肝移植术后监测他克莫司血药浓度的临床意义

他克莫司(FK506)是大环内酯类新型免疫抑制剂,目前已成为肝移植后抑制免疫排斥反应的一线用药.由于FK506治疗窗窄、不良反应大,且易受到联合用药的影响[1],因此需常规监测FK506的血药浓度,以实现个体化用药,确保临床用药的安全性和有效性.本文对2004-2009年在我院行肝移植的20例患者的FK506血药浓度检测情况进行回顾性分析,现将检测结果报告如下.     

肝移植术后他克莫司血药浓度与血糖、血脂的相关关系探讨

目的探讨肝移植患者术后他可莫司(FK506)血药浓度与血糖、血脂之间的相关关系。方法微粒子酶免疫法(MEIA)测定FK506血药浓度;酶法测定血糖、血脂,动态观察血糖、血脂与不同血药浓度的关系。结果FK506血药浓度与血糖呈直线正相关关系;FK506血药浓度与甘油三酯呈直线正相关关系;FK506血药浓度与总胆固醇相关程度较低。结论肝移植患者使用FK506后应进行血糖、血脂的动态监测,避免因血糖、血脂升高给机体带来的一系列损害。     

FK506在肝移植术后的个体化治疗分析

目的 探讨FK506(他克莫司)在肝移植术后的个体化治疗.方法 回顾性分析了我院自2006年5月～2009年8月已经成功完成的119例肝移植,术后均以FK506为基础的抗免疫排斥用药的临床资料情况.结果 无一例发生过严重的急性排斥反应,有9例发生过轻微的急性排斥反应,发生率为7.5%(9/119);9例患者全部治愈,其总的治愈率为100%(9/9);其中7例经过对FK506和MMF加量后治愈,治愈率为77.8%(7/9);2例逐渐加重最终接受激素冲击治疗而治愈,激素治疗的成功率为100%(2/2),激素治疗在整个治疗中占22.2%(2/9).结论 FK506在肝移植术后的抗免疫排斥用药应该遵循个体化的原则,从小剂量开始,应该结合患者的FK506的血药浓度、肝功能、机体耐受力等进行综合评估和调节.     

他克莫司通过抑制GITRL减轻大鼠肝移植排斥反应的研究

目的探讨他克莫司(FK506)抑制大鼠肝移植排除反应中的作用机制。方法建立大鼠原位肝移植模型,分为3组。耐受组为Brown Norway(BN)到Lewis肝移植;排斥组为Lewis到BN肝移植;他克莫司(FK506)组在建立排斥模型基础上于术后注射FK506。术后7 d检测肝组织病理改变及糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子相关蛋白配体(GITRL)的表达、Kupffer细胞GITRL的表达及细胞因子的改变。结果与耐受组比较,排斥组肝脏及kupffer细胞中GITRL表达升高,采用FK506后,降低了GITRL表达(P<0.05)。与耐受组比较,排斥组血清及kupffer细胞中IFN-γ表达升高,IL-10降低(P<0.05),而在FK506组,与排斥组比较,血清及kupffer细胞中IFN-γ表达降低,IL-10表达升高(P<0.05)。结论 FK506能减轻大鼠肝移植后的急性排斥反应,其机制与降低GITRL的表达有关。     

肝移植2例的免疫抑制疗法

目的：探讨肝移植术后的免疫抑制疗法。方法：国内首例活体肝移植和首例辅助性活体肝移植患者分别采用环孢素A和FK506作为主要免疫抑制剂成功实施了两类术式的免疫调控。结果：例1供受体为父女关系，术后采用环孢素A联合硫唑嘌呤，皮质激素行免疫抑制治疗，术后3mo停用硫唑嘌呤，5mo停用激素改用酶酚酸酯，手术1a后环孢素A血药浓度控制在50－100μg.L^-1，患者已健康生存41mo；例2供受体血型不同，供体为A型血，受体为O型血，围手术期采用环磷酰胺，FK506、皮质激素联合免疫抑制治疗，手术前8d开始使用环磷酰胺，术后1mo停用，术后5mo停用皮质激素改用酶酚酸酯，现FK506血药浓度维持在10－15μg.L^-1，目前患者已健康生存6mo。结论：肝移植术后需要据患者的具体情况采用个体化的免疫抑制疗法，无论环孢素A还是FK506均有较好的疗效。术后0.5a内停用皮质激素是安全的。     

