北欧的新药申报情况

北欧包括丹麦,芬兰,冰岛,挪威和瑞典五国。这五个国家的制药企业大多具备符合GMP的生产条件,具备符合GLP的研究开发条件,相当多的企业在美国FDA等发达国家的卫生部申请注册产品时新提的申报资料可被认可。现将北欧五国新药申报的一些简要情况介绍于下,供国内同行参考。1 申报管理 北欧五国的新药申请在北欧药物理事会(Nordic Council in Medicines)制订的申请指南的指导下进行。     

液相色谱质谱联用(LC-MS/MS)在天然化学成分分析中的应用Ⅰ.音喷离子化(SSI)与大气压化学离子化(APCI)对利血平的比较分析

报道应用 L C- MS/ MS,采用音喷离子化 (SSI)与大气压化学离子化 (APCI)对利血平的比较分析 ,应用这两种离子化方法比较所得的利血平的标准质谱 (MS)和二级质谱 (MS2 ) ,实验证明两种离子化方法所得结果完全一致     

重组水蛭素在大鼠体内的药动学研究

目的研究重组水蛭素iv给药在大鼠体内的药动学。方法采用125-标记的放射性同位素法(RA法)、三氯醋酸沉淀结合放射性检测法(TCA-RA法)研究重组水蛭素iv给药在大鼠体内的药动学。结果大鼠iv0.5、1.0和2.0mg/kg重组水蛭素,以RA法检测,该药的消除半衰期(t1/2ke)分别为162.8、147.5和172.8min,AUC分别为264.9、429.9和1112.9(μg·min)/mL;以TCA-RA法检测,该药的t1/2ke分别为100、101和107min,AUC分别为160.7、327.7和551.3(μg·min)/mL。两种方法所得结果均证明AUC与剂量呈正相关,相关系数均大于0.99。大鼠iv重组水蛭素1.0mg/kg后用RA法和TCA-RA法测定不同组织的药物质量浓度,在各时间点以肾脏含药量显著高于其他组织,肺、胃、脾、心、肝、性腺等组织次之,脑、脂肪最少。大鼠iv重组水蛭素1.0mg/kg后,用RA法测定不同时间段内尿、粪的放射性总量,在96h内70.16%放射性从尿中回收,1.35%从粪中回收到,24h内胆汁排泄量为3.46%。结论RA法和TCA-RA法测得重组水蛭素在大鼠体内的药动学结果不同,但整体趋势一致;重组水蛭素主要由尿排泄。     

胡黄连总苷中胡黄连苷Ⅰ、Ⅱ质量分数测定

目的 建立胡黄连总苷中胡黄连苷Ⅰ、Ⅱ和胡黄连总苷的质量分数测定的方法.方法 采用HPLC法测定胡黄连总苷中胡黄连苷Ⅰ、Ⅱ的质量分数,流动相为乙腈-0.5％冰醋酸水溶液(15.5∶84.5),积体流量为1.2 mL/min,柱温为35℃,检测波长为275 nm.结果 胡黄连苷Ⅰ、胡黄连苷Ⅱ进样量分别在0.128 0～1.280 0μg(r=0.999 6)和0.250 6～2.506 0μg(r=0.999 6)范围内线性关系良好,平均回收率分别为98.59％,97.33％;RSD分别为1.57％,1.35％.结论 该方法灵敏,准确,专属性强,可用于胡黄连总苷的质量控制.     

血液灌流清除慢性肾病代表性毒素频度和效果的研究

通过使用特殊定制血液灌流器,评价在相同实验周期不同频次下血液灌流(hemoperfusion, HP)对慢性肾病(chronic kidney disease, CKD)比格犬治疗的安全性和有效性。动物实验方案由天津药物研究院新药评价有限公司伦理委员会审核并批准(IACUC批准号为2019071501)。CKD比格犬随机分为两组:低频率治疗组(7天/次,n=6)和高频率治疗组(3天/次, n=6),均进行两次HP治疗。评价比格犬血液学、血清生化、凝血功能、电解质、呼吸、心电图和血压等指标。高频率HP治疗可以明显减少毒素在CKD比格犬体内蓄积。血液学、凝血功能、电解质、肝功能、呼吸、心电图和血压等指标证明了使用特制血液灌流器进行HP治疗是一种安全的方法,且高频率治疗组对机体的各指标影响与低频率组比较无显著差异,所以, 3天1次HP治疗在动物实验水平是安全的。实验证明,比临床推广方案(7天1次HP治疗)更高频率的3天1次治疗未造成机体实质性危害,未出现安全隐患,且更利于毒素清除,利于患者预后。     

