髓源抑制细胞参与肿瘤免疫逃逸的研究进展

肿瘤可以通过多种机制逃避机体的免疫识别,其中肿瘤诱导产生的髓源抑制细胞(MDSC)在肿瘤免疫逃逸中发挥着重要作用。MDSC是一群异质性细胞,来源于骨髓祖细胞和未成熟的髓细胞,它可以通过多种机制抑制机体的先天性和获得性抗肿瘤免疫,促进肿瘤发展。该文就MDSC的表面标志物、募集和活化、介导的免疫逃逸机制及当前靶向MDSC抗肿瘤治疗策略等的研究进展作一综述。     

TLR 在肿瘤中的作用

Toll 样受体蛋白在非特异性免疫中的发挥着重要的作用,也是非特异性免疫和特异性免疫之间的纽带。TLRs 可以识别微生物上的保守结构的分子,从而激活机体产生免疫应答,为机体识别微生物、病毒等提供了重要的作用。除此之外,TLRs 还有许多未知的作用。本文主要综述从 Toll 样受体的功能与信号转导来探讨 TLRs 与肿瘤在免疫逃逸、癌变过程中的表达和其在治疗中作用的进展。     

细胞因子与肿瘤免疫逃逸

肿瘤细胞在其发生发展的过程中，肿瘤细胞和宿主的免疫系统相互影响，相互制约，在正常生理情况下，宿主免疫系统可以识别肿瘤细胞由于突变而表达的新抗原，产生免疫应答，从而破坏肿瘤细胞，阻止其发生发展。但是肿瘤细胞也可以通过对自身表面抗原的修饰及改变肿瘤组织的周围的微环境等来逃避机体的免疫识别和攻击，即发生肿瘤的免疫逃逸现象。     

EB病毒的免疫逃逸Epstein-Barr virus immune escape

EB病毒(EBV)是一种普遍存在的人类疱疹病毒,人群中90%以上的个体都曾感染过EBV。其中一部分人群为终身潜伏感染,因潜伏感染时病毒复制受抑制、病毒拷贝数低且存在逃避机制,所以不易被人体免疫系统识别。EBV以各种方式逃避免疫系统的监控并导致免疫失调,引发相关疾病乃至肿瘤的发生。此外,在机体抗病毒免疫监控下,EBV具备的多种免疫逃逸机制也可以促进肿瘤的恶性生长。所以研究EBV的免疫逃逸机制是防治与EBV相关疾病的重要部分。本文以EBV对宿主免疫系统的逃逸为切入点,探讨EBV的感染与逃逸机制、免疫失调所造成的疾病以及相关免疫治疗的进展。     

肺癌免疫逃逸研究进展

肺癌是呼吸系统的常见恶性肿瘤，近年来有关肺癌的免疫逃逸问题成为肿瘤领域研究热点。本文围绕肺癌细胞免疫过程中细胞抗原表达、识别、加工、提呈、T细胞增殖、活化和分化，以及免疫效应产生这一系列环节作一综述。     

B细胞与肿瘤免疫逃逸

B淋巴细胞是人免疫系统中的重要组成细胞,在机体发挥特异性免疫的过程中占有一席之地.近年来关于B细胞与肿瘤免疫逃逸的研究进展迅速.研究表明不同类型的B细胞在肿瘤微环境中通过多样化的机制发挥差异性作用.三级淋巴结构中的B细胞促进肿瘤的免疫杀伤作用,而调节性B细胞促进肿瘤的免疫逃逸.靶向B细胞的抗体药物是肿瘤免疫治疗潜在的新...     

PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展

随着对肿瘤免疫治疗的研究深入,人们发现PD-1/PD-L1信号通路是造成肿瘤发生免疫逃逸从而引起肿瘤发生发展的一个重要因素。PD-1/PD-L1通路的激活能负向调控机体T细胞功能,使得机体免疫系统功能缺失,肿瘤细胞逃逸,进而肿瘤得以发展。PD-1/PD-L1抑制剂可特异性阻断PD-1与PD-L1的结合,恢复T细胞的免疫功能,在提高肿瘤患者的缓解率及生存期中发挥了重要的作用,也为肿瘤的免疫治疗提供了新思路新方法。     

