《人类疾病动物模型复制方法学》已经出版

由周光兴、高诚、徐平、姚明、谢家骏、胡建华等主编的《人类疾病动物模型复制方法学》一书，已经由上海科技文献出版社出版。此书根据人类各系统疾病的特点，通过疾病动物模型的复制方法、模型特点及比较医学三个方面，着重介绍近千种人类疾病动物模型的复制方法，全书共分为16个章节400余页，近150万字，定价128元。介绍的人类疾病动物模型以诱发性动物模型为主，     

《人类疾病动物模型复制方法学》已经出版

由周光兴、高诚、徐平、姚明、谢家骏、胡建华等主编的《人类疾炳动物模型复制方法学》一书，已经由上海科技文献出版礼出版。此书根据人类各系统疾病的特点，通过疾病动物模犁的复制方法、模型特点及比较医学三个方面，着重介绍近千种人类疾病动物模型的复制方法，全书共分为16个章节400余页，近150万字，定价128元。介绍的人类疾病动物模型以诱发性动物模型为主，仅收录有少量的自发性动物模型；内容除生物医学领域公认的经典性疾病动物模型以外，尚收录了火量非经典性疾病动物模型。     

6-羟基多巴胺微量注射对大鼠黑质抗氧化系统的影响

目的黑质内微量注射6-羟基多巴胺（6-OHDA）复制帕金森病（PD）动物模型并观察其对黑质抗氧化系统的影响。方法应用6—OHDA立体定向微量注射技术制备PD大鼠模型。观察不同天数用不同药物诱发对动物行为学的影响,45d后分别测定各组黑质区GsH—Px、MDA和ROS水平。结果①单侧黑质致密部6-OHDA8μg注射可以成功制备PD动物模型;②6-OHDA使GSH—Px活性降低．ROS、MDA水平升高（P均〈0．01）。结论6-OHDA黑质内微量注射可以建立PD动物模型,其症状稳定;6-OHDA打乱了黑质抗氧化系统的平衡。     

6-羟多巴胺诱导帕金森病大鼠模型行为学评价方法的探讨

目的：复制类帕金森病（Parkinson's disease,PD）大鼠模型并根据行为学检查结果对此模型进行较为全面的评价,以建立治疗此疾病的新型实验平台。方法：运用6-羟多巴胺（6-hydroxydopamine）单点定向注射黑质-纹状体的方法,损毁SD大鼠左侧中脑多巴胺能神经元,动物术后3周腹腔注射（ip）阿扑吗啡（apomorphine,APO）观察是否诱导动物向健侧旋转行为,复制PD模型。分别应用转棒实验和旷场实验分析测定动物的运动功能,应用肌电测试实验测定大鼠的震颤频率和幅度,并据此对动物模型进行评价和分类。结果：造模后,部分大鼠转棒实验在棒时间显著缩短,旷场实验横向跨格次数减少,出现运动功能障碍;肌电检测结果显示部分大鼠肌肉震颤频率和幅度均增加。结论：行为学测试为PD动物模型的评价以及进行不同类型的分组提供了实验依据。     

动物实验周围神经损伤模型的研究进展

周围神经损伤动物模型的复制方法包括手术器械损伤、物理因素损伤及其他损伤，目前被普遍认可及广泛应用的模型有横断伤、钳夹伤、卡压伤等。动物实验的关键是，根据实验目的及临床研究需求，选择合适的动物模型，并对动物模型进行优化总结。该文通过对周围神经损伤动物实验研究的相关文献进行检索，对现阶段模型复制的研究进展作出综述。     

启事

在上海市有关实验动物管理部门的指导帮助以及上海实验动物学界部分老前辈的大力支持下,由周光兴、高诚、徐平、姚明、谢家骏、胡建华等主编的《人类疾病动物模型复制方法学》一书,年内即将由上海科技文献出版社出版。此书根据人类各系统疾病的特点,通过疾病动物模型的复制方法、模型特点及比较医学三个方面,着重介绍近千种人类疾病动物模型的复制方法,全书共分为16个章节,近150万字。介绍的人类疾病动物模型以诱发     

