新型糖原磷酸化酶抑制剂熊果酸衍生物的合成及其生物活性

目的：通过研究五环三萜类新型糖原磷酸化酶抑制剂的构效关系，发现新型降血糖药物。方法：以熊果酸为先导化合物，对其进行结构修饰和抑制兔肌肉糖原磷酸化酶活性的测试。结果：共合成15个熊果酸衍生物，其结构经IR、^1H NMR、MS和元素分析确证；生物活性测试显示：熊果酸（IC50=9μmol／L）是个中等强度的糖原磷酸化酶抑制剂，大部分合成衍生物都显示出一定的抑制糖原磷酸化酶的活性。结论：抑制肝糖原降解是熊果酸的降血糖作用机制之一，对熊果酸C-28位的结构改造值得进一步研究。     

杂环并五环三萜化合物的合成及糖原磷酸化酶抑制活性

目的： 对天然五环三萜进行结构修饰,寻找新型糖原代谢调控药物。方法： 以齐墩果酸和熊果酸为先导物,在其A环骈合吲哚环、喹喔啉环和吡嗪环,合成一系列含氮杂环衍生物,并采用兔肌肉糖原磷酸化酶筛选模型评价其活性。结果与结论： 合成了12个杂环衍生物,结构均经IR、¹H NMR、¹³C NMR和MS确证。除化合物12外,其余化合物均显现出糖原磷酸化酶抑制活性,IC₅₀在14～252 μmol/L范围内。其中,化合物15活性最好,其IC₅₀为14 μmol/L。     

齐墩果酸酯的合成研究（I）

齐墩果酸(Oleanolic acid, OLA)是一种齐墩果烷型五环三萜类化合物,具有保肝、抗炎、降血脂和降血糖等生理活性,是治疗慢性肝炎和黄疸型肝炎的常用药物,临床上应用的有齐墩果酸片等,但其治疗不够理想[1].为此,我们以齐墩果酸为先导化合物合成了一系列衍生物,目的是经药理研究筛选出活性更好的化合物.3-位为游离羟基的齐墩果酸酯类是合成中所需的重要中间体,因齐墩果酸的28位羧基酸性较弱,位阻较大,一般的酯化反应较难进行.     

鬼臼毒素脲类衍生物的合成和体外抗癌活性的研究

曾宪杰  张猜  陈守强  陈虹 《天津医科大学学报》2019,(1):18-23

齐墩果酸和去氧胆酸衍生物合成及抗血管生成活性研究

目的合成齐墩果酸、去氧胆酸-丙酮基衍生物并评价2者对新生血管生成的影响。方法以丙酮/K2CO3作为反应体系,利用溴代川芎嗪分别与齐墩果酸和去氧胆酸发生亲核取代反应,得到齐墩果酸和去氧胆酸衍生物。采用鸡胚绒毛尿囊膜模型(chorioallantoic membrane,CAM)对其进行在体新生血管活性评价。结果产物结构经1H-NMR、13C-NMR及IR确证为齐墩果酸乙酰甲酯和和去氧胆酸乙酰甲酯;二者作用于CAM模型后,新生血管的数目均比空白组减少。结论在丙酮/K2CO3/溴代川芎嗪反应体系中,得到齐墩果酸和去氧胆酸-丙酮基衍生物;经CAM模型测试发现去氧胆酸-丙酮基衍生物对新生血管具有较好抑制活性。     

五环三萜类化合物抗HIV研究进展

为克服现有艾滋病治疗药物毒性大及易产生耐药性的缺点,近年来,不少学者以天然化合物为先导物进行结构改造,以期发现活性高、毒性小的新型抗艾滋病药物,其中,对五环三萜类化合物白桦酸、齐墩果酸、熊果酸C-3位羟基、C-28位羧基、以及C12—13位双键等基团进行结构改造的研究取得了一定进展,对治疗AIDS显示了巨大潜力。     

