中国临床试验注册中心注册中医药真实世界研究特征分析

目的：基于中国临床试验注册中心平台（ChiCTR）的注册信息,对中医药真实世界研究现状进行特征分析。方法：在ChiCTR中检索中医药真实世界研究,检索时间为自建库至2021年10月31日。筛选并提取研究目的、样本量、干预措施、评价指标等数据,采用描述性分析方法。结果：共纳入中医药真实世界研究208项,多为前瞻性研究,研究方法以观察性研究为主,样本量3 054 440例;近10年中医药真实世界研究注册数量呈上升趋势;多中心研究的有99项,其中研究中心数最高达89项中心;研究实施周期平均29个月,最长研究周期达20年4个月;研究申办单位地域分布以北京、广东、上海为主,申办单位以医院类最多;经费来源以科研和课题经费为主;干预措施主要为口服中成药类;研究对象以心脑血管疾病、呼吸系统疾病和肿瘤3类疾病为主。结论：中医药真实世界研究注册量呈上升趋势,该领域研究注册仍存在研究者对于真实世界研究的认识理解不足、对临床试验注册的重视度不够、注册地质量不高、注册地域分布不均衡等问题。     

基于美国ClinicalTrials.gov分析中医药临床试验注册特点

近10年,中医药临床试验在美ClinicalTrials.gov注册的试验数量不断增多。为了解中医药临床试验注册特点,本研究全面检索美国ClinicalTrials.gov注册库,采用EXCEL表对纳入分析的临床试验逐条录入。最终纳入348个中医药临床试验,结果显示中国是中医药临床试验注册的主要国家,其次是美国;中医药临床试验以干预性研究、院校和医院主办、评价药品的安全性或（和）有效性为主;中医药干预性研究中,中国大陆主办、公司主办、招募中试验及多中心研究试验比例增加,中国香港、台湾主办、研究完成试验、研究状态不清楚试验、Ⅲ期临床试验及研究发表试验比例下降;中医药临床试验研究发表比例较低,试验注册信息缺失类型多、比例高。     

中医药真实世界的病例注册登记研究进展

真实世界研究作为随机对照试验的重要补充,是符合中医临床研究科研范式的方法之一。病例注册登记研究是真实世界研究中最常用的一种观察性研究方法,以中医药临床诊疗特色为基础,采集大量真实世界诊疗数据,并纳入有临床意义的结局评价指标,从而挖掘和评价出真实世界的中医药疗效及安全性。产生补充验证性试验的真实世界证据,是中医药病例注册登记研究的根本目的。本文梳理了国内外病例注册登记研究进展,并以本团队10余年的相关工作经验为基础,总结了病例注册登记研究的立项和实施过程,关键问题和关键技术,以期指导中医药真实世界病例注册登记研究的设计、实施与评估。     

中医药防治糖尿病周围神经病变临床试验注册现况分析及评价

[目的] 通过检索国内外糖尿病周围神经病变（DPN）中医药临床试验注册情况,归纳其特征及发展趋势,为今后开展中医药防治DPN临床试验设计提供参考。[方法] 应用计算机在国际临床试验注册平台（WHO ICTRP）检索DPN中医药临床试验;检索时限为建库至2022年8月31日。对检索DPN中医药临床试验进行查重并提取相关数据。提取相关临床试验信息,并归纳DPN中医药临床试验特征（注册时间、地域及机构、设计类型、样本量、干预措施、结局指标）。[结果] 纳入中医药防治DPN临床试验26项;临床试验注册地均为中国,均在国内开展相关临床试验;注册单位分布在全国10个省级行政区,20家临床注册机构。分布最多的3个地区分别为上海市（8项）、北京市（5项）、广东省（5项）;经费来源以省级基金资助最多为8项,其次为院级科研基金资助6项;研究类型以干预性研究为主,随机平行对照试验是在册DPN的主要研究设计类型,12项研究为预试验,构成比为46.15%;纳入临床试验总样本量为3 854例,13项临床试验受试者例数≤100例;5项试验以针灸为干预措施;试验注册设计了145个结局指标,23项试验设计了神经传导速度。[结论] 中医药防治DPN临床试验注册数量整体偏少,数量呈上升趋势,中医药防治DPN优势明显,但在临床试验设计和注册规范性方面有待加强。     

