预期性姿势调节的神经调控网络研究进展

预期性姿势调节(APAs)的产生和执行依赖于复杂的分布式神经网络系统,涉及大脑皮质(包括前运动皮质、初级运动区)、丘脑、基底节和小脑等多个结构,包括分层模式和平行模式两种神经环路模式。基底节与前运动皮质参与APAs相关的运动计划编码;辅助运动区与脑干的脚桥核共同调节APAs时序;初级运动区在APAs启动过程中投射皮质运动纤维至目标运动支配区;脑桥延髓网状结构进行纤维整合,并通过网状神经元投射到脊髓调节目标肌群;小脑与肌肉群的协调耦合相关。     

tau蛋白和β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病病理过程中作用及自噬机制的研究概况

阿尔茨海默病(AD)是引起老年痴呆最常见的一种神经退行性疾病。tau蛋白和β-淀粉样蛋白(Aβ)(1-42)的错误折叠和积聚引起进行性神经元丢失。目前观点认为,AD主要的生物学标志tau蛋白和Aβ能够反映其病理特征,即反映神经元外神经元纤维缠结和神经元内老年斑的沉积。自噬是一种高度保守的溶酶体依赖性的降解程序,可以为机体供能、清理代谢废物、平衡免疫炎症反应等。笔者概述tau蛋白和Aβ在AD病理过程中的作用及自噬机制的研究现状。     

洛伐他汀减轻冈田酸诱导的大鼠皮质神经元Tau蛋白过度磷酸化

目的探讨洛汀(LOV)对冈田酸(OA)诱导的大鼠皮质神经元Tau蛋白过度磷酸化的影响。方法选用孕期17d的SD大鼠,取皮质神经元接种培养。待优化OA处理时间和剂量等条件后,实验分为阴性对照组、OA组、LOV组、LOV预处理+OA组。通过免疫印迹法检测皮层神经元Tau蛋白磷酸化水平、总Tau蛋白水平。结果应用OA 30 nmmol/L处理大鼠皮质神经元1 h,成功诱导Tau蛋白过度磷酸化,而不明显影响细胞活力。LOV 500 nM预处理4 d能在Thr181(AT270),Thr231(AT180),Ser202/Thr205(AT8)和Ser396等磷酸化位点显著减轻冈田酸诱导的大鼠皮质神经元Tau蛋白过度磷酸化,而不影响总Tau蛋白水平。结论洛伐他汀减轻冈田酸诱导的大鼠皮质神经元Tau蛋白过度磷酸化,提示洛伐他汀对Tau相关神经病理有潜在的神经保护作用。     

脑源性神经营养因子基因修饰骨髓间质干细胞移植痴呆大鼠大脑皮质及海马tau蛋白、β-淀粉样蛋白及神经元超微结构的变化

背景:课题组前期的研究表明,重组脑源性神经营养因子基因修饰的骨髓间质干细胞脑内移植可以改善阿尔茨海默病鼠的认知功能.目的:观察脑源性神经营养因子基因修饰的骨髓间充质干细胞移植对阿尔茨海默病鼠大脑皮质及海马tau蛋白磷酸化、β-淀粉样蛋白及海马CA1区神经元超微结构的影响.方法:采用侧脑室立体定向注射β-淀粉样肽建立阿尔茨海默病动物模型,取单纯或经脑源性神经营养因子基因修饰的骨髓间质干细胞移植,1个月后采用Western bloting 方法检测大脑皮质及海马组织总tau蛋白及磷酸化的tau蛋白表达,以ELISA方法检测β-淀粉样蛋白40,β-淀粉样蛋白42含量,同时透射电镜观察海马CA1区神经元超微结构的变化.结果与结论:①脑源性神经营养因子修饰的骨髓间质干细胞能够降低大脑皮质及海马组织总tau蛋白及磷酸化的tau蛋白表达,降低大脑皮质及海马β-淀粉样蛋白40和β-淀粉样蛋白42表达.②模型组大鼠海马CA1区神经元出现粗面内质网扩张、膜断裂,线粒体数目减少、线粒体肿胀、核膜不清等改变,脑源性神经营养因子基因修饰的骨髓间质干细胞对上述改变有减轻作用,较骨髓间质干细胞未修饰组明显.     

