丙戊酸在自由活动癫癎大鼠海马的神经药物动力学过程

目的探讨丙戊酸在正常及癫癎大鼠海马神经元间隙液中的神经药物动力学过程.方法建立大鼠慢性癫癎模型及自由活动的清醒动物脑内在体微透析模型,结合荧光偏正免疫分析法测定急性腹腔注射丙戊酸(200mg/kg)后该药在大鼠海马胞外的动力学过程.用3P87药物动力学程序对药浓-时间数据进行拟合.结果丙戊酸在正常及癫癎大鼠海马胞外的峰浓度(Cmax)与药时曲线下面积(AUC0→∞)分别为(93.09±54.82)、(235.3±93.2)μg/mL及(6 252±3 607)、(19 286±5 219)μg·min·mL-1(n=5).结论推测由戊四氮诱发的大鼠脑病理性改变可能导致了丙戊酸在癫癎大鼠海马的蓄积,该研究为丙戊酸的临床抗癫癎治疗提供了新的实验资料.     

群体药代动力学用于丙戊酸钠个体化给药

丙戊酸钠是目前临床上最常用的广谱抗癫痫药物。其治疗窗窄,体内代谢受多种因素的影响,不同个体间差异较大,临床需对其进行个体化给药。群体药代动力学是近年来发展迅速的一种药代动力学的群体分析方法。笔者通过查阅国内外相关文献,介绍丙戊酸钠体内代谢过程,对近年来对丙戊酸钠群体药代动力学研究及应用作一综述,分析归纳影响丙戊酸钠代谢的可能因素,如：人口学特征,合并用药及遗传因素等,从而为临床个体化给药提供参考。     

拉莫三嗪?托吡酯对癫疒大鼠的脑电图及Bcl-2?Bax表达的影响

目的:探讨拉莫三嗪、托吡酯对青霉素致大鼠行为和脑电图的影响及其对海马神经元的保护作用.方法:观察青霉素致(癎)组、拉莫三嗪组、托吡酯组、丙戊酸钠组大鼠(癎)性发作,记录脑电图.免疫组化SABC染色观察Bcl-2、Bax蛋白的表达.结果:拉莫三嗪组、托吡酯组与丙戊酸钠组脑电(癎)样放电减少,这3组比较癫(癎)发作潜伏期和发作持续时间有统计学意义(P＜0.01).这3组较青霉素致(癎)组Bcl-2细胞增多,Bax细胞减少,托吡酯组、拉莫三嗪组较丙戊酸纳组Bcl-2细胞增多,以上差异均有统计学意义(P＜0.01).结论:托吡酯、拉莫三嗪抗癫(癎)疗效优于丙戊酸钠,且对青霉素致痢大鼠模型海马神经元有保护作用.     

癫癎儿童拉莫三嗪群体药代动力学模型的研究

目的 采用USC*PACK软件建立中国癫(癎)儿童拉莫三嗪的群体药代动力学(PPK)模型,促进个体化用药.方法 回顾性收集60例癫(癎)患儿应用拉莫三嗪(LTG)的临床数据,并根据联合用药情况,将114个血药浓度点分成LTG+丙戊酸(VPA)组(n=56)、LTG+肝药酶诱导剂(EI)组(n=26)、LTG+EI+VPA组(n=16)及单用LTG组(n=16).血药浓度均为临床常规监测的稳态浓度.应用USC*PACK软件中的非参数最大期望程序(NPEM Program),推算最优的PPK参数值,并建立模型.应用此模型和USC*PACK软件中的贝叶斯拟合程序(Bayesian fitting program),对患儿的血药浓度进行预测;求算平均预测误差(MPE),预测误差均方(MSPE)判断预测的准确度和精密度,验证PPK模型.结果 最大似然值为-192.87,LTG的最佳PPK参数值为:Ka=(1.97±1.66)h~(-1);Vs=(1.07±0.89)L/kg;Kel=(0.05 ±0.05)h~(-1).血药浓度拟合值与观测值的相关系数r=0.99,回归方程为Y_(OBS)=-0.09+1.05×Y_(PRED)(R~2=0.98,P<0.001).MPE为-0.16 μg/mL,MSPE为0.28(μg/mL)~2.结论 在USC*PACK软件中,应用自行建立的PPK模型和Bayes法,估算个体PK参数,再进一步算出半衰期、峰谷浓度以及调药后的峰谷浓度,甚至可以模拟出调药前后的药时曲线,满足临床上的多种需求,使得临床用药从传统的经验用药模式提高到科学的个体化用药模式.     

