双溴代马蹄金素衍生物的合成及其抗HBV活性

目的合成马蹄金素[N-（N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基）-O-乙酰基-L-苯丙氨醇,MTS]的类似物,以期寻找到高效低毒的抗乙肝病毒化合物。方法以6,8-二溴-L-酪氨酸为起始原料,通过酯化、酰化、水解、烷基化等反应,合成马蹄金素衍生物并对其进行体外抗乙肝病毒活性测试。结果合成了11个双溴取代的马蹄金素衍生物,在人肝癌细胞HepG2.2.15上对其中的9个化合物进行活性测试,其结果显示,化合物5c、5d、7b、7c在8μg·mL-1的浓度下具有较好的抑制活性,其抑制率分别为44.8%、48.8%、37.3%、38.4%。结论化合物5a在20μg·mL-1的浓度下具有较高的抑制活性,其抑制率达到89.8%,具有进一步研究开发的价值。     

马蹄金素衍生物的合成及抗乙肝病毒活性

以化合物马蹄金素[N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-O-乙酰基-L-苯丙氨醇,MTS]为先导化合物,设计并合成了10个马蹄金素衍生物,所有化合物均为新化合物,其结构经NMR、ESI-MS确认。以HepG2 2.2.15细胞为乙肝病毒载体,对合成的马蹄金素衍生物进行了抗乙肝病毒活性测试。结果表明,在测试浓度范围内,化合物5e(IC50:10.67μmol/L,SI:47.26)、4c(IC50:11.09μmol/L,SI:15.03)、4b(IC50:19.75μmol/L,SI:4.74)、5b(IC50:59.55μmol/L,SI:3.00)和5a(IC50:77.69μmol/L,SI:5.81)对乙肝病毒DNA复制的抑制活性高于阳性对照药物拉米夫定(IC50:82.42μmol/L,SI:41.59)。其中,化合物5e(IC50:10.67μmol/L,SI:47.26)的抑制活性最强,选择指数较高,具有进一步研究开发的价值。     

含芳杂环取代的马蹄金素衍生物的设计、合成及抗乙肝病毒活性

以马蹄金素(MTS)为先导化合物,设计、合成了11个新的含芳杂环取代的马蹄金素衍生物,其结构经NMR、ESI-MS确认。采用HepG2 2.2.15细胞为乙肝病毒载体,评价目标化合物的抗HBV活性。结果表明,化合物7a［IC₅₀=2.94 μmol/L,选择指数(SI)=146.39］和9a(IC₅₀=2.21 μmol/L,SI>250)对HBV DNA复制的抑制活性高于先导化合物MTS(IC₅₀=11.16 μmol/L,SI=10.78),且具有更高的SI,提示该化合物在治疗HBV感染时具有更高的安全性,具有潜在的研究开发价值。     

4-甲基硫杂吡喃并[2,3-h]色烯-2(8H)-酮衍生物结构与抗HIV活性的关系

目的　探讨以S原子取代DCK类似物C环O原子后的硫杂三环杂环衍生物结构与抗HIV活性间的关系。方法　根据生物电子等排原理以 7 羟基 4 甲基 香豆素 (3a)经过酰化、重排水解、烃基化、热环合成、不对称双羟化和酯化合成 6个 4 甲基硫杂吡喃并 [2 ,3 h]色烯 2 (8H) 酮衍生物 (8a～ 10b) ,并测定它们对被HIV 1病毒感染H9淋巴细胞成长的抑制活性。结果　化合物 (10a)仍具有良好的抗HIV活性 ,其他 5个化合物活性不高或消失。结论　实验结果显示S原子取代C环O原子后可保留活性 ,这类新杂环体系是值得注意和进一步研究的HIV抑制剂 ;同时初步显示 6 位引入大基团如叔丁基、8 位无甲基取代及 9,10 位双羟基外露都可能使活性下降     