供体CYP3A5基因多态性影响肝移植术后FK506的个体化用药

目的 探讨肝移植术后口服免疫抑制剂FK506的剂量及其全血谷浓度的个体差异与供体的肝药酶P450 3A5(CYP3A5)基因多态性的关系.方法 观察44例接受肝移植的受体在术后1,2周及1月的FK506服药剂量和全血药物谷浓度,并利用PCR-限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)方法和DNA直接测序法检测对应供体CYP3A5基因内含子3第6 986位A/G单核苷酸多态性(CYP3A5 * 3),分析基因多态性与FK506服用剂量及全血谷浓度/剂量比值(C/D)的相关性.结果 肝移植术后FK506的口服需药量在个体间存在极大差异,在术后2周及1月,CYP3A5 * 3/* 3基因型患者需要的剂量最小,分别为(0.074&#177;0.042)和(0.084&#177;0.045)mg&#183;kg-1&#183;d-1,而C/D比值明显高于* 1/* 1基因型患者.结论 肝移植术后受体FK506服用剂量的个体化差异与供体CYP3A5 * 1/* 3基因多态性密切相关,分析供体CYP3A5 * 1/* 3基因多态性可以为肝移植术后FK506的个体化用药提供可靠的参考指标.     

他克莫司和雷帕霉素对肝癌肝移植术后患者的疗效比较

目的探讨免疫抑制剂他克莫司和雷帕霉素对肝癌肝移植术后受者治疗预后的比较。方法将22例肝癌肝移植术后患者随机分为两组：FK506组11例：术后采用FK506＋MMF＋Pred方案;Rapa组11例：术后4周内采用FK506＋MMF＋Pred方案,4周后改用Rapa＋MMF＋Pred方案。比较两组患者术后的肿瘤复发情况、死亡（因肿瘤因素）、排斥反应、感染发生率及肝、肾功能等情况。结果 FK506组患者与Rapa组患者在术后急性排斥反应、感染发生率、同时期的谷丙转氨酶（ALT）浓度方面差异无统计学意义（P〉0.05）;两组患者在术后肿瘤复发率、死亡率、血肌酐（CREA）浓度方面差异有统计学意义（P〈0.05）,Rapa组患者比FK506组患者术后疗效更好。结论雷帕霉素能明显改善肝癌肝移植术后患者的预后,并无肾功能损害,且不增加排斥反应的发生率,为肝癌肝移植术后的治疗提供了一种新的选择。     

FKBP51的基础研究及新进展

免疫抑制剂他克莫司（FK506）作为一种有效的器官移植抗排斥药物被广泛应用于临床,其作用机制是通过抑制多种细胞因子的产生和表达来抑制T细胞的活化,而其发挥作用的基础是与T细胞表面的免疫亲和素FK506结合蛋白（FK506bindingpro—tein,FKBP）形成FK506／FKBP复合物,进而抑制钙调蛋白磷酸酶的活性。     

肝移植手术的护理措施

<正>肝移植是治疗终末期肝病最根本的方法。肝移植研究始于20世纪50年代。1963年,美国移植学家Starzl实施了世界首例临床肝移植。20世纪80年代后,随着CsA、FK506等免疫抑制剂的应用及体外静脉转流技术、新型器官保存液的应用和相关学科的发展,肝移植的疗效稳步提高。目前肝移植病人1年的生存率已达80%～90%,5年生存率达70%～80%。     