348例次癫痫儿童丙戊酸血药浓度回顾性分析

目的：为癫痫儿童丙戊酸钠的合理用药提供参考。方法：采用程序升温气相色谱法对348例次癫痫儿童服用丙戊酸钠进行血药浓度监测，并对血药浓度结果与剂型、合并用药、临床疗效的关系进行分析总结。结果：使用丙戊酸钠缓释片的癫痫患儿其血药浓度偏高；卡马西平可使丙戊酸的血药浓度降低；丙戊酸有效血药浓度的范围较大。结论：丙戊酸血药浓度监测对癫痫儿童合理用药有重要的指导作用，血药浓度个体差异较大，临床用药时需个体化给药。     

奥卡西平治疗成人癫(癎)的疗效和安全性观察

目的:观察及评价奥卡西平单药治疗成年癫(癎)患者的疗效和安全性.方法:109例临床新确诊的成年癫(癎)患者随机分为2组,一组以奥卡西平单药治疗(OXC组),另一组予以传统抗癫(癎)药物(卡马西平或丙戊酸钠等)单药治疗(AEDs组),随访6个月,比较两组的癫(癎)发作频率和不良反应.结果:OXC组总有效率79.6%,完全控制率为42.6%,不良反应的发生率20.4%,且症状较轻,患者耐受性良好;AEDs组总有效率76.4%,完全控制率41.8%,不良反应的发生率38.2%,症状多为中度,需给予对症处理或停药.两组治疗总有效率无明显差异,不良反应发生率的差异有统计学意义(P＜0.05).结论:奥卡西平抗癫(癎)疗效肯定,不良反应轻微,是一种广谱、有效、安全的新型抗癫(癎)药物.     

丙戊酸钠片联合托吡酯治疗脑梗死后继发癫痫的临床效果

目的 分析丙戊酸钠片联合托吡酯治疗脑梗死(CI)后继发癫痫患者的临床效果.方法 选择2017年1月至2020年1月在温县人民医院接受治疗的92例CI后继发癫痫的患者.根据选择的治疗药物分为丙戊酸钠片组(n=46)和丙戊酸钠片及托吡酯组(n=46).丙戊酸钠片组患者接受丙戊酸钠片治疗,丙戊酸钠片及托吡酯组患者接受丙戊酸钠...     

NONMEM法群体药代动力学研究的自举法验证及其应用

模型验证是群体药代动力学研究的重要内容,自举法(bootstrap)是一种内部验证方法 .WFN(wings for NONMEM)是基于自举法原理编写的与NONMEM联合使用的外壳脚本程序.使用WFN自举验证包括稳健率、点估计和95%置信区间估计3个部分.文中举例介绍WFN在NONMEM法群体参数验证中的应用,表明WFN是用于NONMEM法群体药代动力学模型验证的简便实用程序.     