开展中医药比较效益研究思路及方法探讨

比较效益研究通过比较不同干预措施或策略带来的实际效益,为临床决策和卫生政策的制定提供有效信息。开展中医药比较效益研究,应基于循证医学、真实世界研究、大数据研究等理念,采取效力研究与效果研究结合、主动评价与被动监测结合等方式,采用真实世界的前瞻性研究设计或回顾性数据分析,医院集中监测的注册登记式研究设计,网状Meta的复杂多干预措施疗效分析方法,医院HIS系统大数据挖掘,药物经济学评价方法,综合评价不同中医药干预措施的受益及风险。     

基于真实世界国际针灸病例注册登记研究的关键技术

针灸目前已经在全球180多个国家得到应用,但是关于针灸有效性、安全性、高质量等方面证据不足,仍然是制约针灸发展的关键问题。结合针灸学科特色,采用注册登记研究方法,面向国际,基于真实世界收集临床数据,纳入具有临床意义的结局指标,能够挖掘真实世界针灸疗效和安全性,为验证性研究提供重要的基础和补充。本文总结了基于真实世界进行国际性针灸病例注册登记研究的关键技术,以期指导针灸病例注册登记研究的设计、实施与评估。     

国际临床试验注册平台注册的新型冠状病毒肺炎临床研究特点分析

目的分析国内外新型冠状病毒肺炎(简称"新冠肺炎")临床试验注册的临床研究特征。方法检索2020年1月1日至2020年2月7日国际临床试验注册平台(ICTRP)发布的所有新冠肺炎相关临床试验,建立数据库,对临床试验的设计类型、研究对象、分期和样本量,以及试验性研究中的对照与盲法、干预措施、干预疗程、结局指标特征进行分析。结果共检索到新冠肺炎临床试验注册57项,其中中医药研究24项。试验性研究51项(89.47%),观察性研究6项(10.53%);主要设计类型为随机平行对照研究41项(71.93%)。试验性研究的干预类型中,西医类干预27项(52.94%)、中医类干预为22项(43.14%)、行为干预类2项(3.92%);结局指标主要为病毒转阴评价、疾病进展评价、症状评价、生存质量评价及实验室指标。结论新冠肺炎临床试验注册数呈急剧增长趋势,但部分试验注册存在信息不规范、不完整的问题,中医药临床研究需要在干预措施及结局指标方面进一步突显中医药疗效特点和优势。     

中医药干预新型冠状病毒肺炎临床研究方案分析

对中医药防治新型冠状病毒肺炎临床研究方案注册情况进行分析,为提高相关研究设计质量提供参考和建议。检索中国临床试验注册中心网站(www.chictr.org.cn)以及美国临床试验注册中心网站(clinicaltrials.gov),以新型冠状病毒肺炎、2019-nCoV等为检索词,检索新型冠状病毒肺炎中医药相关临床研究方案。按照纳入排除标准筛选文献,并提取研究注册时间、研究目的、研究类型、申办单位、研究对象、样本量、干预措施、评价指标等数据,采用描述性分析方法。共纳入新型冠状病毒肺炎中医药相关研究方案49个,研究负责单位以湖北、北京、浙江等地医院或高等院校为主。研究具体实施单位属地集中在湖北、广东、浙江、河南等地医院。研究设计以干预性试验研究为主(共40个),其中随机平行对照研究30个,非随机对照试验7个,单臂研究2个,连续入组1个;观察性研究6个;卫生服务研究2个;预防性研究1个。总样本量30562例,单个研究样本量最大20000例,最小30例。49个方案的研究对象包括健康人群(3个)、隔离观察人群(1个)、疑似病例(10个)、确诊病例(31个)、康复期病例(4个)。31个拟纳入确诊病例的研究方案中,有16个研究未明确病情分级,3个研究明确排除危重症,4个研究纳入普通型,2个研究纳入轻型、普通型或重型,1个研究纳入轻型和普通型,1个研究纳入普通型或重型,3个研究纳入重型,1个研究纳入重症或危重症。评价的干预措施包括中成药(连花清瘟胶囊/颗粒、藿香正气滴丸/口服液、八宝丹、固表解毒灵、金蒿解热颗粒、复方鱼腥草合剂、金叶败毒颗粒、疏风解毒胶囊、双黄连口服液、痰热清注射液、血必净注射液、热毒宁注射液、喜炎平注射液)、汤药、太极拳疗法。主要疗效指标以退热时间、临床症状缓解、新型冠状病毒核酸转阴、重症转化率、胸部CT影像为主。结果表明中医药防治新冠肺炎的临床研究响应快速,当前注册方案涵盖了疾病预防、治疗和康复全过程。但存在人群定义不清,研究目标不明确,干预方案需要细化,疗效评价指标需要优化等问题;另外,需要考虑疫情救治的实际困难和工作负担,在符合医学伦理条件下,优化流程,提高研究方案的可操作性。     

