DNA损伤修复通路基因多态性与铂类药物治疗非小细胞肺癌敏感性及预后关系的研究进展

铂类药物是肺癌治疗中应用最广泛的首选化疗药物之一,其通过损伤DNA而诱导肿瘤细胞凋亡。DNA损伤修复功能的变化是引发肿瘤患者对铂类药物耐药的重要分子学基础,DNA损伤修复通路相关基因的单核苷酸多态性（SNPs）与DNA修复能力的改变有关联,核苷酸切除修复通路（NER通路）及碱基切除修复通路（BER通路）相关基因的SNPs对修复铂类药物引起的DNA损伤起重要作用。本文作者对近几年关于NER通路及BER通路相关基因的多态性与晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者应用铂类药物为基础的化疗方案治疗的敏感性及预后之间关系进行综述。     

ERCC1基因蛋白表达与非小细胞肺癌顺铂辅助化疗的关系

目的探讨核苷酸切除修复交叉互补组（ERCC1）基因蛋白表达与非小细胞肺癌(NSCLC)顺铂辅助化疗之间的关系及铂类药物在NSCLC辅助化疗中发生耐药的机制。方法应用免疫组化方法对112例NSCLC患者手术切除标本石蜡包埋组织切片ERCC1基因蛋白表达进行了测定，并结合患者年龄、组织病理学类型、TNM分期、化疗及生存情况尤其是ERCC1基因蛋白表达与NSCLC患者铂类药物辅助化疗之间的生存情况进行分析。结果ERCC1基因蛋白表达阳性NSCLC患者，应用顺铂辅助化疗，其生存时间明显低于未用顺铂辅助化疗者，差异有统计学意义（P＜0.01）；ERCC1基因蛋白表达阴性NSCLC患者，应用顺铂辅助化疗其生存时间与未用顺铂辅助化疗者的生存时间无统计学意义（P＞0.05），但前者有优于后者的趋势。在排除了ERCC1基因蛋白表达的影响后，NSCLC患者不同年龄、TNM分期、组织病理学类型与生存时间关系的分析显示，NSCLC患者年龄与生存时间之间无明显相关性（χ²=1.008, P=0.297）；TNM分期与生存时间之间呈明显相关性（χ²=51.326, P=0.000）；组织病理学类型与生存时间之间有相关性（χ²=6.339, P=0.012），腺癌的生存时间要高于鳞癌。分析结果显示，ERCC1基因蛋白表达阳性患者无论在年龄、TNM分期、病理类型等方面，其生存时间均都明显长于阴性者。结论① ERCC1基因蛋白表达阴性患者应用顺铂辅助化疗可能获得生存受益；② ERCC1基因蛋白表达阳性提示对于铂类药物耐药而言，ERCC1基因蛋白表达可能成为NSCLC患者是否应用顺铂辅助化疗的指标之一；③ ERCC1基因蛋白表达可能成为NSCLC患者的一个重要的预后指标。     

STAT3表达水平与晚期非小细胞肺癌患者化疗疗效的相关性研究

目的 研究Ⅲb、1V期非小细胞肺癌(NSCLC)患者肿瘤组织中STAT3基因蛋白表达水平与非小细胞肺癌(NSCLC)顺铂辅助化疗之间的相关性及与铂类药物在NSCLC辅助化疗中发生耐药的关系.方法 符合入选条件的患者104例,均为Ⅲb、IV期患者,所有患者经皮肺穿刺或经纤支镜活检病理证实为NSCLC,其中52例患者分别给予4～6个周期的含铂类方案化疗(吉西他滨/顺铂方案),52例未化疗患者作为对照组,应用免疫组化方法对104例NSCLC患者手术切除标本石蜡包埋组织切片STAT3基因蛋白表达进行了测定,分析STAT3基因蛋白表达与NSCLC患者铂类药物辅助化疗之间的生存情况的关系.结果 STAT3基因蛋白表达阳性NSCLC患者,应用顺铂辅助化疗,其生存时间明显低于未用顺铂辅助化疗者,差异有统计学意义(P<0.01);STAT3基因蛋白表达阴性NSCLC患者,应用顺铂辅助化疗其生存时间与未用顺铂辅助化疗者的生存时间无统计学意义(P>0.05),但前者有优于后者的趋势.结论 ① STAT3基因蛋白表达水平是评估晚期NSCLC患者应用铂类药物化疗疗效的一个重要因素;②STAT3基因蛋白表达可能参与铂类药物耐药机制.     