N-棕榈酰基-N′-氨基酰基壳聚糖衍生物的设计、合成及表征

目的:设计、合成并表征6个壳聚糖衍生物N-棕榈酰基-N'-氨基酰基壳聚糖.方法:分别选取甘氨酸、苯丙氨酸和脯氨酸为亲水链,棕榈酸为疏水链接枝到相对分子质量为70 kD和29 kD的壳聚糖上以形成两亲性壳聚糖衍生物N-棕榈酰基-N'-氨基酰基壳聚糖,采用IR,1H NMR和13C NMR对其结构进行表征.结果和结论:合成了6个壳聚糖衍生物,分别为:N-棕榈酰基-N'-甘氨酰基壳聚糖(70kCS-Gly-Pal,29kCS-Gly-Pal)、N-棕榈酰基-N'-苯丙氨酰基壳聚糖(70kCS-Phe-Pal,29kCS-Phe-Pal)和N-棕榈酰基-N'-脯氨酰基壳聚糖(70kCS-Pro-Pal,29kCS-Pro-Pal).棕榈酰基(Pal)、甘氨酰基(Gly)、苯丙氨酰基(Phe)和脯氨酰基(Pro)的取代度通过1H NMR计算得出.其中N-棕榈酰基-N'-甘氨酰基壳聚糖(70kCS-Gly-Pal,29kCS-Gly-Pal)具有良好的水溶性.     

6-O-取代阿昔洛韦衍生物的合成及其抗病毒活性

目的:通过对阿昔洛韦分子中碱基的结构修饰,设计并合成6-O-取代阿昔洛韦衍生物,并初步测定它们的抗病毒活性.方法:以阿昔洛韦为先导化合物,合成一系列6-O-取代阿昔洛韦衍生物,并以阿昔洛韦为阳性对照对猴肾细胞Vero进行体外抗HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ病毒活性测定.结果:合成了6-O-取代阿昔洛韦衍生物10个,结构均经过元素分析或MS确认.部分目标化合物具有一定的体外抗HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ病毒活性(MIC分别为25、50 ng·L-1),但较阿昔洛韦(MIC为2 ng·L-1)作用弱.结论:所合成的目标化合物虽然可能在体内更易于吸收,但体外初步抗病毒活性实验结果表明作用较弱.     

鬼臼毒素三氮唑衍生物的合成及其抗肿瘤活性

【目的】获得更为高效的生物活性且具有抗多药耐药作用的合成抗肿瘤新化合物。【方法】将4β-叠氮-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素与炔类化合物发生1,3-偶极环加成反应,合成了6个新型鬼臼毒素三氮唑衍生物,其结构经1H-NMR,TOF-MS证实。用磺酰罗丹明B比色法(sulforhodamine B colorimetric method,SRB法)筛选上述衍生物对K562,K562/A02细胞的体外抗肿瘤活性,经3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐比色法(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide colorimetric method,MTT法)筛选了这些衍生物对KB和KBV细胞的体外抗肿瘤活性。【结果】6个化合物均为新化合物,其中4a,4b,4c,4d,4e和4f对K562/A02细胞的抗多药耐药活性显著高于VP-16,并且4a,4b,4e和4f对KBV细胞的抗多药耐药活性显著高于VP-16。【结论】新型鬼臼毒素衍生物具有较高的抗肿瘤活性和抗多药耐药性。     

喹喔啉的结构修饰及生物活性研究进展

喹喔啉衍生物是一类重要的含氮杂环化合物,其衍生物结构具有丰富的药理活性,有抗微生物、治疗多种慢性疾病、治疗代谢性疾病和抗癌等活性,在食品、药品等行业得到广泛应用,并越来越受到科研人员的关注.本文概述了最新报道喹喔啉衍生物的药理活性,旨在为喹喔啉衍生物的合成及开发提供参考依据.     

狼毒大戟中的7-氧代-7α羟基和7β-羟基甾醇

狼毒大戟(Euphorbia fischeriana)是多年生草本植物,在传统中药中用作抗肿瘤治疗已有二千多年历史。迄今为止,仅报导该植物含有邻-乙酰基-N(N-苯甲酰-L-苯丙氨酰)-L-苯基阿兰醇。本文报道从该植物中分离得到的在药理作用上非常重要的物质:7-氧代-(1b、2b、3b),7α-羟基-     

