尼拉帕尼：聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂

尼拉帕尼（Niraparib,商品名Zejula^TM）是聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）的口服小分子抑制剂,PARP抑制是治疗由DNA修复基因（如BRCA1和BRCA2）特异性畸变引起的DNA修复机制缺陷的癌症的有效策略。尼拉帕尼于2017年3月在美国获批,维持治疗复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的成年患者,这些患者对铂类化疗有完全或部分反应,推荐剂量为口服300 mg/d,直到疾病发生恶化或产生无法接受的不良反应。临床研究结果表明该药可以延长患者的无恶化生存期,为治疗卵巢癌提供了有效和可靠的治疗手段。     

S-腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床疗效及对肝功能、炎症因子的影响

目的 探讨S-腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）的临床疗效及对肝功能、炎症因子的影响。方法 将100例ICP患者随机分为2组各50例,对照组仅予熊去氧胆酸单药治疗,观察组在对照组的基础上联用S-腺苷蛋氨酸治疗。比较两组治疗前后的瘙痒评分、肝功能指标、血清白介素-12（IL-12）和IL-18水平变化及妊娠结局。结果 治疗后观察组瘙痒评分明显低于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。观察组血清总胆红素（TBIL）、总胆汁酸（TBA）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平明显低于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）;白细胞介素（IL）-12、IL-18水平明显低于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。观察组早产、羊水污染Ⅱ度、新生儿Apgar评分≤ 7分的发生率明显低于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。结论 S-腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗ICP疗效优越,可显著改善患者的肝功能及血清炎症因子水平,改善妊娠结局。     

连豆清脉颗粒对日本大耳白兔AS斑块的干预作用及对PARP-1的影响

目的:研究连豆清脉颗粒对日本大耳白兔动脉粥样硬化(AS)斑块的干预作用及多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1(poly adenosine diphosphate ribose polymerase-1,PARP-1)的影响。方法:取健康清洁级雄性日本大耳白兔40只,随机抽取8只日本大耳白兔为空白组,以标准饲料喂养。其余32只日本大耳白兔采用高脂饲料喂养及牛血清白蛋白静脉注射建立AS斑块模型,成功建模的兔按照随机数字表,随机分成高脂组11只(实验过程中死亡2只)、连豆清脉方组8只,辛伐他汀组8只,分别予以高脂、连豆清脉方药物、辛伐他汀药物饲料喂养,给药剂量为辛伐他汀1 mg·kg~(-1)·d~(-1),连豆清脉方3.7 g·kg~(-1)·d~(-1),8周后,检测兔AS斑块面积,PARP-1阳性表达及Toll样受体-4(Toll like receptor-4,TLR-4)mRNA,核转录因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB),血清白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平。结果:空白组没有出现AS斑块,连豆清脉方组AS斑块明显,但是明显低于高脂组;与空白组比较,连豆清脉方组主动脉AS斑块面积比例,组织PARP-1阳性细胞表达率,TLR-4 mRNA表达,NF-κB及IL-6水平均显著升高(P0.01)。与高脂组比较,连豆清脉方组主动脉AS斑块面积比例,组织PARP-1阳性细胞表达率,TLR-4 mRNA表达,NF-κB及IL-6水平显著下降(P0.01)。结论:连豆清脉方可抑制AS斑块的增生;其机制可能与抑制PARP-1表达等炎症反应有关。     

大鼠下颌功能性前伸后髁突内源性PGE_2与CAMP含量变化之间的相关分析

作者采用放射免疫法和蛋白激酶法，分别测定了大鼠下颌功能性前伸后髁突内源性ＰＧＥ２及ＣＡＭＰ的含量，并对它们进行了相关分析，结果发现髁突内源性ＰＧＥ２与ＣＡＭＰ之间存在线性负相关关系。     