运用系统论原理复制人类疾病动物模型

依据系统论的基本原理,人类疾病动物模型采用整体设计,统筹考虑模型与实验动物生物学特性方面的相似性、模型复制的重复性、可靠性、适用性、可控性、易行性和经济性等,以便模型复制的顺利开展。整体性原则应贯穿整个模型复制过程,使复制的模型具有科学性和实用性。模型复制要落实系统论的相关性原则,一个模型不是孤立的,动物的各系统、各器官、各分子之间是相互联系,人类和动物在生物学、解剖学、组织学、胚胎学、生理学、病理学等方面的相互联系,疾病的发生、发展是相互联系的,相关性原则为动物模型研究人类疾病提供了理论依据。动物模型在时间和空间上处于不断运动变化发展之中,在研究模型的过程中,要用动态的方法而不是静止的方法来研究动物模型,应根据疾病的特点,分成不同的阶段,结合动物的免疫功能、营养状况、疾病的发展、转归等采用不同的对策。模型的复制采用最优化原则,要求模型设计最优化,选用高质量的实验动物,减少动物使用数量,保护动物福利与伦理,最终实现模型评价体系的最优化。     

胰岛素抵抗的动物模型

按动物模型的形成方法，胰岛素抵抗(IR)模型分为三种：转基因动物、自发性模型和诱发性模型，此三种动物模型有各自特点及适用范围：转基因IR动物模型适用于探讨IR的分子机制，但要求分子生物学的前沿技术和昂贵精密的仪器，使其目前在国内尚不能得到普遍推广；自发性IR动物模型适用于IR发生机制的研究，但复制周期长、饲养条件严格、动物来源有限、价格昂贵等限制了其在国内的广泛应用；诱发性IR动物模型包括食物诱发、药物诱发及药物加食物诱发，尤其是链脲霉素(STZ)加高热量饮食诱发的IR动物模型具有成功率高、可靠、稳定、复制方法简单、价格低廉、周期短等特点，接近人类2型糖尿病的发病机制，被广泛用于IR干预措施的研究中。     

单一方式复制膝骨关节炎动物模型的特点与局限性分析

单一方式复制的膝骨性关节炎（knee osteoarthritis,KOA）动物模型主要包括自发性KOA动物模型和实验诱导性KOA动物模型。自发模型包括自然发生模型和转基因模型。实验诱导性KOA模型主要包括化学模型和机械模型。每种模型复制方法均存在一定的优势和不足,需要结合实验需要选择适宜的动物和适当的模型复制方法,并对模型复制方法进行反复操作,必要时可以根据实验需要对模型复制方法进行改良。     

类风湿性关节炎啮齿动物模型的研究进展

类风湿性关节炎是一种常见的致残性疾病之一,病因未明。研究此类疾病的有效方法是建立、研究并应用动物模型。通过对目前国内外类风湿性关节炎模型复制方法、机制和应用的研究,分析各自的特点及不足之处,提出复制更加符合类风湿性关节炎临床特点的动物模型的展望与设想。     

Targeted to Serotonergic and Adenosine Systems in Parkinsons Disease Drug Development

Parkinson's disease (PD) is a progressive neurodegenerative disorder. While dopaminergic agents are effective in reliving the motor symptoms, however, chronic dopamine replacement treatment could also induce motor fluctuation and dyskinesia. In addition, there is still a clinical unmet need for novel medications that can treat the non-motor symptoms. Recent evidence suggests that the serotonergic nervous system may be an important target for both motor and non-motor symptoms for PD Meanwhile, adenosine A2A receptors enriched in basal ganglia areas and their antagonistic role towards dopamine receptor stimulation, have positioned A2A receptor antagonists as an a promising target to improve the motor deficits. We have developed a series of dual dopamine receptor and 5-HT1A receptor ligands and A2A receptor antagonists either through natural resource or rational design. We pharmacologically characterized those compounds and provided clear evidences that dual 5-HT/dopamine or A2A receptor antagonist exhibited excellent anti-Parkinsonian effect while it reduced the development of dyskinesia and effectively relieved some of the non-motor symptoms in PD animal models.     

自由基在神经毒素MPTP致帕金森病中的作用机制

用1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡啶(MPTP)可在多种动物上模拟制备成帕金森病模型(PD)，这些动物PD模型的许多临床特征及主要的生化和病理标志与PD患者十分相似．分析并总结了MPTP的复杂代谢及其所引起的模型中自由基的产生及其对多巴胺能神经元的损伤机制．     