香草醛、藜芦醛和胡椒醛的肟酯合成

本文以香草醛、藜芦醛及胡椒醛的肟化合物(Ⅳ,Ⅴ,Ⅵ)与α-取代的脂肪酰卤,取代苯甲酰氯和芳杂环取代的甲酰氯反应合成了三类相应的肟酯衍生物,计二十六个(Ⅶa～f,Ⅷa～j,Ⅸa～j)。在二环己基碳二亚胺存在下,用苯乙酸酰化得胡椒醛肟(Ⅵ),E-型的(Ⅵa)可形成胡椒醛肟苯乙酸酯(Ⅸh),而Z-型的(Ⅵb)脱水转比为腈。本文还对部分化合物进行了初步的药理试验,藜芦醛肟呋喃甲酸酯(Ⅷa)和胡椒醛肟噻吩甲酸酯(Ⅸb)有抗电休克惊厥活性,且毒性较小。     

依他尼酸衍生物的合成及其抑制GSTπ活性研究

目的设计合成EA衍生物,并对其抑制GST活性进行研究。方法以取代苯酚为原料,经成醚反应,Friedel—Crafts酰基化反应,羟醛缩合反应合成目标化合物;并用人急性早幼粒白血病HL-60细胞株裂解液测定目标化合物对GST抑制活性。结果合成了15个EA衍生物,其结构经IR、MS和IH-NMR谱确证;体外活性实验表明,化合物N-4、N-5、N-6、N-7有较高的抑酶活性。结论EA衍生物对GST具有良好的抑制活性,值得深入研究。     

6-碘取代的白杨素衍生物合成及其抗癌活性

目的研究6-碘取代白杨素衍生物的体外抗癌活性。方法合成6-碘取代的白杨素衍生物,并通过MTT法检测其对人急性粒细胞性白血病(HL-60)细胞、人结肠癌(HT-29)细胞和人胃癌(SGC-7901)细胞增殖的抑制作用。结果合成了2个6-碘取代白杨素衍生物。结论6-碘取代白杨素衍生物具有良好的抗癌活性(IC50=1.87~6.09μmol/L)。     

1-烃基(或氢)-3-[4-(5-取代苯并咪(噻)唑-2-巯基)苯基]硫脲的合成及其iNOS抑制活性

目的:设计和合成出新的硫脲衍生物并研究其对iNOS的抑制活性.方法:以2-巯基-5-取代苯并咪(噻)唑(1)为原料,经缩合和还原得到2-(4-氨基苯硫基)-5-取代苯并咪(噻)唑(3),3与异硫氰酸苯甲酰酯反应后再水解得到单取代的硫脲(5),或3与异硫氰酸烃基酯反应得到1,3-双取代硫脲(6).按NO试剂盒方法测定了目标化合物的iNOS抑制活性.结果和结论:合成了13个未见文献报道的硫脲衍生物,其结构经IR,1HNMR,MS及元素分析确证.初步的药理试验表明,13个目标化合物均有不同程度的iNOS抑制活性,其中化合物6e～6i的iNOS抑制活性强于阳性对照药氨基胍.     

非甾体抗生育药物的研究Ⅳ.2-烃酰胺基3-(3’-吲哚基/3’-咔唑基)丙烯酸衍生物的合成

本文根据5-羟色胺具有抗着床活性,白化素可影响LH的释放而抑制排卵,以及对-羟基苯丙烯酸能在胚泡着床后中止妊娠的作用,结合这些化合物的结构特征,设计并合成了以吲哚、5,6-次甲二氧基吲哚、含有吲哚核的1,4-二甲基咔唑及N-乙基咔唑为母核的(?)-烃酰胺基取代的丙烯酸衍生物。其中除化合物I_1、I_5外,其余化合物均未见文献报道。初步药理试验表明:化合物I_(1-6)、Ⅲ_1均无抗着床作用,但化合物I_6具有较明显的中枢抑制和镇痛作用,其余化合物的药理试验正在进行中。     

抗心律失常药安律酮衍生物的合成

本文报道4类抗心律失常药安律酮衍生物的合成。以安律酮碱(Ⅵ)与相应的酰氯反应制得 N-酰化衍生物(Ⅶa-d);2β-羟基-3∝-叠氮基-5∝-雄甾烷-17-酮(Ⅴ)用相应的酰氯酯化得中间体(Ⅷa-c),经催化氢化、氯化氢成盐而得O-酰化衍生物(Ⅸa-c);将 O-酰化衍生物进一步酰化或 N-酰化衍生物进一步酯化制得 N-、O-双酰化衍生物(Xa-b);2β、3β-环氧-5∝-雄甾烷-17-酮经相应的伯胺反应制得 N-烷基取代衍生物(Ⅺa-b)     