1-烃基(或氢)-3-[4-(5-取代苯并咪(噻)唑-2-巯基)苯基]硫脲的合成及其iNOS抑制活性

目的:设计和合成出新的硫脲衍生物并研究其对iNOS的抑制活性.方法:以2-巯基-5-取代苯并咪(噻)唑(1)为原料,经缩合和还原得到2-(4-氨基苯硫基)-5-取代苯并咪(噻)唑(3),3与异硫氰酸苯甲酰酯反应后再水解得到单取代的硫脲(5),或3与异硫氰酸烃基酯反应得到1,3-双取代硫脲(6).按NO试剂盒方法测定了目标化合物的iNOS抑制活性.结果和结论:合成了13个未见文献报道的硫脲衍生物,其结构经IR,1HNMR,MS及元素分析确证.初步的药理试验表明,13个目标化合物均有不同程度的iNOS抑制活性,其中化合物6e～6i的iNOS抑制活性强于阳性对照药氨基胍.     

新型CDDO-Me类似物的合成及抗肿瘤活性

以齐墩果酸(OA)为起始原料,经9步反应合成了C环含有α,β-不饱和酮结构的2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯(CDDO-Me)活性类似物1,再将不同的脂肪羧酸和芳杂环羧酸分别与其C-3位羟基酯化,设计、合成了新型CDDO-Me类似物(2a~2e),并进一步将C-1位溴代,得到化合物3a~3e。采用MTT法测定了目标化合物对肺癌细胞A549、肝癌细胞HepG2以及肺上皮细胞BEAS-2B的增殖抑制活性。结果表明,目标化合物对HepG2细胞和A549细胞的增殖均显示了不同程度的抑制,其中化合物3b和3c的抑制活性最强［IC₅₀=(6.13±1.16)μmol/L,IC₅₀=(5.49±1.03)μmol/L］,优于先导物1,与CDDO-Me相当。此外,目标化合物对正常细胞BEAS-2B的抑制活性显著小于对上述两种肿瘤细胞的抑制活性,显示了较高的肿瘤细胞选择性,其中3e对HepG2的选择性最高,其抑制作用是正常细胞的10倍,值得进一步研究。     

牛磺蟒胆酸类似物的合成

以去氧胆酸钠为起始原料,采用Fe^2 ／O1反应体系进行羟化反应,得到蟒胆酸类似物(3α,12α,15α—三羟基—5β—胆烷—24酸),收率约28％。再经甲酰化,最后在碱性介质中与牛磺酸缩合,得到目标化合物牛磺蟒胆酸类似物,收率约为50％,它们的结构经IR,^1H—NMR,^13C—NMR和MS等光谱测试得到确证。     

克疣淋溶液中四种酸性成分的气相色谱测定法

研究克疣淋溶液中四种酸性成分─—琥珀酸、延胡索酸、齐墩果酸、熊果酸同时分析的气相色谱测定方法。样品用重氮甲烷衍生化，癸二酸作内标，醋酸乙酯溶解、进样，采用程序升温，经2％OV－1柱（2m×3mm）分离，进入氢火焰检测器（FID）检测。四种酸性成分的平均回收率在94．18％～96．8％，RSD3．8％～7．9％。     

不同脂肪酸对高胆固醇血症小鼠体质量和血脂的影响

目的：比较6种脂肪酸对高胆固醇血症小鼠体质量和血脂的影响。方法建立C57BL/6J小鼠高胆固醇血症模型,分别用含2%的辛酸（C8∶0）、癸酸（C10∶0）、油酸（C18∶1）、α-亚麻酸（C18∶3）、棕榈酸（C16∶0）和硬脂酸（C18∶0）高胆固醇饲料喂养12周,12周时检测血脂及脂蛋白相关指标。结果研究12周后各组小鼠体质量均显著增加,辛酸（C8∶0）、癸酸（C10∶0）、油酸（C18∶1）对控制体质量增加的作用较棕榈酸（C16∶0）和硬脂酸（C18∶0）差异显著（P＜0.05）;6种脂肪酸均显示出不同程度血总胆固醇（total cholesterol,TC）和低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）降低,高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）与低密度脂蛋白胆固醇比值（HDL-C/LDL-C）增加的作用。辛酸（C8∶0）、癸酸（C10∶0）和α-亚麻酸（C18∶3）降低TC和LDL-C及升高HDL-C/LDL-C比值的作用比油酸、棕榈酸和硬脂酸显著（P＜0.05）。结论中链的饱和脂肪酸（saturated fatty acid,SFA）较长链的SFA降低小鼠体质量和血脂的作用显著。     