丙戊酸钠的毒副作用

丙戊酸钠(sodium valprote)亦名抗癫灵、二丙乙酸钠,已广泛用于治疗成人和儿童癫痫。近年来开展了丙戊酸钠药物动力学及血清浓度监测,对其抗惊厥作用和毒副作用有了更深的认识。本文就其毒副作用作一综述。 1.胃肠道恶心、呕吐、腹痛、腹泻,为最常见副作用,成人发生率9～16％,儿童可达48.9％。多发生于用药早期,增加剂量或与食物同时服用,可减轻症状,后者经血药浓度监测,对生物利用度无影     

用NONMEM法建立中国癫痫儿童丙戊酸钠的群体药动学模型

目的 建立中国癫痫儿童丙戊酸钠(VPA)的群体药动学(PPK)模型,促进个体化用药.方法 回顾性地收集246例癫痫患儿应用VPA的临床数据,血药浓度都是常规监测的稳态浓度.将患儿分为两组,PPK模型组(n=146):用NONMEM软件求算PPK参数值,建立基本模型和最终模型;PPK验证组(n=100):分别用基本模型和最终模型预测PPK验证组患儿的血药浓度,比较两模型的平均预测误差(MPE)、预测误差均方(MSPE)、平均预测误差平方根(RMSPE)和权重残差(WRES),进行模型验证.结果 用NONMEM法拟合为一室一级吸收模型,PPK基本模型的参数为:Ka 2.38 h-1,Vd 6.54 L,CL 0.232 L&#183;h-1;最终模型参数为:Ka 2.38 h-1,Vd(2.03+0.189)&#183;体重(L),CL(0.097 8+0.010 4)&#183;年龄(L&#183;h-1).基本模型经PPK验证组检验的结果.MPE,MSPE,RMSPE,WRES及其95% CI分别为:-25.03(-32.74,-17.32),4 105.71(2 803.93,5 407.49),44.34(38.29,50.39),-0.03(-0.11,0.05);最终模型经PPK验证组检验的结果,MSE,MSPE,RMSPE,WRES及其95% CI分别为:-1.29(-6,3.4),1 268.38(1 050.64,1 486.12),28.46(25.66,31.26),0.12(-0.04,0.28).最终模型比基本模型更优化、预测更准确.结论 用NONMEM软件成功地建立了中国癫痫儿童VPA的PPK模型.     

丙戊酸镁和丙戊酸钠治疗癫痫部分性发作的单盲交叉试验

本文采用单盲交叉法,比较了丙戊酸镁和丙戊酸钠治疗癫痫部分性发作的临床疗效。结果显示丙戊酸镁的显效率明显高于丙戊酸钠(P<0.05),但两药平均每月发作频率和总有效率无显著差别(P<0.05)。近期脑电图监测未能反映临床控制程度,丙戊酸镁治疗前后的血镁浓度几乎无改变,在治疗剂量范围内未发现严重的毒副反应。     

肾移植患者西罗莫司的群体药代动力学模型研究

目的：建立肾移植患者口服西罗莫司片的群体药代动力学模型,研究西罗莫司在人体内的药动学特点,为实施个体化用药提供理论支持。方法：以111例肾移植术后采用西罗莫司进行免疫抑制治疗的患者为研究对象,回顾性收集患者常规监测的西罗莫司稳态血药浓度及相应的实验室检查数据,运用Phoenix NLME药动学软件建立西罗莫司的群体药动学模型,分析影响药动学参数的因素。最终模型采用Bootstrap法和可视化预测检查进行内部验证。结果：西罗莫司符合一级消除动力学一室模型。发现红细胞比容对清除率有影响,碱性磷酸酶对分布容积有影响,获得的最终模型CL/F值为10.8 L/h,V/F为1 011 L。Bootstrap验证和可视化预测检查的评价结果表明模型预测结果可靠。结论：本研究成功建立了肾移植患者西罗莫司的群体药动学模型,考察了年龄、体重、性别、合并用药以及各生化指标对模型的影响,为实现西罗莫司的临床合理用药提供参考。     

