国内结节性硬化症基因突变与临床表型综合分析

目的总结国内结节性硬化症(TSC)临床表现、基因突变位点分布特点和突变类型,探讨基因型与临床表型之间的关系。方法共检出3例存在致病性基因突变的结节性硬化症患儿,同时收集国内160例有明确致病性基因突变的结节性硬化症患者,对其基因检测结果和临床资料进行汇总分析。结果共163例患者中31例(19.02%)发生TSC1基因突变,第15、21、18号外显子分别占32.26%(10/31)、16.13%(5/31)、12.90%(4/31),132例(80.98%)发生TSC2基因突变,第37、40、33号外显子分别占9.85%(13/132)、7.58%(10/132)、6.82%(9/132)。TSC1突变碱基置换率为41.94%(13/31)、TSC2突变为52.27%(69/132)。男性患者室管膜下结节或钙化灶发生率(χ2=8.016,P=0.005)、散发性患者大脑皮质结节发生率(χ2=6.273,P=0.012)、TSC2基因突变患者色素脱失斑发生率(χ2=6.756,P=0.009)和错义突变患者面部血管纤维瘤发生率(χ2=4.438,P=0.035),分别高于女性患者、家族性患者、TSC1基因突变患者和其他突变类型患者。结论 TSC1基因突变主要发生于第15、21、18号外显子,TSC2基因突变以第37、40、33号外显子多见。其基因型与临床表型间关系的研究有助于结节性硬化症的个体化治疗和预后评价。     

以癫痫起病结节性硬化症患者的临床诊治及基因特点回顾性分析

目的分析结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)相关性癫痫(TSC-related epilepsy,TRE)患者的临床特点、基因特点、用药和手术预后效果,提高对TSC的认识,为临床诊治提供合理的方案。方法入组2014年11月-2019年11月我院癫痫中心诊治的10例TSC合并难治性癫痫患者,回顾性分析视频脑电图、影像学、病理学、基因特点以及治疗预后随访,结合相关文献,总结TSC继发癫痫的临床和基因特点。结果女性3例,男性7例;首次发作:3岁前4例,3～6岁5例,19岁1例,阵挛性发作5例、局灶性发作5例;视频脑电图示单侧癫痫样放电7例,双侧3例;影像学示单侧室管膜下或皮质下结节4例,双侧信号异常5例,1例患者Dandy-Walker畸形; 4例手术患者病理学示脑组织切片6层结构消失,见未成熟神经元;基因检测示TSC1变异5例,TSC2变异5例,家系变异7例,4例手术患者均为无义突变; 3例雷帕霉素治疗症状改善明显。结论 TRE患者通常起病早、年龄小、男多于女,以阵挛性、局灶性发作为主。视频脑电图单侧癫痫样放电为著。影像学多为单侧或双侧室管膜下或皮质下结节。基因检测对治疗有参考意义,突变类型可能与脑组织病变程度和部位、放电起源部位有关,但脑电图记录的放电部位与影像学异常部位无明显相关性,因此当临床治疗不理想时应考虑完善基因检测。     

结节性硬化症伴癫痫发作患者基因突变类型与临床表型相关性研究

目的探讨结节性硬化症伴癫痫发作患者的基因突变类型与临床表型的关系。方法对2013年10月至2019年10月在广东三九脑科医院确诊的结节性硬化症伴癫痫发作患者进行TSC基因检测,对基因阳性者进行基因突变类型分型,并收集其临床资料,从而探讨不同基因突变类型与临床表型的关系。结果共85例患者TSC基因检测阳性,其中TSC1基因突变34例(40.0%)分别为:剪切突变4例(11.8%)、移码突变10例(29.4%)、无义突变4例(11.8%)及错义突变16例(47.0%)。TSC2基因突变51例(60.0%)分别为:剪切突变3例(5.9%)、移码突变19例(37.3%)、无义突变1例(1.9%)、错义突变25例(49.0%)及大片段缺失3例(5.9%)。突变类型均以移码突变及错义突变的突变率较高。对起病年龄进行分层,分为≤1岁、～3岁、～6岁、～18岁、18岁,发现不同起病年龄在TSC1及TSC2基因中有统计学差异(P 0.05)。同时发现肾脏病变及智力低下的发生率在TSC1及TSC2基因中有统计学意义(分别P 0.05)。此外,根据基因突变类型进行分组,分为移码突变组、错义突变组及其他突变(包括剪切突变、无义突变及大片段缺失)组,发现心脏病变的发生率在不同基因突变类型中有统计学差异(分别P 0.05)。结论 TSC1及TSC2基因突变类型及临床表型多样,TSC2起病年龄更小,更容易出现肾脏病变及智力低下。错义突变更易发生心脏病变。基因类型-临床表型的研究可对TSC患者的疾病发展及预后做出初步评估。     