精神分裂症患者治疗前后血浆多不饱和脂肪酸水平变化的研究

目的 研究精神分裂症患者血浆中的4种多不饱和脂肪酸(亚油酸,LA;花生四烯酸,AA;二十碳五烯酸,EPA;二十二碳六烯酸,DHA)治疗前后的变化,探讨脂肪酸代谢在精神分裂症病理生理机制中的作用.方法 以30例精神分裂症为研究对象,27名正常人群作为对照.用气相色谱仪(GC)测定其血浆中LA、AA 、EPA和DHA等4种多不饱和脂肪酸的浓度.治疗6周后重测1次.结果 抗精神病药物治疗前后,精神分裂症患者血浆中ω-6族脂肪酸LA浓度[分别是(735.86±40.48)mg/L,(783.75±29.05)mg/L]均低于正常对照组[(995.83±14.23)mg/L,(991.39±14.20)mg/L,P<0.01],而AA浓度与对照差异无显著性.ω-3族脂肪酸EPA和DHA浓度在治疗前高于对照组(P<0.05),治疗后恢复正常.结论 精神分裂症血浆中ω-3族脂肪酸EPA和DHA增多,治疗后恢复正常,支持精神分裂症的脂质过氧化假说.     

高效液相色谱法同时测定药用苹果酸中的马来酸与富马酸

研究了反相ＨＰＬＣ法对药用苹果酸中杂质马来酸及富马酸进行同时测定的方法。使用Ｃ＿１８色谱柱，以ｐＨ值为２．１的硫酸溶液（约为０．００５ｍｏｌ／Ｌ）作流动相，检测波长为２１０ｎｍ，苹果酸与马来酸的分离度在２．５以上，马来酸与富马酸的分离度达７．０以上，所测杂质含量的相对标准差均小于２．０％。     

神经病理性疼痛大鼠脑脊液中4种氨基酸浓度变化及意义

目的观察坐骨神经分支选择结扎(SNI)模型大鼠中4种氨基酸浓度变化。方法将30只雄性SD大鼠随机分为空白对照组(A组)、假手术组(B组)、SNI模型组(C组)。在动物模型制作前及制作后1、3、5d测量各组大鼠机械缩足反射阈值(MWT)并在体测量脑脊液(CSF)中谷氨酸(Glu)、天冬氨酸(Asp)、γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸(Gly)的浓度变化。结果术后1、3、5d,C组大鼠MWT明显低于A、B组(P<0.01)。术后1、3、5d,C组大鼠Glu、Asp的浓度明显高于A、B组(P<0.01)。C组大鼠GABA、Gly的浓度在术后1d明显升高,与A、B组比较差异有统计学意义(P<0.05);在术后3、5d明显下降,与A、B组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 SNI模型大鼠脑脊液兴奋性氨基酸(EAAs)和抑制性氨基酸(IAAs)失衡,可能是神经病理性疼痛的机制之一。     

二乙酰氨乙酸乙二胺的制备

目的 应用生化方法制备二乙酰氨乙酸乙二胺。方法 以猪皮为原料在硫酸介质中水解分离得氨基乙酸，再经乙酸酐酰化、与乙二胺成盐制备二乙酰氨乙酸乙二胺。结果本法制备的二乙酰氨乙酸乙二胺质量符合药用标准。结论 本法收率91％（以氨基乙酸计），可深化水解氨基酸的综合应用，操作简单易行，适于生产。     