中医药治疗腰椎间盘突出症的临床试验注册现状分析

目的：基于中国临床试验注册中心（ChiCTR）和美国临床试验注册中心（ClinicalTrials.gov）数据库，分析总结中医药治疗腰椎间盘突出症临床试验注册现状，为今后相关临床试验注册和实施提供借鉴。方法：系统检索ChiCTR和ClinicalTrials.gov建库至2023年5月31日收录的中医药治疗腰椎间盘突出症注册临床试验，2名研究者独立进行试验筛选和数据提取，采用Microsoft Excel 2019录入数据，并进行整理统计。结果：最终纳入87项中医药治疗腰椎间盘突出症注册临床试验，包括78项干预性研究和9项观察性研究。国内注册地区涉及17个省级行政区，注册数量最多的是上海市和北京市，经费来源以地方财政为主。干预措施多为中医药疗法的联合，结局指标以疗效性指标为主，安全性指标较少。结论：目前中医药治疗腰椎间盘突出症临床试验注册数量呈上升趋势，但整体数量仍偏少。研究者应重视注册细节和研究方案方面的优化，进一步提升注册质量。     

近两年中医药干预原发性高血压病临床试验结局指标的分析

该研究介绍了近两年中医药干预原发性高血压病临床试验结局指标的报告情况,通过系统检索4大中文数据库、3大英文数据库和2个临床试验注册库,分析临床试验结局指标的报告情况,并使用Cochrane协作网的ROB工具进行偏倚风险评价。经筛选最终纳入临床研究125篇,注册方案15项。结果显示,目前的高血压病临床研究报告了有效性与安全性指标。有效性指标主要包括血压值测量、生活质量评价、血生化指标、尿液分析、动脉超声、血管内皮功能指标、红细胞比容、血液流变学指标及其他指标;安全性指标主要包括一般体检项目,心、肝、肾功能检查,血、尿、便常规以及不良反应/事件。但所有指标均未区分主要和次要结局,而注册方案报告了主要和次要结局,但未明确报告疗效判定标准。两者均未报告相关的卫生经济学指标且研究方法学质量相对较差。鉴于目前中医药干预原发性高血压病研究结局指标报告现状,构建中医药治疗原发性高血压病的核心结局指标集,提升临床研究的方法学质量,有助于更准确地体现中医药的实际效果。     

美国FDA“迷你哨点监测研究计划”的解读

中药注射剂上市前需经过Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ期临床试验,以检测其是否安全与有效,但是这些临床试验多限于有限人群的标准治疗使用,而且是严格按照试验方案进行.真实世界中,中药注射剂上市后的临床应用远比实验环境下的使用更为多变,对开展中药注射剂上市后再评价的要求也更为严格.上市前研究所获得的仅是中药注射剂最基本的疗效和安全数据,有很大局限性.该文通过对美国FAD“迷你哨点研究计划”进行解析,以期为中药注射剂上市后开展大样本的临床安全监测研究提供参考.     

