NLRP12自身炎症性疾病2例及文献复习

目的探讨NLRP12自身炎症性疾病(NLRP12-autoinflammatory disease,NLRP12-AD)的临床特点,提高临床医师对本病的认识。方法分析北京协和医院2例NLRP12-AD患者的诊治过程。结果本文2例患者为首次报道的中国人汉族患者,主要表现为周期性发热、荨麻疹样皮疹、肌痛、关节痛/炎,激素治疗有效。基因检测均为NLRP12基因F402 L(c.1206 CG)杂合突变。结论文献报道NLRP12-AD患者共26例,多为高加索人,多数NLRP12-AD患者有家族史(16/28,57%),也有散发病例。大部分患者幼年时期起病,少数成年起病(7/28,25%)。主要表现为周期性发热、荨麻疹样皮疹、肌痛、关节痛/炎、淋巴结肿大和脾大,部分患者出现头痛、感音神经性耳聋等中枢神经系统表现,还可出现胸痛、腹痛/腹泻等症状。发作时多数患者急相反应物质升高。NLRP12基因突变最常见的是p.F402L(c.1206 CG)(15例,54%)。激素及抗组胺药物有效。NLRP12-AD是一种少见的常染色体显性遗传性自身炎症性疾病,成人起病者并不罕见。本文首次报道2例成人起病的中国人汉族NLRP12-AD。临床医师应提高对自身炎症性疾病的认识,基因检测有助于此类单基因自身炎症性疾病的确诊。     

成人周期性发热-阿弗它口炎-咽炎-淋巴结炎综合征

目的周期性发热-阿弗它口炎-咽炎-淋巴结炎(periodic fever,aphthous stomatitis,pharyngitis,and adenitis,PFAPA)综合征是一种发病机制不明的多基因多因素自身炎症性疾病。本研究旨在分析成人PFAPA综合征的临床特点。方法 2015年4月至2017年4月北京协和医院风湿免疫科成人自身炎症性疾病中心接诊反复不明原因发热成人(≥14岁)患者52例,收集其临床资料,并进行基因二代测序,对排除单基因自身炎症性疾病最终确诊为PFAPA综合征的患者,分析其临床表现、治疗及预后。结果共7例(13.5%)PFAPA综合征患者,男性居多(85.7%),平均起病年龄(27±10)岁。周期性发热是成人PFAPA综合征的最主要表现,发热期中位数时间为3.5 d,发热间期平均4周。三大主要体征咽炎、颈淋巴结炎和阿弗它口炎的发生率分别为85.7%、57.1%和42.9%。3例患者采用发作期顿服或者短程口服糖皮质激素治疗,均获得显著疗效。结论对于成人起病的不明原因周期性发热伴咽炎、颈淋巴结炎和阿弗它口炎的患者,风湿免疫科医师应考虑到PFAPA综合征。     

中国成人自身炎症性疾病临床和基因型特点:成人自身炎症性疾病单中心报道

目的 探讨中国汉族成人自身炎症性疾病(autoinflammatory diseases,AUID)的临床特点和基因型。方法2015年4月至2016年5月北京协和医院风湿免疫科成人AUID中心前瞻性纳入拟诊单基因AUID的成人患者(≥16岁),收集其临床资料,并对其进行包含单基因AUID致病基因在内的全基因组二代测序。AUID诊断需结合临床表型和基因型。结果 本研究中心1年时间共对37例临床拟诊单基因AUID的成人患者进行了基因检测。其中16例(43.2%)确诊单基因AUID,2例诊断周期性发热-阿弗它口炎-咽炎-淋巴结炎(periodic fever,aphthous stomatitis,pharyngitis and adenitis,PFAPA)综合征。最终,共18例成人AUID患者在本中心获得确诊并随访,其中包括家族性地中海热7例(38.9%),肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征2例(11.1%),冷炎素相关周期性综合征3例(16.7%),核苷酸结合寡聚化结构域样受体12(NLR family,pyrindomaincontaining12,NLRP12)自身炎症性疾病(autoinflammatory disease,AD)(NLRP12-AD)3例(16.7%),Blau综合征1例(5.6%)以及PFAPA综合征2例(11.1%)。18例患者中成年起病者15例(83.3%),从起病至最终确诊时间平均长达10年。成人AUID的基因型常常为低外显基因变异,均为杂合突变或复合杂合突变。结论 成人AUID并不少见,其中以家族性地中海热、冷炎素相关周期性综合征和NLRP12-AD相对常见。由于成人AUID患者基因型多为低外显基因变异,临床表现轻微或不典型,易导致诊断延误。成人拟诊AUID患者的基因检测结果需慎重解读,建议转诊至成人AUID中心专病门诊。     

