大鼠口服有效及接近耐受剂量的菊花提取物后木犀草素与芹菜素的药动学研究

 目的 研究大鼠口服有效及接近耐受剂量的菊花提取物后,其主要效应成分（木犀草素和芹菜素的药动学,并考察其药动学参数与剂量间的关系。方法 20只SD雄性大鼠随机分成4组,分别灌胃100,200,400及12 000 mg·kg-1的菊花提取物,采集给药前及给药后72 h内不同时间点血浆,以HPLC测定血浆中木犀草素及芹菜素的浓度。采用DAS（V2.0软件,以非房室模型计算主要的药动学参数,包括：峰浓度（ρ_max、 血药浓度-时间曲线下面积（AUC、消除半衰期（t1/2、表观分布容积（Vd、 血浆清除率（CL等。 结果 大鼠灌胃菊花提取物,当剂量以1∶2∶4递增时（100～400 mg·kg-1,木犀草素和芹菜素的ρ_max分别以1.0∶2.0∶4.1及1.0∶2.4∶4.4递增,AUC分别以1.0∶2.1∶4.6及1.0∶2.0∶4.3递增;不同剂量间木犀草素和芹菜素的t1/2、CL、Vd无明显差异,两者的t1/2分别为7.75～8.93 h和6.51～7.05 h, CL分别为8.94～11.8和1.34～1.69 L·h·kg-1 ,Vd分别为43.0~55.2 L·kg-1和11.4～13.7 L·kg-1。当剂量由400增加到12 000 mg·kg-1时,木犀草素及芹菜素的ρ_max仅增加2.4和2.0倍,AUC仅增加6.4和3.1倍,但t1/2、CL、Vd显著增大,木犀草素的t1/2、CL及Vd分别为14.2 h、41.1 L·h·kg-1、858 L·kg-1,芹菜素的t1/2、CL及Vd分别为41.6 h、15.5 L·h·kg-1 、337 L·kg-1。结论 大鼠灌胃100～400 mg·kg-1菊花提取物,其效应成分木犀草素及芹菜素呈线性动力学特征,而剂量由400增加到12 000 mg·kg-1时,表现出非线性动力学特征。     

双氯芬酸对盐酸莫西沙星在大鼠体内的药动学影响

 目的 研究双氯芬酸对莫西沙星在大鼠体内药动学的影响。方法 采用平行对照实验设计,健康雄性SD大鼠18只随机分成2组,单用莫西沙星组（ig 40 mg·kg-1 ）和双氯芬酸与莫西沙星联合使用组（ig 25 mg·kg-1双氯芬酸,ig 40 mg·kg-1莫西沙星）。采用HPLC测定莫西沙星的血药浓度。用DAS2.0程序计算主要药动学参数,并进行统计分析。结果 健康雄性SD大鼠灌胃给药：单用组、联用组莫西沙星ρ_max分别为（6.7±1.1）和（4.4±1.0）mg·L-1,t_max分别为（0.9±0.2）和（1.2±0.2）h;AUC_0-t 分别为（34.4±9.6）和（27.5±7.8）mg·h·L-1,AUC_0-∞分别为（41.2±12.2）和（30.8±11.9）mg·h·L-1;t_1/2分别为（9.0±5.7）和（6.2±3.7）h;Cl_z/F分别为(1.1±0.5)和(1.4±0.5) mL·h-1·g-1,联用组莫西沙星的AUC_0-t、AUC_0-∞和ρ_max均显著小于单用组（高侧P>0.05,低侧P<0.05）,两组莫西沙星t_max、t_1/2和Cl_z/F比较无统计学意义（P>0.05）。结论 双氯芬酸和莫西沙星联合用于大鼠时,双氯芬酸使莫西沙星的AUC和ρ_max减小,临床上应注意两药联用时的给药剂量的调整。     