ERCCl、BRCAl在维族、汉族非小细胞肺癌患者中的表达分析

目的：研究探讨维吾尔族和汉族非小细胞肺癌组织中DNA修复家族成员核苷酸切除修复交叉互补组1（excision repair cross complementation groupl,ERCCl）及乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility genel,BRCAl）的表达及其对化疗疗效的预测价值。方法：收集2009年1月-2012年6月经病理证实的初治晚期NSCLC标本200例．其中维吾尔族患者和汉族患者分别为94例和106例,采用免覆组化方法检测ERCCl、BRCAl的表达情况。分析二者表达的特点和相关性。结果：维吾尔族NSCLC组织中ERCCl表达阳性率为31．9％,汉族NSCLC组织中ERCCl表达阳性率为30．2％,两组ERCCl的表达在差异无统计学意义（χ^2=0．069,P〉0．05）;维吾尔族NSCLC组织中BRCAl表达阳性率为80．9％,汉族NSCLC组织中BRCAl表达阳性率为59．4％,两组BRCAl的表达差异有统计学意义（χ^2=10．781,P〈0．05）：在维吾尔族或汉族NSCLC组织中,ERCCl和BRCAl表达差异有统计学意义（χ^2=5．726,P〈0．05;χ^2=6．726,P〈0．05）,且表达均存在显著负相关（r=-0．247,P〈0．05;rs=-0．252,P〈0．05）。结论：维吾尔族与汉族NSCLC组织中BRCAl表达存在差异,且ERCCl和BRCAl表达存在负在关。ERCCl和BRCAI可为临床上维吾尔民族非小细胞肺癌患者个体化治疗及判断预后提供参考。     

应用RT-PCR检测Ⅲ期非小细胞肺癌新辅助化疗中p53mRNA的表达

目的：初步探讨Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中p53mRNA表达与新辅助化疗敏感性及预后的关系。方法：选取30例行新辅助化疗的Ⅲ期NSCLC患者，应用RT-PCR法分别检测肿瘤与同肺叶正常组织p53mRNA的表达，随访患者生存情况。结果：①肿瘤组织中p53mRNA表达阳性17例（56．7％），正常组织中3例（10％），二者有统计学差异（P〈0．05）；②所有患者中位生存时间为18．9个月。肿瘤组织中D53mRNA阳性者中位生存时间13．1个月，阴性者32．0个月，二者有统计学差男别（P〈0．05）。结论：Ⅲ期NSCLC患者正常组织中p53mRNA呈低表达，肿瘤组织中则呈高表达。p53mRNA表达可预测新辅助化疗的疗效，．     

ERCC1表达与术后非小细胞肺癌化疗及预后关系的研究

目的探讨非小细胞肺癌（NSCLC）组织中DNA切除修复交叉互补基因1（ERCC1）的表达与铂类化疗远期疗效之间的关系及其对患者预后的影响。方法应用免疫组化法对63例NSCLC手术切除石蜡包埋病理标本中ERCC1基因表达进行测定,并将患者的化疗疗效和生存资料与上述指标表达进行比较。结果 NSCLC组织中ERCC1阳性表达率为26.9%;pTNM分期、ERCC1表达为影响术后NSCLC预后的独立因素,ERCC1表达阴性者的术后生存优于表达阳性者;ERCC1表达阴性者术后使用铂类药物辅助化疗有延长生存时间的趋势。结论 ERCC1表达与术后生存呈负相关,可作为术后NSCLC生存预测的指标。     

XPA单核苷酸多态与晚期非小细胞肺癌对铂类药物化疗敏感性的相关性研究

目的：DNA修复能力与肿瘤细胞对铂类药物的敏感性密切相关。该研究利用一种新型单核苷酸多态性（SNP）的检测方法，探讨DNA修复基因XPA的SNP与非小细胞肺癌（NSCLC）患者对顺铂（ciaplatin）或卡铂（carboplatin）为主的化疗方案敏感性的关系。方法：经病理学确诊的晚期NSCLC患者96例，采用顺铂或卡铂为主的方案化疗，2～3个周期后进行临床疗效评价。根据cDNA芯片原理制作一种目的基因芯片，利用双色荧光探针杂交进行咒蹦的A23G多态的基因分型，比较不同基因型对化疗敏感性的影响。组间比较采用χ^2检验，比值比（OR）及其95％可信区间（CI）由logistic回归模型计算。结果：成功进行基因分型，野生型、杂合型和突变型的叠加荧光分别显示为绿色、黄色和红色。携带咒蹦23A／A、A／G和G／G基因型的患者，化疗有效率（完全缓解＋部分缓解）分别为35．7％、46．9％和16．7％，差异有显著性统计学意义（P〈0．05）；携带G／G基因型患者的化疗失败风险是携带至少1个A等位基因（A／G和A/A基因型）个体的3．57倍；但G等位基因携带者的疗效与A等位基因携带者的相似，差异无统计学意义（30．9％ vs 41．7％，P=0．2045）。结论：该芯片检测方法准确、高通量且价格低廉，适用于大规模样本SNP调查；XPA基因多态与NSCLC患者对铂类药物化疗的敏感性相关。     