他克莫司与环孢素A在肾移植术后应用的综合评价

目的通过比较他克莫司（FK506）与环孢素A（CsA）在肾移植术后应用的有效性和安全性,指导临床免疫抑制剂的使用。方法选择山西省第二人民医院2008年3月至2010年3月所行150例同种异体肾移植手术患者,回顾性分析FK506与CsA免疫抑制的有效性及安全性。结果①FK506组与CsA组有效性比较：1年人/肾存活率差异无统计学意义（P〉0.05）,FK506急性排斥发生率明显降低（P〈0.05）,急性排斥转归率差异无统计学意义（P〉0.05）。②FK506组与CsA组安全性比较：肺炎发病率差异无统计学意义（P〉0.05）,药物性中毒肝损害发生率、药物性中毒肾损害发生率、高脂血症发病率及高血压发病率降低（P〈0.05）,但是移植后糖尿病发病率升高（P〈0.05）。结论与CsA相比,FK506是一种更高效、更安全的免疫抑制剂。     

肝移植受者服用FK506期间T淋巴细胞亚群、NK、CIK细胞的分析

目的分析肝移植受者服用FK506期间外周血T淋巴细胞亚群、NK细胞及CIK细胞的变化,探讨其在移植排异监测中的作用。方法采用流式细胞仪(FCM)检测技术对17例服用FK506的肝移植受者及25例健康对照者进行外周血的K506QIJIANT淋巴细胞亚群、NK细胞及CIK细胞检测,然后以健康体检者为对照进行统计学分析。FK506血药浓度的测定采用酶联免疫分析法测定。结果肝移植受者术后3个月组的T淋巴细胞亚群CD3值高于健康对照组(TamhaneT2法P=0.004),术后1个月组的T淋巴细胞亚群CD4值高于健康对照组(TamhaneT2法P=0.040),术后2周组、术后1个月组、术后3个月组的NK值均低于健康对照组(LSD-t检验P≤0.023),术后1个月组的CIK值低于健康对照组(TamhaneT2法P=0.005)。结论肝移植受者在服用FK506期间,外周血中T淋巴细胞亚群、NK细胞、CIK细胞可作为移植排异反应的监测指标。当FK506血药浓度恒定时,可使T淋巴细胞亚群、NK细胞、CIK细胞的值保持在正常水平。     

小剂量FK506作用下同种脾组织移植诱导大鼠原位肝移植术后免疫耐受的机制

目的:观察小剂量FK506作用下同种脾组织移植对大鼠肝移植术后免疫耐受的影响,探讨其可能的机制.方法:实验分5组(每组大鼠8只),同种肝移植组(A组)以纯系雄性Lewis大鼠为供体、雌性BN大鼠为受体进行同种原位肝移植;同种肝移植 小剂量FK506治疗组(B组)于肝移植术后口服途径给予小剂量FK506(0.25 mg/kg);同种肝脾联合移植组(C组)于肝移植同时移植供体脾脏;同种肝脾联合移植 小剂量FK506治疗组(D组)于肝脾联合移植后口服途径给予小剂量FK506;异体脾组织移植组(E组)于同种原位肝移植同时移植第三品系大鼠脾脏组织,术后进行小剂量FK506治疗.观察各组的存活期,并分析受体脾脏T淋巴细胞对同种抗原的反应性、嵌合体的形成情况以及肝脏病理变化.结果:与其他各组相比,C组大鼠的存活期明显延长;其受体T细胞同种抗原反应性明显降低;受体脾脏中供体阳性细胞明显升高(P＜0.01),且在60 d后受体脾脏中供体阳性细胞仍然较高;肝脏病理分析也未见明显排斥反应.结论:小剂量FK506作用下同种脾脏移植能明显诱导受体大鼠原位肝移植术后嵌合体的形成,降低受体T细胞对同种抗原的反应性,促进免疫耐受.     