托吡酯与丙戊酸钠治疗小儿癫痫的有效性及安全性对照研究

目的评估托吡酯与丙戊酸钠在治疗小儿癫痫的疗效及安全性的差异。方法54名癫痫患儿随机分为托吡酯治疗组（n=30）与丙戊酸钠治疗组（n=24）。托吡酯治疗组接受托吡酯治疗,剂量从每晚1次1—3mg·kg-1·d-1（最大：25mg）增加到5-9mg·kg-1·d-1,分2次;丙戊酸钠治疗组接受丙戊酸钠20mg／kg（分2次）,逐渐加量,严重病例在检测血药浓度情况下,可加量至最高40mg／kgo记录住院期间的可能副作用。结果两组总有效率分别为70％、667％％,差异不具有统计学意义（P=0．793）;不良反应发生率分别为26．67％和16．67％,差异不具有统计学意义（P=0．583）。结论治疗小儿癫痫,托吡酯与丙戊酸钠的有效性及安全性不存在明显差异。     

丙戊酸钠血药浓度与抗癫痫疗效及影响因素分析

目的：研究丙戊酸钠血药浓度与抗癫痫疗效及影响因素的关系,为临床个体化用药指导提供依据。方法对重庆医科大学附属永川医院133例服用丙戊酸钠的患者进行血药浓度测定,对血药浓度监测结果进行统计分析,并对133例患者抗癫痫疗效进行观察及分析。结果80例患者癫痫得到了控制,占60．15％,有效血药浓度（50～100 m g／L ）范围内有51例患者癫痫得到控制,占38．35％。血药浓度小于50 m g／L的44例患者中,26例未得到控制;男性与女性的血药浓度分布相似;丙戊酸钠血药浓度在各年龄组之间存在差异,成年组有52．87％患者血药浓度低于或高于治疗范围,未成年组则有39．13％;随着血药浓度增加,不良反应增加。结论丙戊酸钠的血药浓度与患者抗癫痫疗效之间存在个体差异,临床应用时,应根据患者的丙戊酸钠血药浓度、癫痫控制情况及年龄进行合理的个体化给药。     

Population pharmacokinetics of rocuronium delivered by target-controlled infusion in adult patients

Background Target-controlled infusion （TCI） has been recently developed and successfully implemented in clinical practice. The current study was to estimate the population pharmacokinetics of rocuronium TCI in adult patients using nonlinear mixed-effects model （NONMEM）, and to investigate the influence of relevant factors in adult patients. Methods Fourteen ASA Ⅰ-Ⅱ patients undergoing elective laparoscopy operation with general anesthesia were included. After induction, all patients received rocuronium by TCI system. The beginning target plasma concentration （Cpt） was 2.0 μg/ml, then increased Cpt according to the neuromuscular transmission monitoring. The endpoint of Cpt was determined when the T1 scale was blocked by 90%-95%. TCI rocuronium was stopped 30 minutes before the end of the operation. Arterial blood was drawn before anesthesia at 0, 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120, 180, 240 and 360 minutes after the infusion of rocuronium was stopped for the analysis of plasma concentrations of rocuronium by liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry （LC-MS/MS）. The population pharmacokinetics analysis was performed using NONMEM program. Results The pharmacokinetics of TCI rocuronium in adult patients was best described by a three-comparment model. Pharmacokintic parameters were clearance （CL）1=0.205 L/min, CL2=0.324 L/min, CL3=0.0292 L/min, volumes of distribution （V）1=4.00 L, V2=2.28 L, V3=4.26 L, Vdss=10.54 L. Both age and weight as covariates affected the pharmacokinetic parameters. V1 and CL1 were negatively correlated with patient age. CL1 was positively correlated with weight. Conclusions No pharmacokinetic change was noted when rocuronium was administered via TCI. Both age and weight as covariates affected the pharmacokinetic parameters.     