经颅磁刺激鉴别阿尔茨海默病和额颞叶痴呆

正阿尔茨海默病(AD)和额颞叶痴呆(FTD)是60岁以上老年人中最常见的神经退行性痴呆。AD的神经病理学特征是淀粉样蛋白沉积,而FTD的神经病理学特征是TDP-43蛋白和tau蛋白包涵体。鉴于经颅磁刺激(TMS)已被证实能评估中枢神经系统中不同的皮质回路,本研究旨在使用TMS评估神经生理参数以区分ADD与FTD。受试者为80例可疑AD患者,64例可疑FTD患者。由罗马的布雷西亚大学圣卢西亚基金会无创脑刺激组进行神经生理学评估。使用TMS 8字线圈,静息运动阈值在左侧运动皮质     

以微管相关蛋白Tau为靶点的抗阿尔茨海默病药物研究进展

阿尔茨海默病(AD)是老年人最常见的神经退行性疾病。微管相关蛋白tau 的改变与AD发病和进展密切相关。以tau 蛋白为靶标进行AD防治药物研究已成为近年AD研究领域的一大热点,主要包括抑制tau 蛋白磷酸化、聚集,加速tau 蛋白解聚。本文对以tau蛋白为靶标的AD防治药物研究的现状进行综述。     

tau 蛋白与阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病(AD)的主要病理变化之一是神经元内出现以磷酸化tau 蛋白为主要成分的神经原纤维缠结。以往研究主要集中在老年斑及Aβ层面,近年来的研究表明,tau 蛋白与AD的发生发展有着密切联系,tau 蛋白异常磷酸化已成为目前的研究点。本文从蛋白激酶及磷酸酶角度对tau蛋白磷酸化与AD之间的关系进行综述。     

钙蛋白酶参与tau蛋白过度磷酸化和截断的机制研究进展

阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病之一,临床表现为认知和记忆功能障碍。钙蛋白酶(calpain)在细胞中广泛地被激活,钙蛋白酶的紊乱会引起AD病理学中tau蛋白过度磷酸化和tau蛋白的异常剪切。钙蛋白酶通过影响糖原合成酶激酶3和蛋白磷酸酶2A的活性,从而使tau蛋白多个位点发生异常过度磷酸化,并且介导tau蛋白单体的截断,诱导神经变性。钙蛋白酶有望成为AD药物治疗的潜在靶点。     

洛伐他汀减轻冈田酸诱导的大鼠皮质神经元Tau蛋白过度磷酸化

目的 探讨洛汀（LOV）对冈田酸（OA）诱导的大鼠皮质神经元Tau蛋白过度磷酸化的影响。方法 选用孕期17d的SD大鼠，取皮质神经元接种培养。待优化OA处理时间和剂量等条件后，实验分为阴性对照组、OA组、LOV组、LOV预处理＋OA组。通过免疫印迹法检测皮层神经元Tau蛋白磷酸化水平、总Tau蛋白水平。结果应用OA 30 nmmol／L处理大鼠皮质神经元1h，成功诱导Tau蛋白过度磷酸化，而不明显影响细胞活力。LOV 500 nM预处理4d能在Thr181（AT270）。Thr231（AT180），Set202／Thr205（AT8）和Ser396等磷酸化位点显著减轻冈田酸诱导的大鼠皮质神经元Tau蛋白过度磷酸化，而不影响总Tau蛋白水平。结论 洛伐他汀减轻冈田酸诱导的大鼠皮质神经元Tau蛋白过度磷酸化，提示洛伐他汀对Tau相关神经病理有潜在的神经保护作用。     

微管蛋白和微管作用物质研究及其在神经退行性疾病中的机制探讨

背景：tau蛋白是一种微管相关蛋白。研究表明,变异的tau蛋白被认为是阿尔茨海默病患者产生老年斑的关键;人突触核蛋白（Syn）是参与形成帕金森病患者淀粉样变性的主要成分。目的：总结近年来微管相关作用物质的研究进展及其与神经退行性疾病的相关性。方法：以＂tubulin;Alzheimer Disease;Parkinson Disease;Neurodegeneration：微管蛋白;神经退行性疾病;阿尔茨海默病;帕金森病＂为检索词,检索1975年3月至2014年3月Pub Med数据库及万方医学网相关文献。纳入微管结构与功能、微管与神经退行性疾病相关蛋白、微管蛋白相关物质及其与神经退行性疾病相关研究的文献26篇进行分析探讨。结果与结论：微管由微管蛋白组成,在细胞中起重要的细胞骨架作用。在神经系统,微管系统的稳定性也是维持胞体和突起间营养转运的基础。已证实微管蛋白与帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的关键蛋白密切相关。tau蛋白异常聚积导致的轴突转运障碍不仅影响神经元的形态,而且影响其功能。Syn可以促进生长初期原代培养神经元轴突内微管的组装。当细胞受到不良刺激时,发生微管相关物质的不良代谢,导致微管系统产生结构的紊乱和功能的障碍,胞内物质异常堆积,并通过一系列目前尚待阐明的调控机制使细胞逃逸凋亡,从而进入退行性变性。目前的神经退行性疾病的临床治疗也多以替代法治疗为主,尚无特效药物。     