ERCC1和RRM1的表达对Ⅱ-Ⅳ期非小细胞肺癌术后吉西他滨联合顺铂化疗生存趋势的影响

目的探讨切除修复交叉互补基因1（ERCC1）和核苷酸还原酶M1亚基（RRM1）表达与Ⅱ-Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）术后吉西他滨联合顺铂（GP方案）辅助化疗预后的关系。方法实时荧光定量PCR法检测ERCC1、RRM1表达,Cox回归分析筛选影响预后的独立危险因子,Kap1an-Meier生存曲线分析比较各组患者的中位生存时间。结果TNM分期、术后辅助化疗与否、手术彻底程度为影响术后生存时间的独立危险因子。ERCC1或RRM1低表达组中化疗患者中位生存期显著优于未化疗患者（P均〈0．01）。结论ERCC1或RRM1低表达的NSCLC患者更能从GP方案化疗中受益。     

DNA修复基因ERCC1单核苷酸多态性与非小细胞肺癌铂类药物化疗预后关系的研究

目的探讨DNA修复基因ERCC1单核苷酸多态性（SNP）与非小细胞肺癌（NSCLC）铂类药物化疗后的预后关系。方法经病理学确诊的晚期NSCLC患者120例,采用铂类为主的两药联合化疗方案,化疗前采集患者外周血。采用基因芯片法检测ERCC1（118）、（504）的SNP,并随机抽取10％的样本进行基因测序来验证该方法的准确性,比较不同基因型与铂类药物化疗后生存期的关系。结果成功进行基因分型,野生型、杂合型和突变型的叠加荧光分别显示为绿色、黄色和红色,与基冈测序结果完全吻合。中位随访时间11个月。携带ERCCl（118）C／C、C／T＋rr／T基凶型患者铂类药物化疗后中位牛存期（MSq、）,1年、2年及3年牛存率分别为10．9个月、35．9％、6．3％、1．6％和13．5个月、59．5％、19．0％、14．3％,2组间差异均有统计学意义（P〈0．05或P〈0．01）;携带ERCC1（504）C／C基因型、C／A＋,A／A基因型1年生仔率、2年牛存率分别为66．7％、16．8％和31．3％、7．8％,2组间差异均有统计学意义（P〈0．05或P〈0．01）,而MST和3年生存率2组间差异尤统计学意义（P〉0．05）。结论 该芯片检测方法准确,高通量,价卡2}低廉,适用于大规模样本SNP检测,ERCC1（118）基因多态性与NSCLC患者铂类约物化疗后的生存期有关,有可能作为铂类约物化疗后生存期的预测指标。     

培美曲塞联合铂类辅助治疗非鳞非小细胞肺癌的长期生存结果

<正>目前，对于完全切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，标准治疗是以铂类为基础的辅助化疗[1-2]。LACE协作组汇总分析发现，完全切除的NSCLC患者术后辅助化疗的5年绝对获益率为5.4%[3]。然而，70%～80%患者辅助化疗期间会出现3～4级的化疗相关毒性，导致治疗延迟、剂量降低和治疗周期不足[2]。且高毒性的化疗方案严重影响患者生活质量，并可能抵消术后化疗所带来的生存获益。国际肺癌辅助化疗试验组（IALT）研究结果显示，根治术后患者辅助化疗可明显提高5年生存率，但在平均7.5年的随访后发现，生存获益随着时间推移而下降，     