甲酸铵及其他甲酸衍生物在药物合成中的应用

甲酸铵作为转移氢化(主要是催化转移氢化)反应的氢供体应用于药物合成。本文介绍甲酸铵在胺及含氮杂环合成,含氮功能基还原、脱芳卤、脱保护基及末端烯烃区域选择性合成中的用途,同时总结其他甲酸衍生物在合成中的新用途。     

β-榄香烯单取代胺衍生物的合成及体外抗肿瘤活性

目的:设计合成β-榄香烯单取代胺类衍生物,并探讨该类衍生物的体外抗肿瘤活性。方法:通过亲核取代反应合成β-榄香烯单取代胺类衍生物,采用WST-1法对它们的体外抗肿瘤活性进行评价。结果:合成得到了8个目标化合物(均未见文献报道),并利用1H NMR,MS,IR对其结构进行了表征。细胞试验表明:β-榄香烯单取代胺类衍生物对人白血病细胞(K562细胞)及人宫颈癌细胞(HeLa细胞)的体外抗增殖活性与β-榄香烯相比有了明显提高。结论:β-榄香烯单取代胺衍生物的抗肿瘤活性较β-榄香烯明显提高。     

哒嗪酮类化合物的合成及其抗血小板聚集活性

目的:研究不同取代氨基侧链的引入对哒嗪酮类化合物抗血小板聚集活性的影响。方法:以乙酰基为连接片段,引入不同的取代氨基,设计合成一系列化合物;体外药理实验参考Born方法进行。结果:设计合成了10个目标化合物,其中8个未见报道,所有化合物均经过1HNMR等确证;所有化合物都具有抗血小板聚集的活性,其中化合物(6f)、(6g)、 (6h)和(6j)的抗血小板聚集活性较强,化合物(6g)和(6j)的活性是 6-\[4-(吡啶基-4-氨基)苯基\]-4,5-二氢-3(2H)哒嗪酮 (MCI-154)的5倍。结论:引入不同的取代氨基对哒嗪酮类化合物抗血小板聚集的活性有影响。     

一氧化氮供体型3-丁基苯酞衍生物的合成及抗血小板活性

目的:研究一氧化氮(NO)供体型3-丁基苯酞衍生物的合成和生物活性,寻找新型抗脑缺血药物.方法:使用不同的连接基团将3-丁基苯酞的开环衍生物2-(1-乙酰氧戊基)苯甲酸与一氧化氮供体连接,合成了目标化合物6a-6c、10a-10c和12a-12c,同时测定它们在体外释放NO的量.结果:合成了9个未见文献报道的目标化合物,其结构均经IR、1H NMR、MS和元素分析确证.它们均有一定的抗血小板活性且有不同程度的NO释放,其中化合物10b活性最强,明显优于阿司匹林和3-丁基苯酞(P＜0.01),其NO最大释放量为0.05 μmol/L,而活性最弱的化合物6c仅为0.01 μmol/L.结论:NO供体型3-丁基苯酞衍生物具有较强抗血小板活性,其作用机制可能与NO释放有关.     

苯并嘧啶衍生物的合成和抗糖尿病活性评价

硫氧还蛋白相互作用蛋白(thioredoxin-interacting protein, TXNIP)主要调节胰岛β细胞中葡萄糖的稳态,是治疗糖尿病的新颖靶点。本研究以4-羟基苯并嘧啶为原料,通过不同长度的碳链,引入吡唑、甲基哌嗪、咪唑、吗啡啉等4种含氮杂环,设计合成靶向TXNIP的苯并嘧啶骨架拼合含氮杂环的衍生物,并考察化合物对棕榈酸(palmitate acid, PA)刺激的胰岛β细胞损伤的保护作用。共设计合成20个苯并嘧啶衍生物,结构经¹H NMR、ESI-MS确证;药理活性表明大部分化合物对胰岛β细胞有保护作用,其中化合物C-1、C-2、C-4、D-2保护作用较强,相较PA模型组细胞活力为38.3%,这4个化合物细胞活力高于70%,其中化合物D-2细胞活力最高,达到87.2%;化合物D-2可以作为潜在的抗糖尿病新化学实体。