帕金森病与血管性帕金森综合征患者疼痛程度及其与运动障碍及生活质量的关系研究

背景　帕金森病（PD）是一种终身进展的神经系统退行性疾病,是导致中老年人群死亡的第三大因素。近年来,越来越多的研究发现在PD中非运动症状严重影响着患者的生活质量,其中疼痛是困扰最严重的非运动症状,需要临床医生重点关注并给予合理的治疗以此减轻患者及家属的精神负担。目的　收集统计并比较PD和血管性帕金森综合征（VaP）患者疼痛发生情况,分析疼痛与运动障碍及生活质量的关系。方法　选取2017年1月-2019年1月安徽医科大学附属省立医院住院及门诊诊治的PD及VaP患者各65例,收集患者的一般资料,使用基于评分的King's帕金森疼痛量表（KPPS）收集患者的疼痛信息,分为伴有和不伴疼痛患者。依据HY分级评估PD患者疾病严重程度,使用统一帕金森评定量表运动症状部分（UPDRS-Ⅲ）评估患者运动障碍程度,医院焦虑抑郁自评量表（HADS）评估患者抑郁和焦虑,帕金森患者生活质量问卷（PDQ-39）评估患者的生活质量。结果　VaP患者年龄大于PD患者,病程短于PD患者,合并高血压、糖尿病比例高于PD患者,体质指数高于PD患者,KPPS评分低于PD患者,UPDRS-Ⅲ评分高于PD患者,疼痛发生率低于PD患者（P<0.05）。VaP疼痛患者年龄大于PD疼痛患者,病程短于PD疼痛患者,疼痛部位位于肩背及颈椎所占比例低于PD疼痛患者（P<0.05）。PD患者疼痛部位多见于肩背、腰椎、下肢等,VaP患者疼痛部位多见于下肢及腰椎。所有伴有疼痛的PD患者接受了多巴胺能药物（左旋多巴为主）缓解其运动症状,伴有疼痛的VaP患者中21例（72.4%）接受多巴胺能药物（左旋多巴为主）缓解其运动症状。伴有疼痛的PD患者疾病严重程度、UPDRS-Ⅲ评分、焦虑评分、抑郁评分、PDQ-39评分高于不伴疼痛者（P<0.05）。伴有疼痛的VaP患者体质指数小于不伴疼痛者,PDQ-39评分高于不伴疼痛者（P<0.05）。结论　PD及VaP患者均易出现疼痛,运动症状、情绪障碍越严重,患者疼痛发生率越高,生活质量越差。临床医生应加强对该类疾病疼痛的认识,并对其规范化治疗,以提高患者生活质量。     

Perfusion and metabolism imaging studies in Parkinson's disease

Positron emission tomography (PET) and single photon emission computed tomography (SPECT) are important tools in the evaluation of brain blood flow and glucose metabolism in Parkinson's disease (PD). However, conflicting results are reported in the literature depending on the type of imaging data analysis employed. The present review gives a comprehensive summary of the perfusion and metabolism literature in the field of PD research, including quantitative PET studies, normalized PET and SPECT studies, autoradiography studies in animal models of PD, and simulation studies of PD data. It is concluded that PD most likely is characterized by widespread cortical hypometabolism, probably even at early disease stages. Widespread subcortical hypermetabolism is probably not a feature of PD, although certain small basal ganglia structures, such as the external pallidum, may display true hypermetabolism in the absolute sense. This observation is also in agreement with the animal literature.     

帕金森病小鼠前庭神经核内谷氨酸和谷氨酸受体1的表达

目的研究帕金森病(PD)小鼠前庭神经核内谷氨酸(Glu)及其谷氨酸受体(GluR1)的表达。方法采用免疫细胞化学技术检测帕金森病小鼠前庭神经核内Glu及GluR1的表达,利用透射电镜技术检测前庭神经核内神经元超微结构的改变。结果与对照组相比,在PD小鼠前庭神经核内Glu表达增加(P<0.01),同时GluR1表达减少(P<0.01)。透射电镜的结果显示前庭神经核内神经元超微结构呈病理性改变:神经元线粒体肿胀变性、嵴消失、呈空泡状改变,粗面内质网(RER)扩张,星形胶质细胞呈增生状改变。结论PD小鼠前庭神经核内的Glu及GluR1在神经元内表达的变化及其超微结构的改变,推测其变化与临床运动障碍、平衡失调有一定关系,为帕金森病的临床治疗提供了可靠的形态学依据。     

VEGFR2基因多态性与左旋多巴疗效和运动障碍的关系

目的：探讨中国人群中血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2)基因rs2305948和rs1870377位点多态性分布与帕金森病(PD)患者使用左旋多巴的疗效和运动障碍的关系，为临床治疗提供理论依据。方法：收集69例PD患者，其中32例使用左旋多巴治疗5年内发生运动障碍，为实验组；37例使用左旋多巴治疗8年以上未发生运动障碍，为对照组。采用Taqman MGB探针方法和基因测序，对2组患者的VEGFR2基因rs2305948和rs1870377的多态性进行分析。结果：2组rs2305948和rs1870377位点不同基因多态性间差异无统计学意义(P>0.05)。rs1870377位点AA型的最大左旋多巴使用剂量显著高于AT型和TT型[(565.00±163.55) mg/d vs (396.88±200.39) mg/d，(300.00±80.18) mg/d，P=0.038]；且AA型的改良版运动障碍评定量表(Modified Abnormal Involuntary Movement Scale，mAIMS)分值显著高于AT型和TT型[(17.00±5.24) vs (8.94±6.53)，(7.86±4.45)，P=0.026]。结论：VEGFR2基因rs1870377基因多态性与最大左旋多巴使用剂量、mAIMS 量表值相关。     