ERCC-1在晚期非小细胞肺癌中的表达及其与铂类药物化疗敏感性关系

①目的 探讨DNA切除修复基因ERCC-1在晚期非小细胞肺癌中的表达及其与铂类药物化疗敏感性的关系.②方法 采用免疫组化S-P法检测61例ⅢB、Ⅳ期非小细胞肺癌患者中DNA切除修复基因ERCC-1的表达情况.所有患者均经铂类为基础的化疗方案化疗.③结果 在61例患者中,ERCC-1的表达为37.7%（23/61）,与患者性别、年龄及临床分期无关;腺癌的表达明显高于其它病理类型,其表达与以顺铂为基础的化疗耐药有关.化疗耐药组ERCC1的阳性表达率为54.84.%,化疗敏感组的ERCC1的阳性表达率为20%,组间差异有统计学意义（P＜0.05）.ERCC1阳性组平均生存时间为645天,阴性组为500天,用Kaplan-Meier进行单因素的生存分析,其差异无统计学意义（P＞0.05）.④结论 晚期肺癌存在ERCC1的表达,且与DDP为基础的化疗敏感性相关.检测ERCC-1可以预测晚期肺癌的铂类药物化疗敏感性.     

晚期非小细胞肺癌组织中ERCC1表达与铂类药物化疗敏感性关系及其临床意义

目的：研究探讨晚期非小细胞肺癌组织中DNA切除修复交叉互补基因1（excision repair cross-comple-menting 1,ERCC1）的表达与顺铂方案化疗敏感性的关系,并观察该指标与患者生存的关系。方法：收集2001年1月~2006年12月在本科经病理组织学诊断的用顺铂方案化疗的初治晚期（ⅢB、Ⅳ期）非小细胞肺癌患者的病理标本81例,采用免疫组化方法检测ERCC1的表达情况,将患者的疗效和生存资料与该指标的表达进行比较,样本率的比较用χ2检验,用Kaplan-meier法进行生存分析。结果：81例患者中,ERCC1染色阳性29例,阳性率为35.8%,与患者的性别、年龄、状态评分、分期及是否吸烟无关,腺癌表达高于鳞癌。ERCC1表达阳性组化疗有效率为20.69%,ERCC1表达阴性组化疗有效率为55.77%,组间差异有统计学意义（P〈0.05）。ERCC1表达阳性组中位生存时间为303天,ERCC1表达阴性组为564天,用Kaplan-meier进行单因素生存分析,其差异有统计学意义（P〈0.05）。结论：ERCC1表达不同是晚期NSCLC患者化疗方案中铂类药物敏感性差别的重要因素,检测其表达可以预测晚期肺癌的铂类药物化疗的敏感性,其阳性表达提示预后不良。本研究可为临床上NSCLC患者个体化疗方案的制定及判断预后提供参考。     

晚期非小细胞肺癌肿瘤组织和外周血淋巴细胞中RRM1和ERCC1基因表达的研究

目的:探讨晚期非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤组织和外周血淋巴细胞中RRM1、ERCC1基因表达水平及其临床意义。方法:应用实时荧光定量PCR技术检测49例晚期NSCLC肿瘤组织和外周血淋巴细胞中RRM1、ERCC1 mRNA表达水平,对照分析其与患者临床特征、吉西他滨/卡铂方案的化疗反应以及预后的关系。结果:肿瘤组织和外周血淋巴细胞中RRM1表达水平呈正相关(rs=0.332,P<0.05),而ERCC1无相关(rs=0.258,P>0.05);肿瘤组织或外周血淋巴细胞中RRM1和ERCC1表达几乎同步(rs=0.634、0.351,P<0.05),但基因表达与患者的性别、年龄、吸烟状态、体力状况PS评分,以及肿瘤临床分期和组织学类型均无显著相关性(P均>0.05)。肿瘤组织中RRM1、ERCC1或外周血RRM1低表达者化疗有效率、中位生存期及1年生存率均高于高表达者,两者比较差异均有统计学意义(P<0.05),特别是肿瘤组织ERCC1低表达者有较高的2年生存率(P<0.05);而外周血ERCC1表达水平与化疗疗效以及预后均无相关性(P均>0.05)。结论:肿瘤组织中RRM1、ERCC1和外周血淋巴细胞中RRM1基因表达水平可能与晚期NSCLC患者吉西他滨/卡铂化疗的疗效以及预后密切相关。     

乳腺癌新辅助化疗对ERCC1基因表达的影响

目的 探讨核苷酸切除修复基因家族成员ERCC1基因在乳腺癌中的表达情况和新辅助化疗对它的影响及临床意义.方法 RT-PCR检测40例常规手术切除的乳腺癌标本和14例术前曾接受新辅助化疗的乳腺癌标本中ERCC1基因的表达.结果 乳腺癌中ERCC1基因阳性表达率为35.0%,其表达水平与患者的年龄、肿瘤大小、淋巴结转移、病理分型、组织学分级、ER、PR和HER-2均无明显相关性(P>0.05).新辅助化疗组ERCC1基因的表达水平明显高于无化疗组(P<0.05).结论 ERCC1基因的表达不影响乳腺癌的临床病理特征,新辅助化疗可以上调ERCC1基因的表达水平,在临床后续化疗中应予重视.     