结节性硬化症家系临床特点与基因分析

目的分析结节性硬化症家系患者的临床与影像学表现,以及基因突变特点,增加对其认识。方法收集结节性硬化症三家系临床资料并进行回顾分析。应用聚合酶链反应和DNA直接测序法对家系1先证者进行TSC2基因检测及分析,明确其基因突变位点。结果三家系先证者均以癫痫发作为首发症状,伴精神发育迟滞、自闭倾向、皮肤白斑脱失。影像学检查显示颅内结节性钙化点。脑电图呈棘慢复合波、尖波。家系1中二三代共5例患病,男性2例、女性3例,均有面部皮脂腺瘤和癫痫发作症状和体征,符合常染色体显性遗传特点。先证者TSC2基因分析显示c．1444．2A〉C基因突变。结论对以癫痫发作为首发症状,同时伴有精神发育迟滞、自闭倾向,以及皮脂腺瘤或色素脱失斑等皮肤异常表现的罂幼儿,当影像学检查显示颅内结节性钙化点时,高度提示结节性硬化症。通过对TSC1和TSC2基囚分析可明确其基因突变位点,有助于对患病家系成员进行遗传学咨询和产前诊断。     

伴有癫痫发作的结节性硬化症患者的临床特点

目的分析伴有癫痫发作的结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)患者的临床特点。方法采用回顾性分析方法,总结了85例伴有癫痫发作的TSC患者的资料进行分析。结果伴有癫痫发作的TSC患者男∶女接近2∶1,有TSC家族史14人(17%)。癫痫的发病年龄从10d～22岁不等,25%TSC患者在1岁以内发病,66%在3岁以内发病。53%的患者首次发作表现为全身强直阵挛发作(GTCS),40%为部分性发作,5例(6%)患者有癫痫性痉挛发作。在所有入选患者中,38例(45%)患者有明确的智能障碍,在发病年龄小于1岁的患者中,71%有明确的智能障碍,临床发作仅有GTCS患者中,50%有明确的智能障碍,有癫痫性痉挛发作的患者80%有明确的智能障碍。家族性TSC及散发性TSC患者在临床表现上无明显差异。63/65例患者行头部CT发现室管膜下或/和脑叶钙化灶,75/78例患者行头部MRI检查发现大脑半球皮层下及室管膜下均见多发性结节影,6例合并室管膜下巨细胞型星形细胞瘤(7%)。54/80例患者脑电图提示痫样波局限于一侧。结论发病年龄小于1岁、临床仅有GTCS发作及既往有癫痫性痉挛发作的患者更容易出现智能障碍,大脑半球皮层下及室管膜下多发结节或钙化有助于TSC的诊断。     

结节性硬化症一家系临床及影像特点

目的通过报道一个结节性硬化症患者家系,探讨其临床、遗传学及神经影像特点,为临床提供帮助。方法对本院神经内科门诊确诊的1例结节性硬化症患者即该家系中的先证者进行临床、神经影像学、脑电图、心脏及全腹超声检查,对家系中其余患者进行追踪,绘制家系图谱。结果该患者家族成员中共有结节性硬化症4例,3例患者均有面部血管纤维瘤和癫痫发作,并有不同程度智能减退,1例有肾脏肿瘤。先证者头颅MRI示侧脑室周围多发突入脑室内结节,脑皮质内多发结节,增强未见强化。头颅CT示多发钙化结节。脑电图示癫痫样放电。结论结节性硬化症为常染色体显性遗传疾病,典型的临床表现为血管纤维瘤、癫痫发作和智能减退,头颅MRI和CT表现为室管膜下多发钙化结节,向脑室内突入,脑皮质及皮质下多发结节。诊断主要根据家族遗传史、典型的临床表现及头颅MRI、CT特点。     