不同剂量卡马西平与丙戊酸配伍对大鼠抗电刺激皮层惊厥阈值及癫痫患者血清药物浓度的影响

目的探讨卡马西平和丙戊酸配伍对大鼠电刺激皮层惊厥阈值的影响及部分临床患者的血清药物浓度间的相互关系。方法利用大鼠抗电刺激皮层惊厥阈值模型,按卡马西平加mg／kg＋丙戊酸镁90mg／kg,卡马西平20mg／kg＋丙戊酸镁68mg／kg,卡马西平10mg／kg＋丙戊酸镁45mg／kg的高中低剂量配伍的药物组及假阳性对照组给药10次后,观察大鼠惊厥阈值动态变化趋势和血药浓度,并对部分难治性癫痫患者的卡马西平和丙戊酸的血清药物浓度关系进行了临床观察。结果各组大鼠末次给药前30min,高剂量组惊厥阈值高于中低剂量,各时间点不同剂量联合用药组惊厥阈值比较无明显差异。动物给药后的血药浓度显示,给药剂量越高,其峰浓度越高,但低剂量组的血药浓度仍在有效浓度范围内;三种不同剂量组的抗癫痫作用均在给药后30min开始起效,4h达高峰,维持抗惊厥作用12h,且其抗惊厥作用逐渐达峰,又逐渐下降,期间波动不大。临床观察组中原用卡马西平治疗者在添加小剂量丙戊酸镁,原用丙戊酸镁治疗者在添加小剂量卡马西平后,添加药物对患者的血药浓度影响不大。结论不同剂量卡马西平和丙戊酸镁配伍在大鼠电刺激皮层惊厥阈值测定模型的抗惊厥作用无明显差异,其血药浓度随剂量的升高而升高。不同剂量的卡马西平和丙戊酸镁配伍对患者血清药物浓度的影响不大。     

癫痫患儿丙戊酸钠血药浓度影响因素间交互作用的研究

目的探讨影响丙戊酸钠血药浓度的各因素间是否存在交互作用,并考查交互作用对丙戊酸钠血药浓度的影响是否具有临床意义。方法 128例癫痫患儿口服相应剂量的丙戊酸钠并测定其血药浓度。使用方差分析探讨各因素的主效应及交互效应,进一步利用方差成分分析探讨交互效应对血药浓度的影响程度。结果方差分析发现年龄(F=11.276,P=0.001)、体质量(F=5.537,P=0.002)、剂量(F=14.346,P=0.000)、体表面积(F=10.784,P=0.000)及剂量×体表面积的二维交互作用(F=3.410,P=0.002)、剂量×体质量×体表面积的三维交互作用(F=4.306,P=0.007)对血药浓度的影响有统计学意义(P<0.05)。方差成分分析发现剂量×体质量×体表面积的三维交互作用占总的方差成分估计值28.04%,占剂量的各阶效应45.06%。二维交互作用占总的方差成分估计值4.61%,占剂量的各阶效应7.41%。结论在使用丙戊酸钠除考虑年龄、体质量、剂量、体表面积等主效应外,还应考虑三维交互效应的影响。二维交互效应的影响可以忽略。     

血药浓度监测在儿童癫痫规范化治疗中的临床意义研究

目的探讨血药浓度监测在儿童癫痫规范化治疗中的临床意义。方法采用高效液相色谱法对我院192例癫痫惠儿使用丙戊酸钠或苯巴比妥后的血药浓度进行了576次监测,对监测结果进行分析与评价。结果服用丙戊酸钠患儿456例次．其血药浓度达到有效范围的占51.97％,服用苯巴比妥患儿120例次,其血药浓度达到有效范围的占45．0％。结论血药浓度监测对于规范化治疗儿童癫痫临床用药的科学合理化、安全有效性有重要价值。     

丙戊酸钠预防脑肿瘤术后早期癫痫的系统评价

目的通过系统评价有关丙戊酸钠预防脑肿瘤术后癫痫的文献,评估丙戊酸钠预防开颅术后癫痫的有效性。方法以“（丙戊酸钠）与（术后癫痫）”为关键词,从CNKI数据库或参考文献里搜索1989。2009年发表的文献。结果通过术前及术后预防治疗能显著控制早期癫痫发生率,有2篇进行统计学分析表明治疗能显著减少脑肿瘤术后早期癫痫发生机会（OR=0．27;95％CI：0．12～0．58）,漏斗图未见显著不对称。结论丙戊酸钠也许能有效预防脑肿瘤开颅术后早期癫痫。