首发精神分裂症患者血清NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白水平与神经功能指标及认知功能的关系

目的探讨首发精神分裂症患者血清神经细胞黏附分子(NCAM)、tau蛋白、磷酸化tau蛋白水平与神经功能指标及认知功能的关系。方法选择2017年10月至2019年12月该院精神科收治的62例首发精神分裂症患者(精神分裂组)和51例健康志愿者(对照组)作为研究对象。检测血清NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白、脑源性神经营养因子(BDNF)、S100B蛋白(S100B)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平,采用精神分裂症认知功能成套测验(MCCB)中文版、Stroop单词测验评定两组认知功能。比较两组上述指标差异,分析精神分裂组患者血清NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白水平与BDNF、S100B、NSE、MCCB相关评分、Stroop单词测验评分之间相关性。结果精神分裂组血清NCAM,BDNF水平,MCCB(连线测验、符号编码、语义流畅性、语言记忆、视觉记忆)评分,Stroop单词测验评分均低于对照组(P<0.05),S100B、NSE、磷酸化tau蛋白水平均高于对照组(P<0.05),tau蛋白水平与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。相关性分析结果显示,精神分裂组血清NCAM水平与BDNF,MCCB(连线测验、符号编码、语义流畅性、语言记忆、视觉记忆)评分及Stroop单词测验评分均呈正相关(P<0.05),与S100B、NSE均呈负相关(P<0.05);磷酸化tau蛋白与BDNF,MCCB(连线测验、符号编码、语义流畅性、语言记忆、视觉记忆)评分及Stroop单词测验评分均呈负相关(P<0.05),与S100B、NSE均呈正相关(P<0.05)。结论首发精神分裂症患者血清NCAM水平降低,磷酸化tau蛋白水平升高,血清NCAM、磷酸化tau蛋白水平与神经功能受损、认知功能障碍密切相关,可为首发精神分裂症患者的临床病情评估提供参考。     

蛋白质O位N-乙酰葡萄糖胺糖基化与阿尔茨海默病

目的:阿尔茨海默病的两大病理特征是老年斑与神经原纤维缠结,这两种病变可导致渐进的神经元变性并与神经元死亡有关。神经原纤维缠结主要是由过度磷酸化的tau蛋白所组成。近来的一些理论提出O位N-乙酰葡萄糖胺(O-linkedN-acetylglucosamine,O-GlcNAc)糖基化参与调节tau蛋白的磷酸化过程,从而产生了在阿尔茨海默病发病机制中可能起到重要作用的相关假设。资料来源:应用计算机检索1987/2003关于阿尔茨海默病的相关英文文献,检索词“Alzheimer’sdisease,tau,O-GlcNAc,hyperphosphorylation,NFT”。资料选择:选择关于O-GlcNAc糖基化与阿尔茨海默病发病关系的相关文献,以非随机研究原著和没有对照组的研究为纳入标准,未排除非盲法研究,排除重复性文献。资料提炼:在78篇文献中,内容不同程度重复的有14篇,给予删除;对64篇文献进行分类整理分析,其中42篇选用为参考文献。资料综合:O-GlcNAc广泛分布于各种不同的有机体中,是一种蛋白质翻译后修饰,具有很高的动力学特性,其活性同时受到多肽N-乙酰氨基葡萄糖转移酶和β-D-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶的双重调节。O-Glc-NAc糖基化可修饰神经细胞骨架蛋白如tau蛋白的多个位点,与磷酸化竞争性的修饰相同的丝氨酸和/或苏氨酸残基,与磷酸化成负相关性。结论:在阿尔茨海默病患者脑内tau蛋白发生过度磷酸化并形成神经原纤维缠结,导致大量神经元功能障碍。而O-GlcNAc糖基化可修饰多种微管相关蛋白,并在tau蛋白的多个位点上与磷酸化相互竞争,对磷酸化具有反向作用。O-GlcNAc糖基化水平的降低可允许tau蛋白磷酸化水平的升高。因此,在神经退行性疾病如阿尔茨海默病的发病机制中,O-GlcNAc糖基化的调节作用可能发挥了重要作用。     