盐酸纳美芬注射液在健康人体中的药动学研究

 目的 研究中国健康志愿者单剂量静脉推注0.25、0.5、1.0 μg·kg-1盐酸纳美芬注射液后的药动学行为，并评价药动学参数在0.25~1.0 μg·kg-1内剂量相关性。 方法 12名健康志愿者，随机三交叉试验，分别单剂量静脉推注盐酸纳美芬注射液0.25、0.5、1.0 μg·kg-1；测定给药后48 h内的血药浓度。结果 单剂量静脉推注0.25、0.5、1.0 μg·kg-1盐酸纳美芬注射液后，纳美芬的消除半衰期大约为13~15 h，血浆药物浓度(ρ_max)随剂量增加呈线性增加[（104.4±61.9)~(330.6±152.5) pg·mL-1]。另外，曲线下面积（AUC）在0.25~1.0 μg·kg-1内也呈线性增加[AUC_0-t（301.4±86.8）~（1 023.1±214.2）pg·h·mL-1, AUC_0-∞：（337.1±82.7）~（1 115.2±302.3） pg·h·mL-1]。结论 在0.25~1.0 μg·kg-1内纳美芬呈线性药动学，ρ_max、AUC的升高与剂量成正比。t_max、t1/2、AUC_0-t、CL/F、V_d/F性别间无统计学差异，但是ρ_max有明显统计学差异。     

微透析法研究活体大鼠脑内左旋奥硝唑药动学

 目的 建立高效液相色谱法（HPLC）检测微透析样本中左旋奥硝唑方法,并应用该方法进行左旋奥硝唑大鼠灌胃给药后脑内药动学研究,为该药的临床研究提供数据支持。方法 在活体大鼠脑内置入探针,利用脑微透析在线取样技术,连续收集第三脑室透析液, 并用HPLC进行左旋奥硝唑浓度测定。应用DAS2.0软件拟合药动学参数。结果 左旋奥硝唑可迅速透过血脑屏障,脑内未发生消旋体转化,50、100、200 mg·kg-1 3个剂量组的主要药动学参数： ρ_max分别为(0.999±0.28)、(2.624±1.493)、（6.207±3.84) mg·L-1 ; t_max分别为(1.333±0.289)、(1.375±0.25)、(1.5±0) h; t1/2分别为（5.972±2.594), (1.594±0.264)、(1.115±0.564) h; AUC_0-t分别为（2.304±0.132）、（5.068±1.388）、（8.898±3.333）mg·h·L-1。结论 本实验评价了左旋奥硝唑血脑屏障的通透性及脑内药动学行为,为单一对映体用于脑内厌氧菌感染的治疗和分析中枢神经系统的不良反应提供依据。     

去甲万古霉素在SICU重症患者的药动学

 目的 研究去甲万古霉素在肝肾功能正常的重症患者体内的药动学过程。方法 9名肝肾功正常的SICU重症患者单剂量给予去甲万古霉素0.4 g静脉滴注,用高效液相色谱法测定患者血浆和尿中去甲万古霉素的药物浓度,并用Winnonlin软件处理统计药动学数据。结果 血药数据结果显示,药物的平均t1/2β为(4.79±2.61 h,t1/2α为(0.69±0.33 h,Vd为(0.41±0.44 L·kg-1,k₁₀为(0.45±0.26 h-1,ρ_max为(23.46±13.69 mg·L-1,CL/F为(88.66±69.04 mL·min-1;尿药数据显示t1/2β为(3.48±0.92 h, k为(0.21±0.06 h-1,12 h药物累积排泄率为(22.08±21.55%。结论 去甲万古霉素在SICU重症患者体内的药动学过程与文献报道的健康人群存在差异。对此类患者的用药应注意药物浓度的监测,适时调整给药方案,以保证用药安全有效。     

左旋多巴在大鼠血液和纹状体细胞外液中的药动学行为

 目的 探讨左旋多巴在大鼠血液和纹状体细胞外液药物浓度随时间变化规律。方法 大鼠单次灌胃给予左旋多巴48 mg·kg-1和苄丝肼12 mg·kg-1后，采用脑微透析活体取样和高效液相色谱技术，测定给药后6 h内不同时间点大鼠血浆和纹状体细胞外液左旋多巴浓度，应用3P87药动学程序拟合药动学参数。结果 左旋多巴在血浆及纹状体细胞外液药-时曲线均符合一室模型，左旋多巴在纹状体细胞外液半衰期（t_1/2）、达峰时间（t_max）、达峰浓度（ρ_max），药-时曲线下面积（AUC_0→∞）分别为（63.25±25.80） min， （34.21±8.70）min，（112.98±76.85）μg·L-1，（14 443±8 744）μg·min·L-1（n=7），血浆t_1/2，t_max，ρ_max，AUC_0→∞分别为（78.94±7.95） min， （6.763±3.579) min， （4 373±1 815）μg·L-1，（509 940±134 619）μg·min·L-1（n=7），其中左旋多巴在纹状体细胞外液和外周血t_1/2相近（P>0.05），而纹状体t_max远大于外周血（P<0.01）。结论 左旋多巴在血液和作用靶部位纹状体药物浓度随时间变化不完全一致，血药浓度变化规律不能完全反映药物在脑内变化情况。     