喜炎平注射液上市前后药品循证证据研究

此文基于文献数据,较为系统地总结了喜炎平注射液非临床安全性研究、药理研究和上市后安全性研究,包括幼年和成年动物的急性毒性试验、长期毒性试验、生殖毒性试验、主动被动过敏试验、疗效机制研究、上市后的有效性临床实验研究、安全性主动监测、被动监测的SRS数据分析、真实世界的HIS数据分析、文献分析等研究,讨论了其研究证据的互补性,以点带面,总结其研究思路,为中药注射剂系统研究方案的制定提供参考。     

中药上市后再评价HIS"真实世界"集成数据仓库的构建与实现

目的:构建中药上市后再评价HIS(hospital information system)集成数据仓库,为以中药适应症、剂量疗程、联合用药、合并疾病以及不良反应等为主要内容的中药上市后临床再评价关键技术研究提供数据支撑,为上市后中成药的安全性、有效性和经济性的回顾研究提供数据,同时也为前瞻性研究提供基础.方法:上市中药HIS集成数据仓库利用信息采集系统和数据仓库技术,将多家医院HIS系统的数据进行清洗和有机整合,形成结构标准化、数据规范化的统一的数据仓库,在此基础上开展上市中药再评价关键技术研究.结果:构建了围绕患者住院主记录、患者住院医嘱、患者疾病诊断以及检验指标和经济指标几个主题的包含海量数据的数据仓库和多个可供研究的子数据仓库.结论:建立的数据仓库和子数据仓库可以为中药上市后临床再评价课题提供研究数据并具有临床使用价值,同时也为进一步的研究指明了方向.     

基于HIS"真实世界"数据仓库探索上市后中成药安全性评价方法

临床使用的中成药品种繁多,不良反应时有发生,中成药上市后的安全性问题成为患者与医生所关注的问题.本研究选取10家医院的医院信息系统(hospital information system,HIS)临床数据,通过清理、整合形成海量真实世界数据仓库.从数据仓库中提取中成药单品种数据,选取理化检查指标中的血、尿、便常规,血生化检查中的血肌酐、血尿素氮、谷丙转氨酶、谷草转氨酶检查项目作为安全性实验室评价指标.比较用药前后上述指标的异常变化,应用数据挖掘的方法,与未应用该中成药的人群进行对比分析,对上市后中成药的安全性做出评价.本研究为基于真实世界数据仓库的上市后中成药安全性再评价提供新的思路与方法,为中成药的临床安全使用提供指导.     

中药临床安全性研究注册平台（CSRP）的构建

临床试验注册制度的推行是21世纪临床研究领域的里程碑事件,对保障临床研究的公开、透明、伦理、数据共享和过程控制起到了重要作用。目前的临床研究注册库主要针对临床试验研究,对安全性等真实性事件的观察性研究,还缺乏专业的注册系统。为了提高中药临床安全性研究的水平,促进透明化和过程质量控制,我们率先提出并建立了适合中药临床安全性研究的注册平台。本文做简要介绍。     

中药上市后临床再评价试验样本含量估算方法探讨

样本含量的大小是决定临床试验结果的重要因素之一,样本含量估算方法的选择与不同的临床试验设计类型有关.在中药上市后临床安全性再评价试验中,通常采取队列研究、病例一对照研究、巢式病例-对照研究或医院集中监测等设计方法,所需要的样本含量通常较大.在评价上市中药在广泛人群中应用的治疗效果时,实用性随机对照试验比解释性随机对照试验更符合试验目的.在中药新的功能主治验证性研究中,开展解释性随机对照试验仍然是必须的.根据具体的试验目的、设计类型和评价指标来选择样本含量估算方法,并确定相应的估算参数.必须在综合考虑检验效能、研究成本和实际可操作性的基础上,根据具体的临床再评价试验设计类型来估算并确定试验所需的样本含量.     