靶向诱导肿瘤细胞凋亡与特异性抗肿瘤细胞应答机制的研究

项目简介：肿瘤的发生发展与细胞增殖和凋亡调节失控密切相关；而肿瘤细胞及凋亡的肿瘤细胞免疫原性弱，不能诱导机体产生有效的特异性抗肿瘤免疫效应，是肿瘤细胞可以逃逸机体抗肿瘤作用的重要原因。所以．影响细胞增殖、调节细胞凋亡、增强肿瘤细胞的免疫原性等一系列问题，就成为倍受专家学者关注的热点。     

树突状细胞疫苗抗肿瘤作用研究进展

近年的研究证明,肿瘤本身的低免疫原性,肿瘤产生的免疫抑制因子,以及肿瘤病人免疫力的低下,都是造成肿瘤细胞"免疫逃逸"现象发生的原因。而树突状细胞作为体内功能最强的抗原递呈细胞,在以T细胞识别肿瘤抗原为核心的肿瘤免疫治疗中起重要作用。本文主要就树突状细胞在治疗肿瘤方面的作用及研究进展作一综述。     

CD_4~+ CD_(25)~+调节性T细胞在多发性骨髓瘤中的研究进展

研究证实多发性骨髓瘤(MM)存在多种免疫功能缺陷,并对其抗肿瘤免疫应答及免疫治疗产生显著影响,目前仍难以治愈。CD4+CD25+调节性T细胞具有免疫负调控功能,其以一种主动的方式调控机体的免疫应答,对自身抗原和非己抗原均有较强的免疫抑制作用,在肿瘤免疫抑制及免疫逃逸中发挥重要作用,其对MM病程进展、免疫治疗及预后存在显著影响。     

促进转移的肿瘤相关免疫细胞与靶向治疗策略

 肿瘤转移受肿瘤细胞自身改变的累积和肿瘤微环境所共同驱动。肿瘤微环境中的免疫相关细胞,尤其是肿瘤相关巨噬细胞 (tumor-associated macrophages,TAMs)、骨髓源性抑制细胞 (myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)、调节性T细胞 (regulatory T cells,Treg)等在免疫抑制和促肿瘤转移中举足轻重。肿瘤转移经历免疫逃逸、预转移“壁龛”形成、突破血管内皮至血循环,最终转移至靶器官形成转移灶,每一个步骤都离不开肿瘤细胞与多种免疫细胞相互作用。本文就免疫相关细胞促进肿瘤转移的分子机制作一综述,并探讨靶向肿瘤转移相关免疫细胞的研究策略。     

血管内皮生长因子对成熟树突状细胞蛋白质组的影响

目的:探索血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)对成熟树突状细胞(mature dendritic cells,mDCs)蛋白质表达谱的影响,以进一步理解肿瘤的免疫逃逸机制,为改善基于DCs的抗肿瘤免疫的临床治疗效率寻找新的线索.方法:用免疫磁珠从人外周血分离CD14+单核细胞,加入粒-巨噬细胞集落刺激因子(Recombinant human granulocyte-macrophage CSF,rhGM-CSF)、白介素4(Recombinant human interleukins 4,IL-4)将单核细胞诱导分化为未成熟DCs( immature DCs,imDCs),利用肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)将imDCs诱导为成熟DCs( mature DCs,mDCs),VEGF作用于mDCs,用基于质谱的蛋白质组技术研究VEGF对mDCs的蛋白质表达谱的影响.结果:VEGF可上调或下调mDCs的细胞骨架及其相关蛋白、迁移相关蛋白、免疫功能相关蛋白和抗氧化相关蛋白的表达.结论:VEGF可能通过重组mDCs的细胞骨架来损伤其运动能力和免疫学功能,这对进一步理解DCs的生物学功能和肿瘤的免疫逃逸机制具有重要意义.     