癫痫发病年龄对结节性硬化症患者影响的多因素分析

目的探讨结节性硬化症(Tuberous sclerosis complex, TSC)患者癫痫发作的发病年龄与基因型、临床表型及雷帕霉素治疗效果之间的相互关系。方法回顾性分析2013年10月—2018年12月在广东三九脑科医院确诊的以癫痫发作就诊的TSC患者的临床资料,综合分析癫痫发病年龄与基因型、基因类型、临床表型及雷帕霉素疗效之间的关系。结果共有104例以癫痫发作就诊的TSC患者均进行了TSC基因检测,其中85例(81.7%)为基因阳性,男44例(51.8%),女41例(48.2%),平均年龄(4.0±4.9)岁。TSC1 34例(40.0%),TSC2 51例(60.0%)。对上述患者按年龄进行分组:≤1岁、1～6岁及≥6岁,其中≤1岁组有31例(36.5%)、1～6岁组31例(36.5%)、≥6岁组23例(27.0%)。经统计分析,发现TSC1及TSC2基因突变患者的癫痫发病年龄具有统计学差异(χ~2=9.030,P=0.011)。进一步对癫痫发病年龄与其他临床表型的关系进行分析发现,不同的癫痫发病年龄组发生智力低下及痉挛发作的概率有统计学差异(P均0.05)。此外,在癫痫发病年龄≤1岁的患儿中有较易出现肾脏病变的倾向,在癫痫发病年龄≥6岁的患者中有较易出现室管膜下巨细胞星形细胞瘤的倾向。而癫痫发病年龄对雷帕霉素药物治疗效果无统计学差异(P0.05)。结论 TSC2突变患者癫痫发病年龄早,癫痫发病年龄≤1岁的患儿更易出现智力低下及痉挛发作。对癫痫发病年龄的多因素研究对判断TSC伴癫痫发作患者疾病的发展及预后具有一定的指导作用     

易误诊为局灶性皮质发育不良Ⅱb型的结节性硬化症之皮质结节临床病理学特征

目的探讨结节性硬化症之皮质结节病理学和分子遗传学特征。方法与结果 2例女性患儿,2岁9个月和15岁,临床表现为发作性双眼斜视和间断性惊恐发作伴四肢抽搐,头部MRI仅表现为局灶性皮质信号异常或多灶性皮质信号可疑异常,临床考虑局灶性皮质发育不良(FCD)。遂采用脑深部电极植入术定位致灶,手术切除多脑叶致灶。大体标本观察可见灰质结节和白质内带状灰质异位。组织学形态,皮质薄厚不均且灰质异位,部分皮质全层可见胞核大、核仁明显、体积巨大的异形细胞,累及白质深部伴钙化,其内可见畸形核神经元和巨大细胞,胶质细胞增生明显。免疫组织化学染色,畸形核神经元胞质神经微丝蛋白呈阳性;巨大细胞胞质胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和波形蛋白呈阳性,大畸形核神经元和巨大细胞增生的皮质区域GFAP呈弥漫性阳性,提示胶质细胞增生明显。结合临床资料,例1为多脑叶皮质发育不良和肾脏错构瘤、例2为多脑叶皮质结节病变和灰质异位,诊断为疑似的结节性硬化症。进一步行基因检测,例1存在TSC1基因c.647_648del杂合突变(无义突变)、例2存在TSC2基因c.4672GA杂合突变(错义突变),最终诊断为确诊的结节性硬化症。结论结节性硬化症临床表现多样,皮质结节组织学形态与FCDⅡb型有众多重叠之处,仅关注组织学形态和免疫表型易误诊为FCDⅡb型,明确诊断应结合临床表现、影像学和基因检测结果综合判断。     

合并结节性硬化复征的室管膜下巨细胞型星形细胞瘤(附9例报告)

