．01）。显效13例（占92．86％），好转1例（占7．14％），总有效率为100％。②14例血友病A志愿者患者中，用药前FⅧ抗体阳性2例，其中1例FⅧ抗体〉5Bu，第一次用药后10min和60minFⅧ：C活性无明显升高，治疗结束后FⅧ抗体仍然〉5Bu，但出血症状改善；另1例FⅧ抗体为4Bu，第一次用药后10min和60minFⅧ：C活性显著升高，治疗结束后FⅧ抗体转为阴性。③14例血友病A志愿者患者在应用KogenateFS治疗期间和治疗结束后均表现出良好的耐受性，无不良事件或药物不良反应发生。结论 第二代rFⅧ（KogenateFS）治疗中国人血友病A患者耐受性好，安全有效。     

中国人获得性血友病A患者中一个FⅧ基因多态性位点的发现

目的 研究8例中国人获得性血友病A患者的FⅧ基因变异,尝试寻找与疾病相关的潜在基因位点.方法对患者进行表型检测,包括APTT﹑FⅧ：C和FⅧ抑制物浓度的测定;采用LD-PCR和多重PCR分别检测FⅧ基因内含子22倒位和内含子1倒位,采用PCR产物直接测序的方法对FⅧ基因进行序列分析,寻找突变和多态性位点.结果 8例患者均表现为APTT延长,FⅧ：C降低,并且能够检测出浓度不等的FⅧ抑制物.在FⅧ基因3＇UTR区域内发现c.8899 G/A（rs1050705）的多态性位点,其等位基因＂A＂的频率远高于另一等位基因＂G＂的频率.结论 c.8899 G/A（rs1050705）多态性位点的等位基因频率可能与获得性血友病A患者中FⅧ抑制物的形成存在一定的联系,这对进一步研究该疾病的分子发病机制具有重要意义.     

单中心780例血友病患者的临床回顾性分析

目的分析780例血友病患者的临床特征,包括发病年龄、临床症状、治疗、抗体产生、血液传播疾病等情况。方法对780例确诊的血友病患者的临床表现、实验室资料和治疗措施等进行回顾性分析,对部分患者进行了抗体检测和基因分析。结果 780例血友病患者中A型687例(88.1%),其中重型269例(39.2%),中型302例(44%),轻型106例(15.4%),亚临床型10例(1.4%);B型93例(11.9%),其中重型36例(38.7%),中型42例(45.2%),轻型12例(12.9%),亚临床型3例(3.2%)。患者初次发病的中位年龄为1.9岁(0.1～70岁);确诊中位年龄为5.1岁(0.1～70岁)。有血友病家族史者占33.2%。血友病A/B重型患者均自幼反复自发性出血,以关节、肌肉和皮肤黏膜出血为主,关节畸形者占43.0%;中型患者多为损伤后出血,以皮肤黏膜、关节出血为主,关节畸形者占25.3%;轻型患者以皮肤黏膜损伤后出血为主,关节畸形者占14.4%。对286例血友病A患者进行FⅧ:Ab测定,阳性例数为13例(4.55%)。18/509例血友病患者感染HBV(3.54%),42/509例感染HCV(8.25%),4/509例感染HIV(0.79%),271例(34.74%)不详。81例血友病A患者中3例为FⅧ内含子1倒位(3.7%),其中1例FⅧ:Ab阳性;25例为FⅧ内含子22倒位(30.9%),其中1例FⅧ:Ab阳性。结论本组血友病患者呈家族型分布倾向,诊断存在延迟。血友病A∶B为7.4∶1,以中重型患者为多,关节畸形发病率高。血友病A患者抑制物发生率比国内外报道低,多发生在中重型患者。血液传播疾病感染与患者反复输注未经病毒灭活的FFP、冷沉淀物或全血史有关。FⅧ内含子1/22倒位检测可用于血友病直接基因诊断和家系调查,可能是抑制物物发生的高危因素之一。     

儿童血友病的诊断与治疗

血友病是一种遗传性出血性疾病,包括血友病A和血友病B,分别称为凝血因子Ⅷ(FⅧ)和凝血因子Ⅸ(FⅨ)缺乏,是由于FⅧ/FⅨ基因突变所引起的X-连锁隐性遗传性疾病.据世界血友病联盟(WFH)统计,全球重型及中型血友病患者共有35万人.近年随着生活水平的提高,诊治水平的发展,患者寿命的延长,血友病发病率有所上升.     

反复输注血液制品对血友病抗体及凝血因子活性的影响

目的 分析反复输注血液制品对血友病抗体及凝血因子活性的影响及临床意义.方法 选取在某院反复接受血液制品（FⅧ制品或FⅨ制品）替代治疗的血友病患者45例为研究对象,记为研究组;同期选取初始输注FⅧ制品或FⅨ制品治疗的血友病患者40例为对照组,FⅧ活性（FⅧ：C）、Ⅸ活性（FⅨ：C）采取一期法检测,FⅧ抗体（FⅧ：Ab）、FⅪ抗体（FⅨ：Ab）采取Bethesda法检测.结果 研究组HA 36例,FⅧ抗体滴度（3.41±1.72） Bu/ml,阳性率16.67％,Hb 9例,FⅨ滴度（2.67±1.53） Bu/ml,阳性率11.11％,抗体高、中、低分型依次为l例、4例和40例;对照组HA 32例,FⅧ抗体滴度（1.02±0.84） Bu/ml,阳性率6.25％,Hb 8例,FⅨ滴度（0.79 ±0.69） Bu/ml,阳性率0％;两组在FⅧ抗体滴度及总抗体阳性率、FⅧ抗体滴度对比差异上均显著（P＜0.05）.结论 反复输注FⅧ制品或FⅨ制品行血液替代,与血友病患者凝血因子抗体产生有直接的关系,这会降低凝血因子活性,不利于血友病的出血治疗.     

胆总管囊肿伴获得性血友病的手术治疗一例报告暨文献复习

正获得性血友病A(acquired hemophilia A,AHA)是指既往无出血史的非血友病患者,体内产生FⅧ自身抗体(FⅧ:Ab,或称FⅧ抑制物)导致FⅧ减少所引起的出血性疾病~([1])。症状表现为皮肤、黏膜出血,但临床表现不尽如一,轻者可无症状,严重者可出现腹腔或颅内等致死性出血。胆总管囊肿是一种先天性胆管扩张疾病,主要症状为腹痛、黄疸、腹部包块,治疗方式主要是手术治疗,但若患者同时诊断获得性血友     

因子Ⅷ、Ⅸ抑制物的诊断与处理

抑制物是一种可中和凝血因子活性的抗体。当血友病A或血友病B患者输入了外源性因子Ⅷ或Ⅸ时，便可引起抗因子Ⅷ、抗因子Ⅸ的同种抗体产生。在非血友病的病人亦可能会产生因子Ⅷ抑制物的自身抗体，但此处不作讨论。     

凝血因子Ⅷ抑制物的诊治进展

凝血因子Ⅷ抑制物系体内产生的具有灭活或中和FVⅢ促凝活性的抗体，引起FⅧ水平和活性降低，造成临床严重出血。包括同种免疫抗体（allo-antibodies）；血友病A（HA）患者输注FⅧ制品后产生的抗FⅧ抗体；自身免疫抗体（Auto-antibodies）；非血友病患者自发产生的抗FⅧ抗体。