叉头样转录因子3与胃癌的研究进展

 叉头样转录因子3(forkhead box protein 3,Foxp3)过去被认为是调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)的关键转录因子,近来发现其在胃癌细胞中也有表达,这可能是一种新的肿瘤免疫逃逸机制。胃癌患者外周血及微环境中Foxp3蛋白及mRNA的高表达可能涉及到多种信号通路,具有重要的基因调控作用并最终使肿瘤逃逸机体的免疫杀伤,干预其表达可能成为一种有效的免疫治疗手段。     

树突状细胞与肾癌关系研究

树突状细胞是专职的抗原呈递细胞,具有激活T细胞和诱导免疫反应的特殊功能。大量研究显示,树突状细胞在抗肿瘤的免疫反应、肿瘤监视等过程中均起到重要作用。树突状细胞免疫治疗已广泛应用于临床,并取得一定的进展。在我国,肾癌是泌尿系统较为常见的肿瘤,现就树突状细胞与肿瘤免疫逃避关系,采用树突状细胞治疗肾癌的临床应用状况及其前景进行综述。     

肝癌细胞对树突状细胞线粒体功能的抑制作用

目的探索肝癌细胞(hepatocellular carcinoma cells,HCCs)分泌的可溶性细胞因子营造的微环境对树突状细胞(dendritic cells,DCs)线粒体功能状态的影响,以进一步理解肿瘤的免疫逃逸机制。方法用免疫磁珠从人外周血分离CD14+单核细胞,加入粒-巨噬细胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte-macrophage CSF,rhGM-CSF)、白介素4(IL-4)将单核细胞诱导分化为未成熟DCs(immature DCs,imDCs),利用肿瘤坏死因子α(recombinant human tumor necrosisfactor-α,rhTNF-α)将imDCs诱导为成熟DCs(mature DCs,mDCs),分别将imDCs和mDCs与肝癌细胞在Transwell中共培养48h,正常培养和撤生长因子培养的DCs作为对照,利用免疫荧光和MTT比色法研究HCCs对DCs的线粒体膜电位、酶活力和胞内钙离子浓度的影响。结果与HCCs共培养后,流式细胞仪的检测结果显示:imDCs和mDCs的线粒体膜电位分别从(659.991±17.052)和(473.741±11.676)下降到(482.681±7.935)和(407.189±5.051)(P0.05),imDCs和mDCs胞内钙离子浓度分别从(427.983±3.358)和(232.587±3.815)增加到(517.308±0.249)和(413.062±2.981)(P0.05,P0.01),MTT比色法的检测结果显示imDCs和mDCs的酶活力分别从(0.764±0.089)和(0.708±0.019)下降到(0.291±0.019)和(0.218±0.019)(P0.01)。结论HCCs可能通过抑制DCs的线粒体功能来损伤其免疫功能。     

S180腹水癌小鼠肿瘤浸润淋巴细胞中CD4+CD25+Treg细胞在肿瘤逃逸中的作用

目的：研究肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中CD4⁺CD25⁺Treg细胞及免疫监视功能的变化,探讨CD4⁺CD25⁺Treg 细胞在肿瘤免疫逃逸中的作用。方法：建立小鼠S180腹水癌模型,采集S180腹水癌小鼠TIL、脾脏细胞及对照组小鼠脾脏细胞,采用流式细胞术检测CD4⁺CD25⁺Treg细胞、CD8⁺T细胞、NK细胞的数量及NKG2D的表达水平,采用RT-PCR方法检测Foxp3 mRNA的表达水平,采用乳酸脱氢酶(LDH) 释放法检测CD8⁺T细胞的杀伤功能。结果：与对照组小鼠比较,S180腹水癌小鼠脾脏、TIL中CD4⁺CD25⁺Treg细胞数量和Foxp3 mRNA表达均明显增高(P<0.05),并且肿瘤组小鼠TIL中CD4⁺CD25⁺Treg细胞数量和Foxp3 mRNA表达较肿瘤组小鼠脾脏均明显增高(P<0.05);TIL中CD8⁺T细胞数量明显增高(P<0.05),其杀伤功能却有所下降;TIL中NK细胞数量及NKG2D表达均明显增高 (P<0.05)。结论：肿瘤局部CD4⁺CD25⁺Treg细胞数量增加、功能增强,可能是肿瘤逃避免疫监视的机制之一。     

肿瘤相关免疫抑制性细胞的研究进展

肿瘤相关调节性T细胞、髓系来源抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞、调节性树突状细胞等免疫抑制细胞在肿瘤免疫逃逸过程中能够诱导免疫抑制反应。这些细胞在肿瘤源性因子等因素的影响下分化成熟、产生效应,并可迁移至其他部位,参与肿瘤的转移。在肿瘤免疫中,对这些肿瘤相关免疫抑制细胞的研究能够为发展新的抗肿瘤免疫治疗提供依据。     