小儿抗病胶囊中α-细辛醚的药物动力学研究

目的测定小儿抗痫胶囊中主要有效成分α-细辛醚在大鼠体内的血药浓度,并根据血药浓度-时间配对资料测算其体内药代动力学参数.方法采用HPLC测定ig给药1.25,2.5,5 g/kg不同剂量小儿抗痫胶囊后,大鼠体内α-细辛醚的血药浓度.血药浓度数据采用3P97药代动力学软件进行参数模拟.结果小儿抗痫胶囊中有效成分α-细辛醚在大鼠体内的动力学过程可用一级动力学过程的一室开放型模型来描述.低、中、高3个不同剂量组高峰血药浓度(Cmax)分别为0.46,0.83,1.33 μg/mL,达峰时间(Tpeak)分别为81.94,88.85和96.12 min,血药浓度时间曲线下面积(AUC)分别为1 52.75,225.16和393.21 μg@min/mL.结论本研究建立的HPLC测定大鼠ig不同剂量小儿抗痫胶囊后α-细辛醚血药浓度的实验方法简便、快速、灵敏,血浆中内源性物质及复方各组分药物不干扰测定.该研究可为小儿抗痫胶囊在临床和量化研究提供可靠的依据.     

梓醇在大鼠体内的药代动力学和生物利用度研究

目的:研究梓醇在大鼠体内的药代动力学和生物利用度。方法:建立LC-MS/MS分析方法,应用Xcalibur 1.4数据处理工作站,以待测物(梓醇)与内标物(桃叶珊瑚苷)的色谱峰面积比计算大鼠灌胃50、100和200mg/kg和静脉注射50mg/kg梓醇后,各时间的血浆药物浓度。选用DAS 2.0软件计算药动学参数,t检验法统计实验数据,计算生物利用度。结果:梓醇在大鼠体内的药动学过程符合二室模型,大鼠灌胃50、100和200mg/kg梓醇后,AUC0→∞与剂量呈正比,t1/2与剂量无关;大鼠灌胃与静注50mg/kg梓醇后,AUC0→∞分别为(70±23)、(104±11)μg.h.mL-1,该剂量下梓醇的绝对生物利用度为66.7%。结论:梓醇的吸收和消除呈一级动力学特征,在大鼠体内的绝对生物利用度较高。     

二氢吡啶类钙拮抗剂结构与药物动力学的定量关系分析

目的：研究二氢吡啶类钙拮抗剂的化学结构与药物动力学的关系，为新药设计中早期筛选提供理论方法。方法：采用Inisht Ⅱ软件的分子力学和分子动力学程序首先将钙拮抗剂的结构式转化为三维结构，并进行能量优化，使得结构趋于合理。HyperChem软件计算优化好的结构的理化性质参数(Log P，Surface Area，Volume，Hydration Energy，Refractivity，Polarizability)。对钙拮抗剂药物的理化参数与其药物动力学参数之间关系进行统计分析研究。结果：钙拮抗剂的疏水性常数(Log P)值与血管外给药后的达峰时间(Tmax)存在二次方程关系，二者的相关性达到0．9以上。结论：二氢吡啶类钙拮抗剂药物的疏水性常数(Log P)值与给药后的达峰时间(Tmax)存在的关系对该类药物的进一步结构改造，设计新药具有重要的指导意义。     

代谢组学与中药现代研究

代谢组学是后基因时代出现的一门新兴“组学”学科。它能用反映整体的代谢物图直接认识生理和生化状态。因此能提供区别于其他“组学”而来的大量信息。代谢组学已经用于评价实验动物模型与评价外源物产生的一系列代谢过程和作用机制、靶器官的效应、组织损伤。代谢组学是新药研究开发的必要一部分,其应用涵盖新生物标志物的发现、新药筛选、安全性实验和作用机制研究的一部分。在现代中药研究中,代谢组学对于模型识别和确证、作用机制、药物有效性和安全性、中药资源和质量控制研究等方面具有理论意义和应用价值。本文提出应用代谢组学方法开展中药现代研究的一些设想,供讨论参考。