UPLC法同时测定胆木注射液中原儿茶酸、新绿原酸、绿原酸和隐绿原酸

目的 建立同时测定胆木注射液中原儿茶酸、新绿原酸、绿原酸和隐绿原酸的方法。方法 采用UPLC法,色谱柱Waters Acquity UPLC BEH C₁₈（50 mm×2.1 mm,1.7 μm）,流动相为甲醇（A）-0.1%乙酸水溶液（B）,梯度洗脱;检测波长为260 nm（原儿茶酸）和325 nm（新绿原酸、绿原酸和隐绿原酸）;体积流量0.4 mL/min;柱温35 ℃。结果 原儿茶酸、新绿原酸、绿原酸和隐绿原酸分别在3.984～159.400、1.440～57.600、1.204～48.160、1.056～42.240 μg/mL内具有良好的线性关系;平均回收率分别98.66%、96.76%、101.1%、103.6%。结论 UPLC分离效果及重复性好,且快速、准确,可作为胆木注射液的质量控制方法。     

儿童必需氨基酸的水平与成人的比较及临床意义的研究

目的研究儿童血氨基酸谱、血必需氨基酸、非必需氨基酸及血总必需氨基酸／血总氨基酸比与成人的差异，探讨儿童时期氨基酸-蛋白质代谢与成人不同的特点。以便更好地改善与儿童健康密切相关的营养问题，纠正某些影响儿童营养平衡的误导，并指导临床医师对患病儿童重视必需氨基酸的均衡补充，避免非必需氨基酸的过度补充，达到早日康复的目的。方法采用日立835-50型氨基酸自动分析仪，对24例健康儿童，39例成人血清氨基酸水平进行检测。对儿童与成人血清必需氨基酸、非必需氨基酸水平的差异进行对比分析。结果儿童血必需氨基酸水平大多明显低于成人。苏氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸和赖氨酸的组问比较，t值2．329～11．26，P〈0．05～0．01，均存在显著性差异。亮氨酸和组氨酸在儿童与成人之间差异不显著，而苯丙氨酸则为儿童高于成人，t=7．473，P〈0．01。儿童血非必需氨基酸水平大多高于成人，丝氨酸、谷氨酸、甘氨酸、酪氨酸、鸟氨酸、精氨酸为儿童高于成人，t=2．305～6．991，P〈0．05～0．01，差异具有显著性。只有胱氨酸和脯氨酸为成人高于儿童，t=3．681～3．88，P〈0．05～0．01。丙氨酸在儿童组与成人组问无差异。儿童血总必需氨基酸低于成人，t=10．8，P〈0．01，总非必需氨基酸高于成人，t=3．3，P〈0．01。结论儿童血氨基酸代谢有着与成人不同的特点。与成人相比，儿童血必需氨基酸较低而非必需氨基酸较高。儿童饮食应重视必需氨基酸的补充和饮食结构的均衡。对患病儿童，更需重视必需氨基酸的补充，避免非必需氨基酸的过度摄入。以此指导儿童保健及临床治疗，将有助于提高儿童的健康水平，改善疾病的治疗效果、病儿预后和病人的生活质量。     

HPLC-ELSD法测定胆南星中胆酸类成分的含量

目的 建立HPLC-ELSD法测定胆南星中4种胆酸类成分质量分数的方法.方法 色谱柱为WELCH AQ-C18柱(4.6 mm×250 mm,5μm),流动相为乙腈-0.2％(体积分数)冰醋酸(体积比60∶40),柱温为30℃,流速为1.0 mL/min,检测器为ELSD,载气流速为2.2 mL/min,漂移管温度为90℃.结果 胆酸、猪去氧胆酸、鹅去氧胆酸、去氧胆酸均在定量范围内呈良好的线性关系,平均回收率分别为97.62％、98.38％、97.32％、97.86％.结论 本方法操作简单,测定结果准确,可用于胆南星中胆酸类成分的质量分数测定及质量控制.