HPLC-MS测定人血浆中奥美拉唑浓度及药动学

 目的 建立测定人血浆中奥美拉唑的HPLC-MS方法，并应用于药动学研究。方法 血浆样品经蛋白沉淀法处理后，采用Alltima C₁₈色谱柱（2.1 mm×100 mm，3 μm），以乙腈-0.05%甲酸溶液（50∶50）为流动相，流速为0.2 mL·min-1，通过电喷雾电离源，以选择反应监测（SRM）方式进行正离子检测，通道分别为m/z 346→198（奥美拉唑）和m/z 324→127（内标，格列齐特），用非室模型计算药动学参数。结果 奥美拉唑的线性范围为0.002 5～2.0 mg·L-1，最低检测限为0.5 μg·L-1，日内、日间精密度均小于15%。低、中、高3个浓度提取回收率均大于95%，其主要药动学参数t_max为（2.5±0.7）h，ρ_max为（1.3±0.3）mg·L-1，AUC_0-t为（2.8±1.2）mg·h·L-1，t_1/2为（1.1±0.3）h。结论 该法操作简便，分析快速，灵敏度高，可用于人血浆中奥美拉唑的测定和药动学研究。     

血栓通注射液对大鼠体内细胞色素P450酶活性的影响

 目的 用Cocktail探针药物法，研究血栓通注射液对大鼠肝细胞细胞色素P450（CYP450）的影响。方法 分别以茶碱、氯唑沙宗和咪哒唑仑作为CYP1A2，CYP2E1及CYP3A4的探针药，将大鼠随机分为低剂量和高剂量两组，每日尾静脉注射血栓通注射液，采用高效液相色谱法测定连续使用血栓通注射液前后大鼠血浆中相应的探针药物的浓度及其药动学参数。结果 连续注射14 d后，与用药前比较，茶碱、氨苯砜的血药浓度及其药动学参数未见显著性改变；但低剂量组和高剂量组中氯唑沙宗的AUC_0-t减少，ρ_max明显降低，CL/F显著增加，t1/2和V_d/F变化不明显。高剂量组中tmax有所降低(P<0.05)。结论 连续注射血栓通注射液14 d后，对CYP2E1酶活性有显著诱导作用，而对CYP3A4、CYP1A2酶活性无影响。     

黄芪甲苷包合体的药动学和绝对生物利用度研究

 目的 应用完整大鼠间断连续取血模型研究黄芪甲苷包合体的药动学和绝对生物利用度。方法 30只雄性SD大鼠分为5组,每组6只,分别给予黄芪甲苷水剂(20 mg·kg-1、黄芪甲苷包合体(5.0, 10.0和20.0 mg·kg-1灌胃,以及黄芪甲苷水剂(2.0 mg·kg-1注射。每只大鼠间断连续取血,所有的血样以地高辛为内标,用液质联用仪(HPLC-MS测定。结果 黄芪甲苷和地高辛m/z比分别为 807.5和803.5。黄芪甲苷包合体(5.0, 10.0和20.0 mg·kg-1的t_1/2β分别为(10.73±3.34,(11.47±3.28和(12.88±2.03 h, CL分别为(0.88±0.09,(0.90±0.63和(0.85±0.04 L·h-1, V_c分别为(6.73±1.78,(5.66±2.23和(5.72±2.41 L·kg-1,AUC_0-t分别为(1 099.09±84.32,(2 174.68±232.98和(4 800.24±214.86 ng·h·mL-1。黄芪甲苷包合体的绝对生物利用度为10.2％～11.2％,而黄芪甲苷水剂的绝对生物利用度只有3.2％。结论 包合体是提高黄芪甲苷绝对生物利用度的有效剂型,值得深入研究。     