再次肝移植的免疫抑制方案应用

目的探讨再次肝移植(ROLT)的免疫抑制剂使用。方法回顾性分析99例再次肝移植临床资料,根据所使用的免疫抑制方案分为:①环孢霉素A(CsA) 硫唑嘌呤(Aza) 强的松(Pred)三联免疫抑制方案;②普乐可复(FK506) 骁悉(MMF) 强的松(Pred)免疫抑制方案;③抗IL-2R抗体 普乐可复(FK506) 骁悉(MMF) 甲强龙四联免疫抑制方案;④无激素免疫抑制方案;⑤改变FK506服药次数的免疫抑制方案。结果99例再次肝移植患者术后3个月急性排斥反应发生率:方案①为早期2例移植患者,其中1例发生急排;方案②37例患者4例发生急排(10．8％);方案③50例患者5例发生急排(10．0％);方案④9例患者1例发生急排(11．1％);方案⑤1例患者,未发生急排。所有发生急排的病例经加大FK506用量或甲强龙冲击治疗后症状均缓解。结论再次肝移植术后是一个免疫动态过程,鉴于个体差异性和免疫系统复杂性,不可能采用统一免疫抑制模式,应选择恰当的药物组合,维持适度的免疫抑制状态。     

环孢素或他克莫司联合表阿霉素对肝癌细胞增殖、凋亡的影响

肝癌肝移植后为防治肿瘤复发和转移，已常规应用化疗药物，表阿霉素（epirubicin，Epi）为目前常用的肝癌化疗药。环孢素（cyclosporine，CsA）和他克莫司（tacrolimus，FK506）是器官移植术后的基本免疫抑制剂，其对肝癌细胞的直接作用及是否为肝癌肝移植术后肿瘤复发的高危因素目前仍存在争议。本研究将通过体外实验观察环孢素或FK506等免疫抑制剂对肝癌细胞生长活性以及对表阿霉素敏感性的影响，初步探讨其可能机制。     

免疫抑制剂对成人胰岛细胞的毒性作用的体外观察

目的探讨免疫抑制剂对成人胰岛细胞的毒性作用,旨在筛选适用于成人胰岛细胞移植的免疫抑制剂。方法通过成人胰岛细胞与不同免疫抑制剂分别共培养后的糖刺激胰岛素释放试验,ELISA检测培养液中胰岛素含量比较,探讨免疫抑制剂对胰岛细胞的毒性作用。结果高浓度MMF(骁悉)和FK506(普乐可复)均引起成人胰岛细胞胰岛素分泌明显减少,与对照组比较,具有显著性差异,P<0.05。中低浓度MMF和FK506对成人胰岛细胞胰岛素释放无明显抑制作用。FTY720和Rapamycin(雷帕霉素)对成人胰岛细胞胰岛素分泌无明显影响,与对照组比较,差异无显著,P>0.05。结论中低剂量MMF和FK506不影响人胰岛细胞胰岛素的分泌,高剂量MMF和FK506明显抑制胰岛素的分泌。FTY720和Rapamycin对人胰岛细胞胰岛素的分泌无明显影响。FTY720和Rapamycin有可能作为临床胰岛细胞移植的主要免疫抑制剂使用。胰岛细胞移植时亦可使用中低剂量MMF和FK506。     

