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1.
目的 观察大鼠蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)后二价金属离子转运体(divalent metal transportor 1,DMT1)的表达变化及铁死亡情况,探讨依布硒林可能通过抑制DMT1的表达减轻铁死亡,从而对SAH后早期脑损伤起保护作用.方法 血管内穿刺法构建SD大鼠SAH模型,免疫荧光检测脑皮质中DMT1、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)表达定位,Western blot检测脑皮质中SAH后72 h内各时间点及侧脑室注射依布硒林后DMT1、GPX4的表达变化,检测细胞内铁沉积情况、铁含量、脂质过氧化物产物丙二醛(malonaldehyde,MDA)等铁死亡指标,以及大鼠脑水肿和神经功能学评分变化.结果 免疫荧光检测结果显示DMT1、GPX4表达于大鼠脑皮质神经元胞质内.Western blot检测结果显示,与假手术组相比,DMT1表达先升高,24 h降低后再次升高,48、72 h仍增高(P<0.01);而SAH后GPX4的表达降低,24 h显著降低(P<0.01),随后48、72 h继续降低(P<0.01).与SAH组、溶剂组相比,依布硒林2 mg/kg组中DMT1降低(P<0.01);依布硒林4 mg/kg干预后DMT1表达降低显著(P<0.01),GPX4表达增高显著(P<0.01).与SAH组、溶剂组相比,依布硒林4 mg/kg组中细胞内铁沉积减少,铁含量、MDA减少(P<0.01);GSH含量、GPX4活性增加(P<0.01).神经功能学评分、脑水肿得到改善(P<0.01).结论 依布硒林可能通过抑制DMT1的表达减少铁向胞内转运继而减轻铁死亡,从而对SAH后早期脑损伤起保护作用.  相似文献
2.
 肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是常见的恶性肿瘤之一。分子靶向药物索拉非尼是不能手术切除的进展期HCC的一线疗法。但部分HCC对其耐药性的出现影响了总体疗效,耐药可分为原发性(HCC原本就对索拉非尼缺乏敏感性)和获得性(开始敏感,治疗过程中出现耐药)两类,其机制尚不清楚。HCC对索拉菲尼的耐药机制主要表现在肝癌细胞自身和肿瘤微环境两个方面:前者包括细胞自噬、上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)、铁死亡(ferroptosis)受抑制和肿瘤起始细胞(tumor-initiating cell, T-IC)等;后者包括外泌体(exosome)和血管选定等。本文对其相关研究进展进行总结。  相似文献
3.
铁死亡作为近年来定义的一种调节性细胞死亡方式,以细胞内游离铁增加和脂质过氧化物累积为主要特点。肿瘤是全球第二大致死因素,保护正常细胞的同时有效清除肿瘤细胞是肿瘤治疗的关键。随着铁死亡研究的深入,肿瘤中的铁死亡调控机制不断完善,越来越多的证据表明触发肿瘤细胞铁死亡有望成为新的肿瘤治疗策略。本文从代谢、表观、基因水平对肿瘤中的铁死亡调控机制进行综述,并介绍了基于铁死亡的肿瘤治疗应用,为铁死亡在肿瘤研究和治疗应用方面提供理论基础。  相似文献
4.
目的 探讨双氢青蒿素(DHA)/青蒿琥酯(ARTS)诱导肾癌细胞系786-0发生铁死亡的机制。方法 将DHA/ARTS刺激肾癌细胞系786-0,确定DHA/ARTS所诱导的肾癌细胞死亡即为铁死亡;利用RT-qPCR、Western blot等实验技术,观察NCOA4和FTH1在DHA/ARTS作用后的变化;两种不同siRNA敲减NCOA4后,观察DHA/ARTS对786-0作用的变化;构建pmCherry-EGFP-FTH1质粒和荧光显色,过表达该质粒,观察DHA/ARTS作用后荧光颜色及亮度变化,判断FTH1的自噬降解情况;敲减NCOA4后再转染pmCherry-GFP-FTH1质粒,检测DHA/ARTS作用后荧光颜色及亮度变化,探索NCOA4调节FTH1的自噬降解。 结果 786-0细胞系在DHA和ARTS作用后,从显微镜观察和CCK-8检测,显示细胞发生了明显死亡,并且随着药物浓度的增大存活细胞数越少。而且由DHA和ARTS所产生的致死作用可以被铁死亡抑制剂DFO和Fer-1所抑制。DHA和ARTS作用下786-0细胞内ROS的荧光强度明显高于对照组,差异有统计学意义(q=2.894,2.342;P<0.05)。在铁死亡抑制剂DFO和Fer-1干预下,DHA+DFO组、DHA+ Fer-1组、ARTS+DFO组、ARTS+ Fer-1组786-0细胞内ROS的荧光强度明显低于DHA组和ARTS组(P<0.05)。从自噬结果来看,DHA组和ARTS组的细胞自噬率明显高于对照组(P<0.05),并且50μM的DHA和ARTS组细胞的自噬率明显高于20 μM的DHA和ARTS组(P<0.05)。在siRNA-NCOA4沉默NCOA4表达后,细胞自噬率明显降低(P<0.05)。 结论 青蒿素衍生物DHA和ARTS可诱导786-0肾癌细胞系发生铁死亡,其致铁死亡的发生是通过NCOA4介导FTH1特异性自噬降解而实现的。  相似文献
5.
目的 乳腺癌是世界范围内女性最常见的恶性肿瘤,铁死亡参与乳腺癌的发生发展过程,但目前铁死亡相关基因在乳腺癌中的预后价值尚不清楚。本文旨在通过TCGA数据库挖掘与乳腺癌预后相关的铁死亡基因,构建预后模型,并进一步利用ICGC数据库与GEO数据集进行验证,同时对该模型的效能进行评价,从而为乳腺癌铁死亡相关靶点的治疗提供方向。方法 下载TCGA数据库中转录组与临床数据,获取与预后相关的铁死亡差异基因,构建风险评分模型;并用GEO数据集与ICGC数据集对该模型进行验证,同时对该模型的效能进行评估。结果 85%的铁死亡相关基因在乳腺癌肿瘤组织和邻近的非肿瘤组织中差异表达,其中11个基因在单因素COX分析中与预后显著相关。根据风险评分将患者分为高危组和低危组。在试验集与验证集中,高危患者的死亡概率均高于低危患者(P<0.001),ROC曲线进一步验证了预后模型预测效果。同时,在单因素和多因素COX分析中,风险评分可作为独立预测因子(HR>1,P<0.01)。此外,我们还探索了高低风险组之间生物过程、信号通路与免疫功能的差异。结论 该模型或可用于预测乳腺癌患者的预后,该模型中的铁死亡相关基因可能在未来用于乳腺癌靶向治疗。  相似文献
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