要氏综合征临床和基因型特点及与其他NOD2相关疾病比较

目的分析中国汉族人要氏综合征(YAOS)的临床特点和基因型,并与其他核苷酸寡聚化结构域(NOD) 2的临床特点和基因型进行比较,提出鉴别要点。方法 2015年8月至2018年11月,北京协和医院风湿免疫科成人(年龄≥16岁)自身炎症性疾病中心确诊6例YAOS-患者,5例Blau综合征(BS)患者,并按比例在同期北京协和医院住院患者中随机抽取20例成人(年龄≥16岁)克罗恩病(CD)患者作为对照,收集其临床资料,并对所有YAOS和BS患者进行包含自身炎症性疾病致病基因在内的全基因外显子二代测序,CD组患者的基因型参考欧洲人群。对YAOS的临床特点和基因型进行总结,并与BS和CD进行比较和分析。结果 YAOS女性多见,成年起病,均为散发病例,主要临床表现包括周期性发热(6例,100%)、关节炎/痛(4例,66. 7%)、消化道症状(3例,50%)、下肢浮肿(3例,50%)、皮疹(2例,33. 3%)、口干眼干(1例,16. 7%)以及浆膜炎(1例,16. 7%)。6例YAOS患者共检测出5种NOD2基因变异:Q902K和R471C各2例,Y514H、K818Q和R541P各1例。1例患者为复合杂合突变,其余5例均为杂合突变。YAOS、BS和CD三种NOD2相关疾病在性别比例、起病年龄、自身炎症性疾病家族史方面存在差异(P 0. 05)。三种NOD2相关疾病发热的发生率无显著性差异(P0. 05),而皮疹、关节痛/炎、消化道症状、眼炎和下肢浮肿的发生率存在差异(P0. 05)。YAOS患者NOD2基因变异位点位于外显子7和外显子4,BS均位于外显子4。结论 YAOS是一种与NOD2相关的自身炎症性疾病,可以见于中国汉族人。YAOS主要表现为成人起病的反复发热,伴皮疹、关节痛/炎、消化道症状、下肢浮肿等。YAOS与另外两种NOD2相关疾病BS和CD的临床特点和基因型不同。     

具有消化道症状的成人自身炎症性疾病临床特点

目的分析具有消化道症状的成人自身炎症性疾病(autoinflammatory disease,AUIDs)患者的临床特点,寻找提示AUIDs的临床线索。方法 2015年4月至2018年4月北京协和医院风湿免疫科成人AUIDs中心诊治的具有消化道症状的拟诊成人(≥16岁)AUIDs患者共39例,收集其临床资料,并进行全基因组二代测序。分析最终确诊为AUIDs患者的临床表现和基因型特点,并比较基因阳性组和基因阴性组临床表现的差异。结果 39例患者中26例(66.7%)检测到与AUIDs相符的基因变异,并最终确诊为AUIDs(基因阳性组),包括家族性地中海热11例(42.3%),冷炎素相关周期性综合征、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征、NLRP12相关自身炎症性疾病各4例(各15.4%),要氏综合征3例(11.5%)。基因阴性组共13例(33.3%),包括未分化AUIDs、周期性发热-阿弗它口炎-咽炎-颈淋巴结炎(PFAPA)综合征等。基因阳性组成人AUIDs的消化道症状为发作性,常伴发热(100%)、咽痛(57.7%)、关节痛/炎(53.8%)、肌痛(50%)、皮疹(46.2%)等。每次发作多持续数天或数周,间隔数周或数月再发,发作间期一切如常。AUIDs的消化道症状主要表现为腹痛(84.6%)、恶心呕吐(34.6%)、腹胀(30.8%)及腹泻(11.5%)。影像学、内镜及病理多为非特异性炎症。与基因阴性组相比,基因阳性组平均病程更长[(11.6±11.2)年比(5.5±4.8)年],腹痛(84.6%比38.5%)更常见,伴胸痛/胸腔积液(26.9%比0%)、肌痛(50.0%比7.7%)和咽痛(57.7%比23.1%)亦更多见(P0.05)。结论成人AUIDs常有消化道症状,对病程长、反复腹痛发作、伴不明原因胸痛/胸腔积液、肌痛等患者,应警惕AUIDs,建议转诊至专病门诊,进行基因检测并提供适宜的诊治方案。     