促红细胞生成素体外培养鼠胚脑皮质神经干细胞的分化

背景:促红细胞生成素最早作为生长因子被认识,近些年来其对中枢神经系统保护作用的体内研究较多。目的:观察促红细胞生成素对体外培养大鼠胚脑皮质神经干细胞凋亡及分化的影响。方法:无菌条件下取孕14dSD大鼠胚脑皮质,体外先悬浮增殖培养后贴壁诱导分化。巢蛋白免疫细胞荧光染色检测神经干细胞,以微管相关蛋白2、神经胶质原纤维酸性蛋白检测神经干细胞分化。取第3代神经干细胞向培养基中添加0.5,5,50,500U/mL的促红细胞生成素,另设不添加促红细胞生成素的对照组。应用半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3检测神经干细胞凋亡,微管相关蛋白2检测神经干细胞向神经元方向的分化。结果与结论:加入≥5U/mL促红细胞生成素,神经球内半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3表达显著下降(P<0.01),分化培养后微管相关蛋白2阳性细胞较对照组明显升高(P<0.01)。提示促红细胞生成素可降低体外培养鼠胚脑皮质神经干细胞的凋亡率,促进其神经干细胞向神经元方向分化。     

植入式皮质电刺激缺血性脑卒中大鼠皮质神经丝蛋白200的表达

背景：前期研究中发现单独皮质电刺激治疗16d能改善脑卒中后的运动功能障碍,增加梗死灶周围皮质微管相关蛋白2的表达。目的：观察植入式皮质电刺激对缺血性脑卒中模型大鼠皮质神经丝蛋白200表达的影响。方法：建立SD大鼠右侧大脑中动脉缺血性脑卒中模型,随机分成电刺激组和非刺激组,两组造模1周后植入电刺激器,电极放置在脑梗死区边缘皮质表面,电刺激组施加电刺激,非刺激组不施加电刺激。植入14d后终止电刺激,6周后用免疫荧光染色和免疫荧光图像分析系统定量分析梗死灶周边、梗死对侧皮质神经丝蛋白200的表达水平。结果与结论：与非刺激组比较,电刺激组梗死灶周边、梗死对侧皮质神经丝蛋白200表达水平均较高（P〈0.05）。表明皮质电刺激可增加梗死灶周边及梗死对侧皮质神经丝蛋白200的表达,诱导双侧皮质神经元轴突的可塑性改变。     

类缺血损伤的皮质神经元对外源性神经干细胞分化的影响及其可能机制

目的:研究类缺血损伤的皮质神经元对外源性神经干细胞分化的影响作用,并初步探讨其中可能的机制。方法:2002-09/2003-03在解放军第四军医大学西京医院神经内科实验室和解放军第四军医大学全军神经生物研究所进行。类缺血处理后的小鼠皮质神经细胞与同种异体神经干细胞共培养,通过特异性细胞染色、计数的方法观察神经干细胞分化情况。结果:与缺血处理后的皮质神经细胞共培养的神经干细胞在共培养6～8d后,其分化趋势以及其向神经元分化的趋向均有增强P(<0.05)。结论:类缺血处理后的皮质神经元对外源性神经干细胞的分化有促进作用,并能促进其向神经元分化。     

多发性硬化患者脑脊液非髓鞘神经相关蛋白的检测及临床意义

目的:检测复发缓解型多发性硬化(RRMS)患者复发期脑脊液(CSF)和血清中tau、S100、14-3-3蛋白的水平,探讨其临床意义.方法:采用ELISA法检测30例RRMS患者(RRMS组)急性期CSF和血清的tau蛋白、S100蛋白和14-3-3蛋白水平,并与无中枢神经及周围神经损害的临床体征和影像学表现的其他疾病患者和健康志愿者(对照组)比较.对各观察指标与病程、IgG指数、扩展的残疾状况量表(EDSS)评分进行相关性分析.结果:RRMS组CSF tau蛋白明显高于对照组(P＜0.01);CSF S100蛋白、14-3-3蛋白与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05).RRMS组与对照组的血清tau、S100、14-3-3蛋白水平间没有显著差异(P＞ 0.05).CSF tau蛋白与IgG指数明显相关(r=-0.381,P=0.039),与病程、EDSS评分无明显相关(P＞0.05).结论:RRMS急性期存在轴索损伤,CSF tau蛋白与IgG指数相关;未发现神经元和胶质细胞损伤的生物指标有异常.     