Pi (Spleen)-Deficiency Syndrome in Tumor Microenvironment Is the Pivotal Pathogenesis of Colorectal Cancer Immune Escape

Cancer immunoediting consists of three sequential phases: elimination, equilibrium, and escape. For colorectal adenoma-carcinoma sequence, the adenoma dysplastic progression may represent an equilibrium phase and the cancer stage as escape phase. Immune system eliminates transformed enterocytes by destroying them at first, sculpts them at the same time and selects the variants subsequently that are no longer recognized and insensitive to immune effectors, and finally induces immunosuppressive state within the tumor microenvironment that facilitates immune escape and tumor outgrowth. Immunosuppression and inflammation are the two crucial features of Pi(Spleen)-deficiency. Classic quotations, immune evidence and clinical observations suggest that Spleen(but not other organs) deficiency is the key pathogenesis of colorectal cancer(CRC) microenvironment. Weakness of old age, immunosuppressive cytokines from chronic inflammation, tumor-derived immunosuppressive factors and surrendered immune cells—regulatory T cells, myeloid-derived suppressor cells and tumor associated macrophages(TAMs) constitutes CRC microenvironment of Pi-deficiency. Furthermore, excess in superficiality, such as phlegm stagnation, blood stasis and toxin accumulation are induced by chronic inflammation on the basis of asthenia in origin, an immunosuppressive state. Great masters of Chinese medicine emphasize that strengthen Pi is the chief therapeutic principle for CRC which receives good therapeutic effects. So, Pi-deficiency based syndrome is the pivotal pathogenesis of tumor microenvironment. The immunosuppressive microenvironment facilitates immune escape which play an important role in the transition from adenoma to adenocarcinoma. There are some signs that strengthen Pi based treatment has potential capacity to ameliorate tumor environment. It might be a novel starting point to explore the mechanism of strengthen Pi based therapy in the prevention and treatment of CRC through regulation of tumor environment and immunoediting.     

肿瘤来源的外体及其在肿瘤中的作用

外体（exosome）是由细胞内多泡体（multivesicular body,MVB）与细胞膜融合而释放到细胞外的纳米大小的膜性小囊泡,具有一定的免疫调节功能。造血细胞以及非造血细胞都可以分泌外体。肿瘤来源的外体（tumor-derived exosome,TEX）存在于肿瘤细胞培养上清液、肿瘤患者血浆或者恶性渗出液中,包含天然的肿瘤相关抗原,并能将其呈递给T细胞,可有效地促进细胞毒T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte ,CTL）的活化,产生抗瘤免疫。近年来,也有文献报道外体可诱导免疫耐受,甚至产生免疫抑制作用而使得肿瘤逃逸宿主免疫系统对它的免疫监视,并能促进肿瘤细胞的增殖。这些功能的不一致与外体的表型密切相关。     

枸杞多糖对荷瘤小鼠肿瘤微环境T淋巴细胞亚群及树突状细胞的影响

目的:研究枸杞多糖(Lycium barbarum polysaccharide,LBP)对荷瘤小鼠体内肿瘤微环境中T淋巴细胞亚群和树突状细胞(dendritic cells,DCs)的影响,探讨LBP对荷瘤机体免疫逃逸的干预作用.方法:用LBP给H22荷瘤小鼠灌胃,连续2周后,测定肿瘤重量,采用流式细胞术检查肿瘤浸润淋巴细胞(tumorinfiltrating lymphocyte,TIL)中T淋巴细胞亚群和DCs的数量,以及协同刺激分子CD80(B7-1)表达的变化.结果:LBP可明显抑制肿瘤细胞的生长,增加肿瘤浸润CD4 、CD8 细胞的数量.LBP高剂量组CD4 和CD8 细胞数量的百分比高于模型组(P＜0.05).LBP低剂量和高剂量组肿瘤浸润DCs数量及B7-1表达均较模型组升高,但差异无统计学意义.结论:LBP的抗肿瘤作用可能与恢复荷瘤小鼠TIL中CD4 、CD8 的细胞数量、解除机体的免疫抑制状态及增强机体的抗肿瘤免疫功能有关.LBP能否恢复荷瘤机体DCs的表型及功能尚待进一步研究.