一个新的肝细胞核因子1α仪基因突变致青少年的成人起病型糖尿病3型家系报道

目的探讨一个青少年的成人起病型糖尿病（MODY）家系的致病基因。方法对一例发病9年的32岁女性糖尿病患者家系成员进行调查,该家系中有两代糖尿病患者,采用目标区域捕获高深度测序技术在先证者中找到突变基因,使用Sanger测序技术验证突变位点并筛查其他家系成员。结果基因检测发现家系中3个个体携带肝细胞核因子1仅（HNF·1α）基因V380Cfs。39移码突变,该突变在家系中表现为与糖尿病共分离。结论该家系为一个新的HNF-1α仅基因突变所致MODY3家系。     

慢性无菌性骨髓炎8例及文献复习

目的总结慢性无菌性骨髓炎(chronic non-bacterial osteomyelitis, CNO)的临床特点,提高临床医师对该病的认识。方法 2015年4月至2018年4月北京协和医院风湿免疫科确诊CNO患者8例,收集临床资料,并进行全基因外显子二代测序。总结8例患者的临床特点和基因型,并与国外报道的CNO患者进行比较和文献复习。结果 8例患者发病中位年龄20岁(9～64岁),男女比例1∶1,幼年起病者2例(25%),从发病到确诊的中位时间为33个月(3～242个月)。最常见的临床症状为骨痛(8例,100%)和发热(7例,87.5%),1例(12.5%)患者伴掌跖脓疱病。影像学主要表现为受累骨骼骨破坏伴边缘硬化,所有患者病灶均大于1处,双侧均有病灶者共7例(87.5%)。8例患者共26处骨骼受累,常见受累部位为下颌骨、肋骨、脊柱、骨盆、股骨(发生率11.5%),其次为锁骨、桡骨和胫骨(发生率7.7%)。8例患者均行骨活检,组织病原学检查阴性,病理提示炎细胞浸润,符合慢性骨髓炎。全基因外显子测序发现意义未明的PSTPIP1、CLCN7等基因变异。结论 CNO可于任何年龄起病。对病程较长、发病年龄小、不明原因反复多灶性骨髓炎的患者,在除外肿瘤、感染及其他自身炎症性疾病后,应考虑CNO。骨活检组织行病理和病原学检查是鉴别诊断的重要手段。     

自身炎症性疾病

自身炎症性疾病是一组以发热为突出表现的常染色体遗传病,发病率低,主要由基因突变导致细胞因子改变,最终引起炎症反应。本文对国内外有关自身炎症性疾病发病机制的研究进行综述,为自身炎症性疾病提供有针对性的、有效的治疗手段。     