目的探讨合并结节性硬化复征的室管膜下巨细胞型星形细胞瘤患者的l临床、影像学以及病理学表现特征。方法对1998—2005年收治的9例合并结节性硬化复征的室管膜下巨细胞型星形细胞瘤患者的临床和影像学表现、病理学特点、治疗原则及随访结果进行回顾分析。结果9例室管膜下巨细胞型星形细胞瘤均位于室间孔周围，符合结节性硬化复征的临床诊断标准；男女之比为8：1。CT检查肿瘤实体部分呈等或稍高密度，肿瘤边界清楚，瘤内有钙化灶。MRI扫描T1WI肿瘤实体部分多呈等信号，少数可呈稍低信号；T2WI呈等或稍高信号；增强扫描肿瘤实体部分呈均匀强化。其中8例同时伴室管膜下结节，5例伴有皮质结节。其中6例经额叶皮质入路，3例经胼胝体一穹窿间入路切除肿瘤；肿瘤完全切除者7例，次全切除（〉90％）者2例，无一例手术死亡。随访2—8年，肿瘤完全切除者无复发。结论室管膜下巨细胞型星形细胞瘤为结节性硬化复征的特征性病变，手术完全切除者预后良好。结节性硬化复征所伴室管膜下病变如位于室间孔周围，引起脑积水或呈现逐渐生长趋势者。应考虑室管膜下巨细胞型星形细胞瘤的诊断，尽早施行手术治疗。     

结节性硬化16例影像学诊断分析

目的探讨结节性硬化的CT和MRI表现特点。方法收集16例结节性硬化患者临床、影像及病理资料,回顾分析其脑部CT和MRI表现。结果13例CT检查10例表现为沿侧脑室壁分布的钙化结节,其中多发结节9例,单发结节1例,1例表现为室管膜下等密度结节,2例未见明确异常。11例MRI平扫均可显示室管膜下结节,其中多发10例,单发1例,T1WI结节呈等信号或低信号,T2WI分别呈低信号、等信号或稍高信号;所有结节大小介于2~14mm;MRI同时显示脑皮质及皮质下病变10例。7例MRI增强扫描可见室管膜下结节呈轻中度强化,脑实质内结节多不强化。结论结节性硬化的CT和MRI表现均具有特征性,CT可敏感显示室管膜下结节的钙化,MRI则对CT不易显示的未钙化结节及脑实质内病变更有优势。     

结节性硬化症合并室管膜下巨细胞星形细胞瘤(1例报告并文献复习)

目的探讨结节性硬化症(TSC)合并室管膜下巨细胞(SEGA)星形细胞瘤的临床特点。方法回顾性分析1例结节性硬化症合并室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者的临床资料,并结合文献进行讨论。结果本例患者确诊为结节性硬化,脑室内肿瘤病理检查为室管膜下巨细胞星形细胞瘤。手术全切除肿瘤后,恢复好。结论结节性硬化症可合并室管膜下巨细胞星形细胞瘤,手术切除肿瘤为有效的治疗方法。     

脑结节性硬化的临床、CT和MRI表现分析(附30例报告)

本报告30例脑结节性硬化。临床表现以皮质腺瘤、智力低下和癫痫发作为主的三联征(但三不一定同时出现)。其中头部CT扫描25例，MRI扫描5例。主要发现有室管膜下结节、皮质结节、白质异常和脑萎缩。并将本病的临床特征、CT和MRI表现及诊断进行献复习，并加以分析和讨论。     

结节性硬化的诊断及相关药物难治性癫痫的手术治疗

目的研究结节性硬化的诊断及相关药物难治性癫痫的手术治疗方法。方法回顾性分析广东三九脑科医院2015年4月—2018年7月手术治疗的10例结节性硬化合并药物难治性癫痫患者的临床资料,并复习相关文献。本组患者的手术,采取直接术中皮层电极脑电监测下(7例),以及植入电极立体脑电图监测后(3例)行致痫灶切除两种方式。结果结节性硬化患者的病变累及多系统,可引起复杂临床表现。而累及神经系统主要表现为药物难治性癫痫及认知功能损害;癫痫发作类型多样。脑电图表现为一侧大脑半球局灶性或多灶性棘-慢波,也可表现为双侧大脑半球多灶性棘-慢波,甚至全面性棘-慢波。MRI表现为皮层及皮层下、室管膜下多发异常信号影,偶见室管膜下巨细胞星型细胞瘤。CT检查可见钙化灶。术后经3个月～3年半的随访,除1例患者的预后为EngleⅢ级外,其余患者均达到EngleⅠ级。结论根据患者的临床表现,结合影像学和基因检查,结节性硬化的诊断不困难。对于合并有药物难治性癫痫的结节性硬化患者,选择合适的病例积极进行外科手术治疗能获得良好的疗效。     