多沙普仑在中国维吾尔族和汉族健康人体内的药动学

 目的 研究盐酸多沙普仑注射液在维吾尔族和汉族健康人体内的药动学。方法 选择维吾尔族和汉族健康受试者各10人,单次静脉滴注盐酸多沙普仑注射液50 mg。用高效液相色谱法测定血浆中多沙普仑的浓度。用DAS2.0药动学程序进行房室模型判断并计算药动学参数。结果 静脉滴注盐酸多沙普仑后的体内过程符合二室模型,维吾尔族和汉族受试者的主要药动学参数,t_1/2α分别为(0.49±0.42)和(0.33±0.24) h,t_1/2β分别为(3.65±2.07)和(3.87±2.17) h,V_c分别为(0.788±0.523)和(0.354±0.197) L·kg-1,V_d分别为(1.812±0.986)和(1.350±0.957) L·kg-1,CL分别为(0.394±0.251)和(0.245±0.113) L·h-1·kg-1,AUC_0-12分别为(2.320±0.700)和(3.513±1.260) mg·h·L-1,AUC_0-∞分别为(2.682±0.801)和(4.061±1.445) mg·h·L-1。结论 维吾尔族和汉族健康受试者单次静脉滴注盐酸多沙普仑后V_c、AUC_0-12和AUC_0-∞的差异有统计学意义。     

人参皂苷Rb1在大鼠体内的药动学研究简

 目的 建立大鼠血浆中人参皂苷Rb1的LC-MS/MS定量分析方法, 分别考察单次静脉注射和口服给药后, 人参皂苷Rb1在大鼠体内的药动学特征。方法 大鼠灌胃和静脉注射后, 不同时间点眼底静脉丛取血, 建立LC-MS/MS分析方法测定大鼠体内Rb1含量, 运用PKSolver V2.0软件计算药动学参数。结果 Rb1在口服灌胃组大鼠体内的主要药动学参数ρ_max、t_max、t_1/2、AUC_{0~96 h}分别为(2.01±0.93) μg·mL^-1, (7.20±5.49) h, (25.91±15.84) h, (88.47±58.99) μg·h·mL^-1。Rb1在静脉注射组大鼠体内的主要药动学参数ρ_max、t_1/2α、t_1/2β、AUC_{0~96 h}分别为(194.81±28.84) μg·mL^-1, (0.18±0.05) h、(14.66±4.19) h、(1 671.16±388.91)μg·h·mL^-1。结论 Rb1绝对生物利用度为0.62%, 说明Rb1口服给药吸收比较差, 而静脉注射因药物直接进入血管, 推荐临床给药优先选择。     

丹参、川芎与葛根配伍对葛根素的大鼠药动学影响

 目的 研究丹参、川芎与葛根配伍对葛根素的大鼠药动学性质的影响。 方法 Wistar 大鼠分别灌胃给予葛根和复方葛根提取物（相当于葛根素单体 300 mg· kg^-1 ）后，采用高效液相色谱法测定不同时间点大鼠血浆中葛根素的含量，绘制各时间点平均药 - 时曲线， 采用 3 P97 药动学软件对数据进行处理 。 结果 葛根素在大鼠体内的药动学行为符合开放二室模型，主要药动学参数有些不同，结果如下：葛根提取物组 <> t _{1/2 (ka)} =( 9.48 ±3.94) min ， <> t _1/2α =(13.74±3.67) min ， <> t _{1/2 β} =( 136.65±26.00) min ， <> t _(peak) =( 29.02±11.94)min ， <> ρ _(max) = (0.90±0.26)mg · L^-1 ， AUC=( 186.10±49.57)m g · min · L^-1 ， <> CL /<>F(s)= (1.72±0.53) L · kg^-1 · min^-1 ， <> V /<>F(c)=( 241.57±94.64) L · kg^-1 ；复方葛根提取物组 <> t _{1/2 ka} =( 11.12 ±2.78) min ， <> t _1/2α =(27.65±7.06) min ， <> t _{1/2 β} =( 610.34±293.58) min ， <> t _(peak) =( 24.50±4.56)min ， <> ρ _max =( 2.57±1.34)mg · L^-1 ， AUC=( 571.64±504.22)m g · min · L^-1 ， <> CL /<>F(s)= (0.84±0.55 )L · kg^-1 · min^-1 ， <> V /<>F(c)= (79.45±38.23) L · kg^-1 。 结论 丹参、川芎与葛根配伍使用，可以促进葛根素的吸收，提高其血药浓度，延长其体内作用时间。     