Peutz-Jeghers综合征患者STK11基因突变情况

目的:Peutz-Jeghers综合征(Peutz-Jeghers syndrome,PJS)是一种较为罕见的以胃肠道多发息肉和皮肤黏膜色素沉着为特征的常染色体显性遗传性疾病,具有较高的肿瘤易感性.研究表明,位于19p13.3位点丝/苏氨酸蛋白激酶(serine/threonine kinase 11,STK11)基因的突变是PJS发病的主要原因.我们通过检测36例(16例具有家族史,20例散发患者)PJS患者STK11基因外显子及侧翼序列突变情况,捕获新的突变位点.方法:采用PCR扩增及DNA直接测序的方法检测36例PJS患者STK11基因外显子及侧翼序列突变情况,并与STK11基因的正常序列对比分析.结果:在所有36例P J S患者中22例检测到STK11基因编码区的突变,其中3例患者携带同一个突变位点,余19例患者均携带单一突变位点.其余14例患者STK11基因编码区未见突变位点.22例发生突变的患者中,5例患者发生移码突变(其中2例移码突变位点已被SNP收录);17例患者发生错义突变(其中8例患者错义突变为终止密码子,此8例中4例突变已被SNP收录).所有突变的患者中共15例未被SNP及Clinwar基因库收录,未见相关报道,考虑为新发现的突变位点.家族史组STK11基因突变率62.5%(10/16),散发组STK11基因突变率60.0%(12/20),两组差异无统计学意义(P0.05)结论:STK11基因突变是PJS(无论家族史或散发患者)发病的主要致病原因,新发现的移码突变或错义突变可能是PJS患者发病的遗传基础之一.     

肝细胞核因子1B基因新突变引起常染色体显性遗传性肾小管间质性肾病

目的:探讨1例常染色体显性遗传性肾小管间质性肾病肝细胞核因子1B(ADTKD-HNF1B)型的临床特征、诊断和致病基因突变等,同时进行文献复习。方法:通过阅读文献确定纳入标准,收集ADTKD-HNF1B疑似病例相关数据及抽提DNA,利用目的基因捕获测序技术进行HNF1B等基因突变筛查。调查分析患者的临床特征,并收集家系相关成员DNA行基因突变筛查验证。结果:患者有高尿酸血症及慢性肾功能不全特征,存在HNF1B基因杂合突变及EYA1基因杂合突变,2种基因突变位点保守性强,Polyphen2软件评分分别为0.999、0.473,Mutation Taster软件显示突变位点均为致病突变。结论:ADTKD-HNF1B是一种以慢性肾功能不全为特征的常染色体显性遗传性疾病,可伴有早发型高尿酸血症和(或)痛风病史,但对疑似ADTKD-HNF1B患者进行评估筛选仍需进一步研究支持。     

卡那单抗治疗NLRP3基因突变相关自身炎症性疾病4例并文献复习

目的报告4例核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族pyrin域3(NLRP3)基因突变自身炎症性疾病, 总结该病临床特点、基因型及其治疗过程, 提高临床儿科医生对该病认识。方法回顾性分析2016—2021年安徽省儿童医院确诊4例NLRP3突变自身炎症性疾病病例, 结合临床特点、基因报告、文献复习回顾性分析NLRP3相关自身炎症性疾病临床特点、治疗进展。结果① 4例患儿均为男性, 例1、2、3例患儿出生后即起病, 例4患儿出生后6个月起病。均表现周期性发热、反复荨麻疹样皮疹、突额、鞍鼻, 发作期WBC、ESR、CRP升高, 发作间期正常, 抗感染治疗无效。②4例患儿基因检测均为NLRP3突变, 例1、2、3患儿均为自身杂合突变, 父母为野生型, 例1患儿变染色体位置为Chr1:247587658, 外显子c913(exon3)G>A, 蛋白质第305位天冬氨酸(Asp)转变为天冬酰胺(Asn)。例2、3患儿突变染色体位置均为Chr1:247588072, 核酸改变为c1327(exon3)T>C, 氨基酸改变为p.Y443H;例4患儿为体细胞杂合突变, 父母为野生型, 突变染色体位...     