结节性硬化合并室管膜下巨细胞型星形细胞瘤临床及影像学特点分析

目的 探讨结节性硬化合并室管膜下巨细胞型星形细胞瘤患者的临床特点及影像学特征,以便及早诊断与治疗.方法 收集三九脑科医院神经内科自2007年7月至2009年8月诊断为结节性硬化的48例患者的临床资料,根据患者病史、体征及影像学检查结果分析其中合并室管膜下巨细胞型星形细胞瘤的患者的临床特点和影像学特征.结果48例中4例患者合并有室管膜下巨细胞型星形细胞瘤,其中2例合并梗阻性脑积水.4例患者均为男性,平均发病年龄5岁(1～12岁);均有癫痫发作及皮肤损害,其中3例患者伴有智力低下.室管膜下巨细胞型星形细胞瘤在CT呈等密度或略低密度,有些瘤内可见钙化,呈高密度影;MRI上T1WI呈等低混合信号,T2WI呈等或高信号,FLAIR序列呈高信号,合并钙化则信号强度不均匀,增强后常有明显强化.结论 部分结节性硬化患者可合并室管膜下巨细胞型星形细胞瘤,肿瘤生长缓慢,常邻近室间孔周围,易发生梗阻性脑积水.对于结节性硬化患者应进行长期追踪,以尽早发现肿瘤.     

结节性硬化合并室管膜下巨细胞型星形细胞瘤临床及影像学特点分析

目的 探讨结节性硬化合并室管膜下巨细胞型星形细胞瘤患者的临床特点及影像学特征,以便及早诊断与治疗.方法 收集三九脑科医院神经内科自2007年7月至2009年8月诊断为结节性硬化的48例患者的临床资料,根据患者病史、体征及影像学检查结果分析其中合并室管膜下巨细胞型星形细胞瘤的患者的临床特点和影像学特征.结果48例中4例患者合并有室管膜下巨细胞型星形细胞瘤,其中2例合并梗阻性脑积水.4例患者均为男性,平均发病年龄5岁(1～12岁);均有癫痫发作及皮肤损害,其中3例患者伴有智力低下.室管膜下巨细胞型星形细胞瘤在CT呈等密度或略低密度,有些瘤内可见钙化,呈高密度影;MRI上T1WI呈等低混合信号,T2WI呈等或高信号,FLAIR序列呈高信号,合并钙化则信号强度不均匀,增强后常有明显强化.结论 部分结节性硬化患者可合并室管膜下巨细胞型星形细胞瘤,肿瘤生长缓慢,常邻近室间孔周围,易发生梗阻性脑积水.对于结节性硬化患者应进行长期追踪,以尽早发现肿瘤.     

结节性硬化合并室管膜下巨细胞型星形细胞瘤临床及影像学特点分析

目的 探讨结节性硬化合并室管膜下巨细胞型星形细胞瘤患者的临床特点及影像学特征,以便及早诊断与治疗.方法 收集三九脑科医院神经内科自2007年7月至2009年8月诊断为结节性硬化的48例患者的临床资料,根据患者病史、体征及影像学检查结果分析其中合并室管膜下巨细胞型星形细胞瘤的患者的临床特点和影像学特征.结果48例中4例患者合并有室管膜下巨细胞型星形细胞瘤,其中2例合并梗阻性脑积水.4例患者均为男性,平均发病年龄5岁(1～12岁);均有癫痫发作及皮肤损害,其中3例患者伴有智力低下.室管膜下巨细胞型星形细胞瘤在CT呈等密度或略低密度,有些瘤内可见钙化,呈高密度影;MRI上T1WI呈等低混合信号,T2WI呈等或高信号,FLAIR序列呈高信号,合并钙化则信号强度不均匀,增强后常有明显强化.结论 部分结节性硬化患者可合并室管膜下巨细胞型星形细胞瘤,肿瘤生长缓慢,常邻近室间孔周围,易发生梗阻性脑积水.对于结节性硬化患者应进行长期追踪,以尽早发现肿瘤.     