针刺结合康复训练对进行性核上性麻痹患者功能状态的影响:1例报告

<正>进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)是一种罕见的神经变性病,PSP的主要病理改变有基底节、脑干、小脑等部位的神经细胞缺失、胶质增生、神经纤维缠结等,PSP与tau蛋白在中枢神经系统不同部位的沉积密切相关[1—3]。PSP的临床表现为少动-强直综合征、核上性眼肌麻痹、假性球麻痹、轴性强直、共济失调和痴呆等,病因不明,对左旋多巴反应差[1,4]。     

慢性脑缺血导致tau蛋白发生超磷酸化及可能的机制

目的 研究大鼠慢性脑缺血过程中tau蛋白的磷酸化以及糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）和蛋白磷酸酶2A（PP2A）的活性的变化.方法 构建了大鼠三动脉结扎慢性脑缺血模型,通过免疫印迹的手段观察tau蛋白的磷酸化、GSK-3β和PP2A的活性,利用Morris水迷宫实验检测动物的学习与记忆能力,用组织学手段观察了大鼠海马神经元存活状况,同时研究了GSK-3β的抑制剂氯化锂对上述指标的影响.结果 慢性脑缺血过程中,tau蛋白发生超磷酸化,GSK-3β的活性稍微降低,PP2A的活性大幅降低,动物学习与记忆能力显著下降,存活的海马神经元的数量大量减少.氯化锂能进一步抑制慢性脑缺血过程中GSK-3β的活性,增强PP2A的活性,降低tau蛋白的磷酸化,改善动物的学习与记忆能力,使海马神经元的数量显著增加.结论 慢性脑缺血导致tau蛋白发生超磷酸化,GSK-3β和PP2A可能在其中起重要作用.超磷酸化的tau蛋白是慢性脑缺血导致脑损伤的一个重要因素.     

阿尔茨海默病生物标志物AD7c-NTP的研究现状

随着人口老龄化日益加剧,全球阿尔茨海默病(AD)患者数量已超过 5000 万,预计 30 年后,将达到1.52 亿例[1],其相应的治疗成本也将增至 9.12 万亿美元[2-3].目前,AD 的病因及发病机制尚不明确,且无有效方法阻止、逆转病情,治疗只能起到延缓、减轻病情的作用.2011 年,生物标志物的概念被引入到美国国立衰老研究所和阿尔茨海默病协会(NIA-AA)诊断标准中[4].AD生物标志物的发现使早期诊断 AD成为可能,目前已报道多种生物标志物,且部分已应用于临床,如tau蛋白[5]、β淀粉样蛋白(Aβ蛋白)、阿尔兹海默病相关神经蛋白(AD7c-NTP)[6]等.其中AD7 c-NTP 的临床诊断价值受到关注.AD7 c-NTP是神经丝蛋白家族中一种相对分子质量约为 41×103的脑蛋白,在 AD 神经变性早期的皮质神经元、脑组织提取物、脑脊液和尿液中 AD7 c-NTP 水平升高,其水平可能与痴呆的严重程度呈正相关,具有作为 AD生物标志物的巨大潜力[7].因此,本文将从 AD7 c-NTP的发现、病理联系、临床应用等方面评估其作为AD生物标志物的可行性.     

从抗IgLON5病看神经免疫与神经变性间的联系

抗IgLON5病(anti-IgLON5 disease)是一种罕见的自身免疫性脑炎,以血清和(或)脑脊液中存在抗IgLON5抗体为主要特征,于2014年被首次报道。与传统的自身免疫性脑炎不同,抗IgLON5病兼具神经免疫和神经变性2种疾病特征,部分患者的尸检结果提示其下丘脑和脑干被盖等区域存在磷酸化tau蛋白沉积。抗IgLON5病的病理发现揭示了神经免疫与神经变性之间的潜在关联,前者可能为后者的启动因素,即免疫炎症诱发磷酸化tau蛋白的沉积,神经免疫可能参与并促进了神经变性的发生、发展。