原因不明发热89例临床分析

目的 探讨原因不明发热(FUO)的病因和临床特点.方法 回顾性地总结分析2005年10月至2008年5月北京中日友好医院住院成人患者,符合FUO诊断标准者共89例.结果 最终明确诊断者共80例,确诊率89.9%.病因:感染性疾病41例,占46.1%;风湿性疾病15例,占16.9%;肿瘤性疾病18例,占20.2%,其中血液系统肿瘤17例;其他疾病6例,占6.7%;未明确诊断9例,占10.1%.结论 感染性疾病是FUO的主要病因,风湿性疾病和肿瘤性疾病是另两种主要病因.血液系统肿瘤是肿瘤性发热的主要病因.详尽的病史采集有助于诊断的确立.     

精氨酸加压素2型受体基因突变所致遗传性尿崩症临床特点分析

目的通过对22例确诊精氨酸加压素2型(AVPR2)基因突变的遗传性肾性尿崩症患者的临床特点进行总结,分析基因型与临床表型之间的相关性。方法收集22个家系及其成员病史及外周血标本,通过生化检查、磁共振影像和AVPR2基因的聚合酶链式反应,确诊为X-连锁隐性遗传性肾性尿崩症。结果 22例先证者均为男性,其确诊年龄为(15.6±1.9)岁,病程(14.5±1.9)年,尿量为(10 L/24 h),61.9%的患者出现泌尿系并发症。共筛查到18个突变位点共5种突变类型,其中包括5个国际上尚未报道的新发突变位点:c.752_780delCGCCGGACAGGCAGCCCCGGTGAGGGAGC(R251PfsX96),c.349 TG(Y117D),c.500 CG(S167W),c.938TG(L313R),c.1007 TC(L336P)。结论 X-连锁隐性遗传性肾性尿崩症患者多早期发病,烦渴、多饮、多尿及低比重尿为其主要临床表现,半数患者出现病程相关的泌尿系并发症,大部分患者对间断的噻嗪类利尿剂+阿米洛利联合使用疗效较好。基因检测手段对该病的诊断提供了有利依据,并可进一步指导优生优育。     

致心律失常性右心室心肌病患者桥粒斑蛋白基因突变和单核苷酸多态性检测

目的 调查致心律失常性右心室心肌病（ARVC）患者桥粒斑蛋白（DSP）基因突变和单核苷酸多态性（SNPs）发生率.方法 对初步诊断为ARVC的50例患者采用2010年新诊断标准予以重新评估.应用聚合酶链式反应（PCR）扩增DSP基因全部外显子片段并测序,病例组测序结果与198例正常对照组进行比对分析.结果 37例符合ARVC确诊病例,9例为临界诊断病例,另有4例为疑似诊断病例.确诊病例中有5例（14％）携带5种DSP基因突变,既往均未见报道,包括4种错义突变和1种无义突变,临界诊断与疑似诊断病例均未检出DSP基因突变.同时检出4个非同义SNPs位点,其等位基因频率在对照组和病例组间差异无统计学意义.结论 本组ARVC患者DSP基因突变检出率为14％,且均为新发现突变.DSP基因外显子区域的4个SNPs位点可能与ARVC的发病无相关性.     

其他

20031280 107例不明原因发热回顾分析/倪 武一刀解放军医学杂志一2002,27(10)一922~924 107例患者,发热持续2一3周以上,体温数次超过38.SC。仅1例最终未能明确诊断,明确诊断率为99.1%。人院后确诊时间为(10.6士12.3)天,为79天。其病因共49种,其中感染性疾病50例,风湿性疾病22例,恶性肿瘤巧例,三者共占总病例数的83.2%。感染性疾病中,各类化脓性细菌感染仍是最常见的病原体(72.0%),其次为结核菌感染(18.0%)。不明原因发热(FUO)的病程越长,感染性疾病所占比例越低,而风湿性疾病病程明显长于感染性疾病及其他杂病。淋巴造血组织肿瘤是FUO中…     