结节性硬化相关癫痫的多模态神经影像特点

目的 探讨结节性硬化症(tuberous sclerosis complex, TSC)皮质结节的多模态影像特点，以期更好指导术前诊断和手术决策。方法 回顾性纳入2015年1月至2021年12月首都医科大学附属北京天坛医院和北京丰台医院神经外科收治的TSC相关癫痫患者，收集临床资料和多模态神经影像数据，量化计算的皮质结节和正常皮质的多模态影像信号和体积，并进行模态间横向组间比较和相关性分析。结果 最终纳入31例患者，术前多学科术前评估诊断TSC和界定责任结节。量化结果显示TSC结节的T2w-FLAIR密度信号值显著高于同位皮质(Student’s t=3.643,PFDR<0.001)而PET代谢信号显著降低(Student’s t=-6.162,PFDR<0.001),责任结节的T1w-MPRAGE和FDG-PET(Pearson R=-0.512,PFDR=0.027)存在显著负相关，并且责任结节的平均体积显著大于非责任结节(Mann-Whitney U=3.378,P<0.001)。结论 TSC结节T2w-FLAIR显著高于正常皮质，有助于提高临床检出率。责任T...     

结节性硬化症诊断标准中不同临床表现发生率的研究

目的临床验证结节性硬化症(TS)最新诊断标准的适用性及可靠性。方法选择69例确诊的TS患者的临床资料,与最新的TS诊断标准进行对照,分析各临床表现的发生率及其规律。结果TS诊断标准中大多数主要临床表现的发生率高于次要临床表现。主要临床表现的发生率依次为:色素脱失斑(94.2%),室管膜下结节(92.8%),面部血管纤维瘤(88.4%),脑皮质结节(56.5%),鲨鱼皮样斑(52.2%),多发性肾血管平滑肌脂肪瘤(38.7%),眼底视网膜错构瘤(28.6%),心脏横纹肌瘤(20.0%),非创伤性指、趾甲周纤维瘤(18.8%),室管膜下巨细胞星形细胞瘤(11.6%),淋巴平滑肌瘤病(0);次要临床表现中骨囊肿的发生率最高,其次为多囊肾和牛奶咖啡斑等。结论TS新诊断标准即体现了特异性和常见的临床表现,具有很好的适用性及可靠性。     

结节性硬化致癫痫发作的临床特点及治疗观察

目的　分析结节性硬化 (TS)所致癫痫的临床特点及治疗效果。方法　对 2 0例TS所致癫痫患者的临床发作特点 ,电生理、影像学资料及抗癫痫药物 (AEDs)的治疗效果进行分析。结果　本组癫痫发作均出现在 1 0岁之前 ,其中 2岁之前发病 1 5例 (75 .0 % ) ,主要发作类型为部分性发作 1 0例 (50 .0 % )。 5例患者在疾病发展过程中 ,从部分发作转化为全身强直 阵挛发作。 2例结节位于皮质且直径 >1 0mm ,其位置与脑电图 (EEG)主要放电的部位相符。 1 1例 (61 .1 1 % )AEDs治疗有效。 1 0例随诊 1年以上 ,其中 3例恶化。结论TS所致癫痫患者发病年龄低 ,主要发作类型为部分性发作 ,在疾病的发展过程中 ,发作形式可发生转变。皮质结节的大小与致痫灶有关。AEDs治疗有效 ,但随年龄增长 ,疗效下降     

手术治疗结节性硬化的疗效观察

目的 探讨手术治疗结节性硬化引起癫痫的疗效.方法 回顾性分析6例患者的临床资料并系统随访18-30个月,综合评估3例导航下行致痫结节切除+皮层低功率热灼术;2例皮层电极植入后,经过监测,行致痫结节切除+皮层热灼术;1例行胼胝体前段切开术的疗效.结果 癫痫发作完全消失2例(Engel Ⅰ级),偶有发作1例(Engel Ⅱ级),发作减轻3例(Engel Ⅲ级).结论 手术可以有效地控制或者减轻结节性硬化引起的癫痫发作.