中药注射剂说明书安全性信息报告调查分析

通过文献检索与实地收集相结合的方式,获取《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险目录》(2017年版)中涉及的中药注射剂品种(包括所有生产企业)的说明书。按照国家药品监督管理局发布的《中药、天然药物处方药说明书撰写指导原则》等相关管理条例的要求,对纳入的中药注射剂说明书中涉及到的安全性信息,包括成分、警示语、不良反应、禁忌报告、注意事项、特殊人群用药提示、药物相互作用、临床试验及药理毒理报告等项目的标注情况逐一进行统计分析。并对中药注射剂安全性研究和中药注射剂说明书安全性信息的完善提出思考及建议,为进一步完善药品说明书提供依据,也为中药安全性研究提供参考。     

Comparison of effectiveness and safety between granules and decoction of Chinese herbal medicine: a systematic review of randomized clinical trials

Background

The clinical use of Chinese herbal medicine granules is gradually increasing. However, there is still no systematic review comparing the effectiveness and safety of granules with the more traditional method of herbal decoctions.

Method

A literature search was conducted using China National Knowledge Infrastructure Databases (CNKI), Chinese Science and Technology Periodical Database (VIP), China Biomedical Database web (CBM), Wanfang Database, PubMed, and the Cochrane Library until March 10, 2011. Clinical controlled trials (CCTs) including randomized trials (RCTs) comparing the effectiveness and safety between Chinese herbal medicine granules and decoction were included. Two authors conducted the literature searches, and extracted data independently. The assessment of methodological quality of RCTs was based on the risk of bias from the Cochrane Handbook, and the main outcome data of trials were analyzed by using RevMan 5.0 software. Risk ratio (RR) or mean difference (MD) with a 95% confidence interval (CI) were used as effect measure.

Results

56 clinical trials (n = 9748) including 42 RCTs and 14 CCTs were included, and all trials were conducted in China and published in Chinese literature. 40 types of diseases and 15 syndromes of traditional Chinese medicine (TCM) were reported. Granules were provided by pharmaceutical companies in 13 trials. The included RCTs were of generally low methodological quality: 7 trials reported adequate randomization methods, and 2 of these reported allocation concealment. 10 trials used blinding, of which 5 trials used placebo which were delivered double blind (blinded participants and practitioners). 98.2% (55/56) of studies showed that there was no significant statistical difference between granules and decoctions of Chinese herbal medicine for their effectiveness. No severe adverse effects in either group were reported.

Conclusions

Due to the poor methodological quality of most of the included trials, it is not possible to reach a definitive conclusion whether both Chinese herbal medicine granules and decoctions have the same degree of effectiveness and safety in clinical practice, but this preliminary evidence supports the continued use of granules in clinical practice and research. Standardization of granules and further more rigorous pharmacological, toxicological and clinical studies are needed to demonstrate the equivalence with decoctions.     

中药复方制剂临床试验申请的非临床研究关注要点

中药复方制剂新药是最能体现中医药理论特色和人用经验的中药创新药。近年来，在中药创新药临床试验（investigational new drug，IND）申请中，中药复方制剂占大部分。非临床研究对于中药创新药IND申请的获益风险评估具有重要作用，中药复方制剂IND申请之前需根据品种的特点和临床定位，完成必要的药效学研究和毒理学研究。根据非临床有效性和安全性结果，结合品种的特点和人用经验，综合评估品种初步的获益-风险和潜在的临床价值。结合案例分析，探讨中药复方制剂IND申请中的非临床研究关注点，以及通过获益-风险评估对品种能否进入临床试验进行的决策考虑，以期为中药研发和注册申报提供参考。     

中药注射剂临床安全性集中监测研究设计与实施专家共识

随着临床应用的增加,中药安全性越来越受到重视,特别是中药注射剂安全性再评价成为药品监管部门要求企业完成的任务。由于既往研究基础薄弱,对中药注射剂安全风险认识不充分,也缺乏科学合理的风险管控方案。临床安全性集中监测(clinical safety centralized monitoring,CSCM)是目前中药上市后安全性再评价研究的重要方法。由于缺乏相应的规范和程序,导致同类研究的质量参差不齐,结果不一。结合既往经验和专家意见,形成CSCM设计与实施专家共识,包括研究设计、实施和总结报告3个阶段及20个技术要点,以期为今后CSCM研究的开展提供技术支持。