ERCC1反义寡核苷酸对肺癌铂类药物敏感性的研究进展

ERCC-1基因是目前恶性肿瘤基因治疗研究中的新靶点.采用反义寡核苷酸技术可以抑制ERCC1基因的表达,从而降低肿瘤细胞DNA修复的能力,增强对铂类化疗药物的敏感性.为肺癌特别是非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗提供了新的思路.     

非小细胞肺癌患者ERCC1蛋白表达与铂类化疗敏感性的Meta分析

目的对非小细胞肺癌患者核苷酸切除修复交叉互补酶1（ERCC1）蛋白表达水平与铂类化疗敏感性的相关性进行Meta分析。方法计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据库、PubMed、EMBASE和ASCO数据库,手工检索已发表与未发表的资料。收集比较不同核苷酸切除修复交叉互补酶1蛋白表达水平的晚期非小细胞肺癌患者对接受铂类为基础的化疗方案的反应率的文章。采用Cochrane协作网RevMan4.2软件进行分析。结果最终纳入14项研究,共1086名患者。524名ERCC1阳性患者,合并有效率为28.1%;562名ERCC1阴性患者,合并有效率为46.6%。异质性检验显示χ^2=22.93,P=0.04,采用随机效应模型进行分析,合并优势比为1.92,95%可信区间为1.48～2.49。结论晚期非小细胞肺癌切除修复交叉互补酶1蛋白阴性表达患者对铂类化疗敏感性优于切除修复交叉互补酶1蛋白阳性表达的患者。     

化疗前食管癌组织中ERCC1 mRNA检测对化疗疗效的预测价值

目的探讨化疗前食管癌组织中ERCC1 mRNA水平对CDDP/5-FU化疗疗效的预测价值.方法采用半定量RT-PCR检测20例初治食管癌患者化疗前癌组织中ERCC1 mRNA水平.患者接受2周期CDDP/5-FU化疗后,分析化疗疗效与化疗前ERCC1 mRNA水平的关系.结果化疗前癌组织中ERCC1 mRNA水平中位值0.956.11例化疗有效的ERCC1 mRNA水平均值为0.799,9例化疗无效者为1.147,差异具有统计学意义(P＜0.05),化疗前食管癌组织中ERCC1 mRNA水平与化疗疗效呈负相关(rs=-0.515,P=0.02).ERCC1 mRNA高、低水平组患者的年龄、性别、病理类型、分化程度、TNM分期及化疗疗效间差异均无统计学意义(P＞0 05).结论化疗前食管癌组织中ERCC1 mRNA水平对CDDP/5-Fu化疗疗效的预测价值,值得扩大样本进一步研究.     

ERCC1表达与肺癌顺铂化疗敏感性的关系

目的 探讨非小细胞肺癌(NSCLC)患者癌组织内错配切除交叉互补修复酶1(ERCC1)表达与顺铂化疔敏感性的相关性.方法 选择天津胸科医院就诊临床病理资料完整的NSCLC患者168例,以免疫组化及RT-PCR方法检测肿瘤组织中ERCC1蛋白及mRNA表达.结果 在168例NSCLC患者中,ERCC1表达呈阳性者99例(5 8.93%).ERCC1表达与患者性别、年龄、分期及病理类型无关.在随访的133例NSCLC患者中,显效者91例,其中3例Ⅰa～Ⅰb期患者术后未行化疗.在130例NSCLC患者中,ERCC1呈阳性表达者76例(58.46%).显效者88例,其中ERCC1呈阳性表达者38例(43.18%),阴性者50例(56.82%).而未显效者42例,ERCC1呈阳性表达者为37例(88.10%),阴性表达者仅为5例(11.90%).显效组与未显效组相比,ERCC1表达降低,经x2检验,差异有统计学意义(x2=23.50,P＜0.01).显效组ERCC1 mRNA表达量为(0.624±0.275),未显效组为(2.758±0.771),可见显效组ERCC1 mRNA表达较未显效组减低,差异有统计学意义(t=11.54,P=0.013).结论 ERCC1表达增强可能是NSCLC患者对以顺铂为基础的联合化疗不敏感的重要因素,可为临床制定NSCLC患者的个体化化疗方案提供了有益参考.