IL-33和ADA水平在结核性脑膜炎病程中的动态变化及意义

目的 探讨白细胞介素-33(IL-33)、腺苷脱氨酶(ADA)水平在结核性脑膜炎病程中的动态变化及意义.方法 选取2017年3月至2019年2月该院结核内科收治的176例脑膜炎患者为研究对象.其中结核性脑膜炎患者46例为结核性脑膜炎组,化脓性脑膜炎患者48例为化脓性脑膜炎组,病毒性脑膜炎患者39例为病毒性脑膜炎组.以头痛为主诉而脑脊液正常患者43例为头痛症状组.采用ELISA法检测各组患者脑脊液IL-33、ADA水平,Pearson进行相关性分析,受试者工作特征(ROC)曲线分析诊断价值.结果 结核性脑膜炎组患者脑脊液中IL-33、ADA水平明显高于化脓性脑膜炎组、病毒性脑膜炎组、头痛症状组(P<0.05).治疗6周后结核性脑膜炎患者脑脊液中IL-33、ADA水平明显低于治疗4周后、治疗2周后、入院当天(P<0.05).结核性脑膜炎患者脑脊液中IL-33与ADA水平呈正相关(P<0.05).IL-33、ADA联合鉴别诊断结核性脑膜炎的曲线下面积(AUC)为0.870(95％CI:0.790～0.949),特异度为95.8％,灵敏度为76.1％.结论 脑脊液IL-33、ADA水平可作为鉴别诊断结核性脑膜炎及病情好转的参考指标.     

GLP-1类似物利拉鲁肽对糖尿病神经病变大鼠坐骨神经PARP-1/NF-κB表达的影响

目的：　通过构建大鼠糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy,DPN）模型探究胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1,GLP-1）类似物利拉鲁肽对DPN大鼠坐骨神经聚腺苷二磷酸核糖聚合酶/激活核因子-κB（poly ADP-ribose polymerase/nuclear factor kappa-B,PARP/NF-κB）表达的影响。方法：　SD大鼠84只,随机选12只作为正常组;其余大鼠均采用链脲佐菌素诱导建立DPN模型。建模成功后,抽取72只大鼠随机分为模型组,胰岛素组,甲钴胺组,利拉鲁肽低、中、高剂量组。正常组和模型组皮下注射等体积生理盐水,胰岛素组给予胰岛素治疗,甲钴胺组给予甲钴胺治疗,给药组给予不同剂量利拉鲁肽治疗,共治疗8周。记录各组大鼠体质量和血糖,测定神经反应速度,ELISA检测炎症因子,流式细胞术检测细胞凋亡,Western blot检测PARP-1、NF-κB蛋白表达,EMSA检测NF-κB转录活性。选择RSC96细胞建立高糖环境下细胞损伤模型,应用基因芯片预测PARP-靶基因,并通过转染PARP-1进行检验。结果：　与模型组比较,利拉鲁肽治疗后大鼠体质量显著增加,血糖显著降低,神经反应速度提高（P<0.05）;大鼠实验和细胞实验显示利拉鲁肽给药后细胞炎症因子含量及PARP和NF-κB蛋白表达较模型组显著降低,高剂量组降低幅度更明显（P<0.05）;大鼠神经细胞凋亡率较模型组显著降低（P<0.05）;利拉鲁肽抑制了NF-κB的转录活性;PARP-1转染组炎症因子和PARP-1、NF-κB蛋白水平显著高于中剂量组（P<0.05）,PARP-1/NF-κB是GLP-1对糖尿病神经病变大鼠抗炎症作用的重要靶点。结论：　利拉鲁肽可以降低DPN大鼠坐骨神经PARP-1和NF-κB的表达水平,从而降低大鼠坐骨神经损伤,起到防治糖尿病周围神经病变损伤的作用。     