静脉输注白消安在异基因造血干细胞移植预处理患者体内的药动学研究

 目的 研究异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）预处理患者静脉输注大剂量白消安的药动学特征。方法 17例allo-HSCT预处理患者静脉输注白消安0.8 mg·kg^-1，q6h，共16剂。在首剂和第9剂给药时，分别于给药前及给药后不同时间点采集血样，用高效液相色谱法测定血浆白消安浓度，用DAS软件进行药动学房室模型拟合，计算药动学参数。结果 首剂和第9剂静脉滴注给药后白消安在allo-HSCT预处理患者体内过程均符合二室模型，其主要药动学参数分别为：CL（0.004 2±0.001 8）与（0.002 8±0.001 3）L·min^-1·kg^-1、AUC_0-t（612.3±182.8）与（1 005.4±286.2）μmol·min·L^-1、AUC_0-∞ （899.5±298.6）与（1 484.4±623.0）μmol·min·L^-1；ρ_max（2.95±0.81）与（4.53±1.42）μmol·L^-1。不同性别患者的主要药动学参数有显著差异。结论 静脉滴注白消安在allo-HSCT预处理患者体内过程符合二室药动学模型，主要药动学参数个体差异大且与性别有关，开展治疗药物监测仍有必要。
     

木犀草素在大鼠体内的药动学研究

 目的建立HPLC-UV方法,研究木犀草素灌胃及腹腔给药后原形药物及结合形药物在大鼠体内的药动学,并测定灌胃给药后大鼠胆汁排泄情况。方法利用HPLC-UV方法,测定大鼠灌胃及腹腔给药20 mg·kg^-1后血浆及血浆样品水解后木犀草素浓度。测定灌胃给药后各个时间段胆汁样品水解后木犀草素浓度,计算20 h内胆汁的排泄率。利用DAS计算出主要药代参数。结果木犀草素灌胃给药后,血浆中游离木犀草素的AUC_0-t,MRT_0-t,ρ_max,t_max分别为0.212 6 mg·h·L^-1,4.52 h,0.05 mg·L^-1,0.25 h;游离与结合形式总和的药代参数分别为12.076 6 mg·h·L^-1,7.89 h,1.45 mg·L^-1,8 h。腹腔给药后,血浆游离木犀草素的AUC_0-t,MRT_0-t,ρ_max,t_max分别为4.642 1 mg·h·L^-1,3.81 h,1.71 mg·L^-1,0.5 h;血浆游离与结合形式的药代参数分别为36.720 9 mg·h·L^-1,6.98 h,7.755 mg·L^-1,0.5 h。胆汁样品水解处理后12 h的总排泄量约为给药量的0.87%。胆汁中药物浓度在1～2 h和8～12 h时间段较高。胆汁中药物浓度不随时间而降低。结论建立的HPLC方法可用于木犀草素的药动学研究。木犀草素给药后在体内主要以结合形式存在。口服给药后木犀草素部分以结合形式通过胆汁排泄。     

头孢哌酮在人体胰腺分布的药动学和药效学研究

 目的 利用临床手术治疗下给药后血和组织标本动态采集模型,对头孢哌酮（CPZ在血液和胰腺组织中穿透的药动学及药效学进行评价。方法 手术采集26名接受2 g舒普深输注病人在0~12 h随机分布的血浆和胰腺组织标本;采用HPLC测定获得CPZ药-时数据和曲线;用WinNonlin软件的非房室模型计算出血和胰腺组织PK参数,以及药-时曲线大于MIC作用时间占给药间隔的百分比（%T>MIC、给药后动态穿透率PR_{0-12 h}及穿透指数PI,对CPZ在胰腺组织中的杀菌作用进行药效学评价。结果 CPZ给予1g/Q12恒速45 min输注后其胰腺组织药物浓度较高且达峰晚于血药峰值,其血和胰腺组织tmax分别为0.75和4.0 h,ρmax分别为83.50 mg·L-1和23.25 mg·kg-1,AUC_0-12分别为298.82 mg·h·L-1和98.08 mg·h·kg-1,平均PR_{0-12 h}可达（41.55±21.38%,PI为32.82%;血和胰腺组织药-时曲线符合一室模型特征,二者消除基本平行,t1/2分别为2.21和2.82 h。CPZ血和组织药物浓度的%T>MIC分别为：MIC=8时,为81.3%和50.0%;MIC=16时,为62.5%和33.3%。结论 该组织标本动态采集模型可不干扰临床治疗下进行药物剂量方案的PK和PD研究;CPZ在胰腺中穿透率较高且组织消除与血药基本平行;1g/Q12恒速45 min输注CPZ可满足一般胰腺感染治疗,严重感染时Q8给药可达理想杀菌效果。