青少年发病的成人糖尿病7型新突变的可能位点

目的通过对一个高度怀疑为青少年发病的成人糖尿病7型(MODY7)家系进行信息收集及基因检测,寻找其基因突变位点,并探讨其临床特点。方法对1例病程20年、长期胰岛素治疗但血糖控制不佳、无酮症倾向、有3代糖尿病家族史的28岁女性患者进行基因检测,发现其携带KLF11基因变异,遂对其家系进行调查,收集家庭成员相关临床资料,并进行致病基因检测。基因检测方法为:首先对先证者采用芯片捕获高通量测序方法寻找致病基因,然后使用Sanger测序技术验证基因突变位点,并对其他家系成员使用Sanger测序技术筛查有无相同基因突变位点。结果该家系共检出2例成员存在KLF11基因杂合突变c.920C>T(编码区第920号核苷酸由胞嘧啶变异为胸腺嘧啶),导致氨基酸改变p.P307L(第307号氨基酸由脯氨酸变异为亮氨酸),为错义突变。这与其临床被诊断为糖尿病相符合。结论本研究的家系为KLF11基因c.920C>T(p.P307L)错义突变导致糖尿病家系,该突变位点可能是MODY7新突变位点。     

成人Still病发病机制、诊断和治疗进展

成人Still病(AOSD)是一种病因未明,以长期发热、一过性皮疹、关节炎/关节痛等为主要表现的少见全身炎症性疾病.近年来对其发病机制的研究显示炎性细胞因子,尤其是白介素18(IL-18),在其发病过程中起了重要作用,并有一些少见临床表现的报道.过去一直是一个排除性的诊断,近年有人提出了新的临床诊断标准,对不明原因发热...     

遗传代谢性肝病患者临床和基因突变特征分析*

目的 总结过去20年洛阳市各大医院诊治的遗传代谢性肝病(IMLD)患者的临床特征。方法 2000～2021年期间洛阳市各大医院诊治的IMLD患者16例,总结、分析其临床特征。结果 在16例IMLD患者中,男性10例,女性6例,平均年龄为(26±15)岁;其中金属代谢障碍性疾病8例(肝豆状核变性7例、遗传性血色病1例),遗传性高胆红素血症3例(Gilbert综合征2例、Dubin-Johnson 综合征1例),遗传性胆汁淤积症4例【良性复发性肝内胆汁淤积症(BRIC) 2例、Alagille综合征1例、Citrin缺乏症1例】和糖原累积病1例;7例肝豆状核变性患者分别来自4个家族,主要为ATP7B基因突变;遗传性血色病为HFE基因突变,Gilbert综合征为UGT1A1基因突变,Dubin-Johnson综合征为ABCC2基因突变,BRIC为ATP8B1基因突变,Alagille综合征为JAG1基因突变,Citrin缺乏症为SLC25A13基因突变,糖原累积病为G6Pase基因突变。结论 IMLD以肝豆状核变性较常见,大多IMLD的诊断需要依靠临床资料综合和基因检测。     

成人原发性噬血细胞综合征合并EB病毒感染1例

噬血细胞综合征(hemophagocytic histiocytosis,HLH)是一组以发热,肝、脾肿大,全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织出现噬血现象为主要临床特征的综合征。HLH分为原发性和继发性两种,多数原发性HLH为家族遗传性基因病,常少儿起病,而成人HLH患者很少考虑为家族性HLH。本文报道了1例成人首诊的家族性HLH,并就其发病过程、诊疗经过、治疗预后进行了总结分析,同时通过对患者及其家属进行基因测序,描绘了家族HLH的UNC13D基因家系图,这对成人原发性HLH的诊治具有重要的参考价值。     

肌钙蛋白Ⅰ突变致肥厚型心肌病的发病机制

肥厚型心肌病(HCM)是一种遗传性心肌疾病,其发病具有家族聚集倾向,目前已经发现至少编码10种肌小节约200个位点突变可以导致该疾病。由心脏肌钙蛋白(cTnⅠ)基因突变所致者约占家族性肥厚型心肌病发病的5%。现已发现的cTnI基因突变位点约有20个。本文综述cTnⅠ及其编码基因的结构、功能和致病基因型及表型之间关系,并从细胞和分子水平探讨其可能的发病机制。