素特异性蛋白酶10在低氧性肺动脉高压中的表达及对USP10-AMPK信号通路的调控作用

目的 研究泛素特异性蛋白酶10（UPS10）在低氧性肺动脉高压（PAH）中表达的意义及对USP10-单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）信号通路的调控作用。方法40只大鼠随机分为4组,空载组与沉默组分别经气管滴入USP10-lentivirus、NC-lentivirus,对照组与模型组滴入等量生理盐水。3 d后除对照组外均建立低氧PAH模型。以PowerLab压力记录分析系统检测各组平均肺动脉压（MPAP）、右心室收缩压（RVSP）,计算肺血管管壁相对厚度指数（RTI）、右心肥大指数（RVHI）,对比各组MPAP、RVSP、RTI、RVHI。实时荧光定量PCR技术检测USP10、AMPK、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、蛋白激酶B（Akt）、内皮细胞型一氧化氮合成酶（eNOS）mRNA,比较各组USP10、AMPK、PI3K、Akt、eNOS mRNA相对表达量。蛋白质印迹法（Weston blot）检测USP10、AMPK、PI3K、Akt、eNOS蛋白及AMPK、PI3K、Akt、eNOS蛋白磷酸化表达情况,对比USP10蛋白相对表达量及p-AMPK/AMPK、p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt、p-eNOS/eNOS蛋白比值。结果沉默组、模型组与空载组大鼠均出现精神状态变差,活动量减少,毛发暗淡,口唇、眼眶发紫,沉默组更为严重。肺动脉血管组织HE染色观察,沉默组、模型组与空载组管壁增厚、管腔变窄,伴有平滑肌和弹力纤维层增厚,沉默组变化更为明显。与对照组比较,其余3组的MPAP、RVSP、RTI、RVHI均增加（P<0.05）,沉默组均大于模型组与空载组（P<0.05）;与对照组比较,其余3组的USP10 mRNA、蛋白相对表达量及p-AMPK/AMPK、p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt、p-eNOS/eNOS蛋白比值均下降（P<0.05）,沉默组均低于模型组与空载组（P<0.05）。结论USP10在低氧性PAH大鼠肺组织中表达低于正常肺组织,且其在肺组织中的表达下调刺激了PAH的发展,推测可能与抑制AMPK/PI3K/Akt/eNOS信号通路有关     

腺苷-3’, 5’-环磷酸-氧蒽酮希夫碱的合成及其与LC3B的绑定结合

目的：设计合成具有LC3B绑定功能的腺苷-3’,5’-环磷酸-氧蒽酮希夫碱（S1）,研究其对LC3B的作用机制。方法：以紫外-可见光谱表征S1和LC3B的分子结合动力学,运用一级反应动力学进行数据拟合,采用荧光光谱测定二者的结合常数和热力学常数,推导出分子结合机制。结果：S1在160 s快速结合LC3B,结合过程满足一级反应动力学方程和药物的定比转运规律,热力学研究发现S1与LC3B结合的吉布斯自由能变化小于零,为自发结合过程,焓变小于0进一步表明S1和LC3B通过静电吸引结合,导致S1的荧光猝灭,S1通过希夫碱的C=N官能团与LC3B发生相互作用。结论：S1可以自发地通过静电作用绑定细胞自噬标志物LC3B。     

从运动神经元的TDP-43蛋白表达和ADAR2活性探讨肌萎缩侧索硬化症的发病机制

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是以上下两级运动神经元进行性丢失为特征的神经系统变性疾病,是运动神经元病(MND)中最常见的类型。运动神经元中的病理性TDP-43是ALS的病理特征。此外,散发性ALS运动神经元中作用于RNA的次黄嘌呤腺苷脱氢酶(ADAR2)减少、具有未经编辑Q/R位点的谷氨酸受体2(GluR2)表达增加,α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPAR)属性受影响,Ca2+通透性增加,Ca2+流入胞质增加导致神经元死亡。ALS运动神经元死亡包含病理性TDP-43和ADAR2活性下降,两种病理变化可能在细胞死亡中存在一定联系。ADAR2 mRNA是TDP-43蛋白的靶RNA,TDP-43蛋白在ADAR2的表达中起调节作用。近年来,研究者探讨ALS的基因治疗可能性:动物实验结果提示,外周静脉给予9型腺相关病毒载体(AAV9),可上调鼠运动神经元ADAR2,引发外源性ADAR2在中枢神经元表达,从而有效防治运动功能障碍。运动神经元的获救可能与TDP-43基因的正常表达有关。AAV9介导的ADAR2基因植入可能为ALS的基因治疗提供新的前景。     

小剂量左旋多巴上调pCREB及CD39蛋白表达发挥抗氧化应激损伤作用的研究

目的明确左旋多巴对PC12细胞生长及应激状态下存活的影响,探讨其抗氧化应激损伤的机制。方法不同浓度左旋多巴处理PC12细胞,用MTT法检测PC12细胞增长率及加入过氧化氢后细胞存活率;免疫荧光、Western blot方法测定磷酸化环单磷酸腺苷反应元件结合蛋白(pCREB)及CD39蛋白表达。结果低浓度左旋多巴(20μmol·L-1)促进PC12细胞生长,且可抗氧化应激损伤,而蛋白激酶抑制剂减弱此保护作用。免疫荧光及Western blot结果显示CD39及pCREB表达升高。结论低浓度左旋多巴可通过上调CD39及pCREB表达发挥抗氧化应激神经保护作用。