免疫抑制剂联合供体骨髓输注诱导肝移植受体长期存活的研究

目的研究他莫克司(FK506)、霉酚酸酯(MMF)、抗CD28单克隆抗体(anti-CD28mAb)为主要免疫抑制方案联合供体骨髓输注,对大鼠肝移植受体存活时间的影响。方法建立大鼠原位肝移植模型:①A组(n=6):同品系移植,供、受体同为W istar大鼠或SD大鼠;②B组(n=14):W istar大鼠为供体,SD大鼠为受体(W istar→SD),术后不采取任何治疗措施;③C组(n=7):W istar→SD,术后FK506、MMF联合应用2 d;④D组(n=6):W istar→SD,术后FK506、MMF联合应用2 d,然后单独应用FK506共4 d;⑤E组(n=6):W istar→SD,术后供体骨髓输注,其余处理同D组;⑥F组(n=3):W istar→SD,术后供体骨髓输注,术后第1天应用1次anti-CD28mAb,FK506、MMF术后联合应用2 d,然后单独应用FK506共2 d。观察各组移植物的存活和排斥发生情况及其组织病理学改变。结果A组大鼠均存活100 d以上;B组大鼠死于急性排斥反应,中位存活时间为15.5 d;C、D组大鼠中位存活时间分别为46 d和68 d;E、F组大鼠均存活100 d以上,组织病理学检查门静脉周围和肝组织内未见明显炎症细胞浸润。结论W istar大鼠与SD大鼠间肝移植,属于高免疫排斥型动物组合,可作为大鼠肝移植免疫排斥和免疫耐受研究的有效品系组合;移植同时供者骨髓细胞的输注可获得移植肝的长期存活;anti-CD28mAb和短时间FK605、MMF联合应用具有协同作用。     

肝移植术后排斥反应的诊治

目的　探讨肝移植术后排斥反应的预防和诊治。方法　对1例Wilson病及1例肝门部肝内胆管癌实施肝移植术后,采用“FK506+MMF+Pred”新三联方案预防免疫排斥。结果　术后移植肝功能迅速恢复,黄疸减退。1例术后22d出现不典型的轻度排斥反应,经调整FK506的剂量和使用甲基强的松龙冲击治疗后好转。另1例未见排斥反应。结论　判断排斥反应的存在、严重程度,及时采取正确的治疗措施是肝移植术后的首要问题之一。     

他克莫司国内首例换脸术患者的个体化用药

目的:研究他克莫司(FK506)在换脸术患者体内药动学特征及规律,并以此为依据制定个体化给药方案,确保免疫抑制剂FK506用药的安全有效.方法:口服FK506达稳态后,给药前和给药后0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,2.5,3,4,6,8 和12 h 抽取全血样品,采用MEIA法进行全血药物浓度测定,以DAS2.0药动学软件程序拟合求算FK506在体内药动学参数;基于此临床药动学特征,结合该患者临床疗效和不良反应制定合理安全的给药方案,总结出适合该患者的治疗窗.结果:口服FK506达稳态时,其主要的药动学参数:达峰时间Tmax为1.5 h,最大全血浓度Cmax为51.4 ng/mL,消除半衰期T1/2为13.4 h,曲线下面积AUC0-12为600.58 ng/(mL·h);治疗窗谷浓度范围控制在15～20 ng/mL ,活检检验和实验室检查结果显示FK506的剂量控制在安全的治疗窗内,移植术后未出现严重的排异反应和明显的免疫抑制剂的毒副作用.结论:FK506治疗窗谷浓度范围15～20 ng/mL具有良好的免疫抑制效果,此浓度范围既可满足此患者免疫抑制作用,又可减少FK506的毒副作用.     

FK506的微粒子酶免疫分析

北京友谊医院临床医学研究所(100050)狄华、袁振铎、沈洪报道 FK506(Tacroli-musⅡ)是一种新的强力免疫抑制剂,我国从1998年初开始试用于肾、肝移植后抗排斥治疗。由于明显的个体差异以及药物剂量与药物     

微粒子酶免疫法测定他可莫司的血药浓度

目的为临床肝移植患者抗移植排斥反应药物的合理应用提供参考。方法采用微粒子酶免疫法(MEIA)对肝移植患者进行他可莫司血药浓度测定,并对结果进行分析。结果为6例肝移植患者检测他可莫司血药浓度77例次,质控结果均在有效范围内。肝移植术后他可莫司全血血药浓度在10-20μg/L范围内的占30.6%。结论为用药安全有效,应对肝移植患者监测FK506血药浓度,实行个体化给药。