5-羟色胺受体在帕金森病治疗中的应用前景

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是世界上常见的神经退行性疾病,严重危害中老年人健康,给家庭和社会带来沉重负担。PD的病理学特征为黑质纹状体内多巴胺含量减少,进而导致运动迟缓和肌强直等运动症状,但PD的发病机制尚不明确。研究表明5-羟色胺(5-HT)受体可能参与PD的发病机制。本文回顾5-HT受体与PD关系的最新研究进展,5-HT1A、1B/1D受体主要与左旋多巴诱导的运动障碍相关,5-HT2A受体与运动和非运动症状都相关,5-HT2C有抗PD作用,5-HT4受体与多巴胺释放和非运动症状相关。本文呼吁进一步开发5-HT特异性受体类药物,为PD的治疗提供新的途径。     

Abbreviated rating score for Parkinson's disease.

A total of 240 patients of Parkinson's disease (PD) were studied (125 male, 115 female). The age of onset was 60.0 +/- 9.9 years(Y) (mean +/- S.D.) (range 30-87). A 0-4 rating score was applied on each of 6 major symptoms: i.e. tremor, rigidity, bradykinesia, gait, activities of daily living and fluctuation with maximum score of 24. According to the Hoehn and Yahr's stages, there were 44 cases in stage I, 141 in stage II, 31 in stage III, 19 in stage IV and 5 in stage V. Fluctuation in symptoms occurred in 42.9%, dyskinesia in 7.1%, psychosis in 9.6%, depression in 4.6%, and dementia in 2.9%. The mean duration of PD was 4.9 +/- 4.5 Y with 40% 5 years or longer. Significantly longer duration of PD was seen in the patients suffering from fluctuation (6.7 +/- 4.7 Y), dyskinesia (10.7 +/- 6.7 Y) and psychosis (9.4 +/- 6.5 Y). The mean duration of L-dopa treatment was 4.1 +/- 3.4 Y. The patients showing fluctuation (6.2 +/- 4.0 Y) or dyskinesia (7.6 +/- 4.7 Y) had significantly longer duration of L-dopa treatment. The mean daily dose of L-dopa was 370 +/- 203 mg. The patients with fluctuation (430 +/- 187 mg) or dyskinesia (545 +/- 265 mg) received significantly higher dose of L-dopa. Dementia tended to occur in the patients having later age of onset of PD (71.2 +/- 11.2 Y). The symptom score was significantly worse in those with fluctuation, dyskinesia, psychosis and dementia. It was well correlated with the Hoehn and Yahr's staging system.     

双侧丘脑底核脑深部电刺激治疗中晚期帕金森病的疗效

目的 研究双侧丘脑底核(STN)脑深部电刺激(DBS)对中晚期帕金森病(PD)患者的疗效.方法 对2006年8月至2010年1月在中山大学附属第一医院接受双侧STN DBS治疗的中晚期PD患者于术前、术后分别应用统一帕金森病评分量表(UPDRS)、Hoehn&Yahr(H&Y)分级、帕金森病生活质量问卷(PDQ-39)、简易智能状态检查(MMSE)、帕金森病睡眠评估量表中文版(PDSS-CV)、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)及汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)等评价其临床情况;同时记录各时间点抗PD药物的剂量及DBS相关参数.结果 10例患者术后随访满1年,开机未服药及开机服药状态与术前未服药状态相比UPDRS-Ⅲ运动评分、震颤、强直、迟缓及中轴症状得分均显著降低,其中以震颤改善率最高(52.1%与77.7%),与术前服药状态相比差异无统计学意义.觉醒状态"关"期时间由术前6.3 h/d缩短至1.8 h/d(P=0.008),术后H&Y分级及PDQ-39降低,差异均有统计学意义.非运动症状评分无明显变化.术后1年抗PD药物较术前显著减少49.2%.结论 双侧STN DBS术对中晚期PD患者的运动症状疗效肯定,能有效减少抗帕金森病药物用量,提高患者生活质量.手术具有安全性高、并发症较少且可调控的优点.

Abstract：

Objective To study the effects of deep brain stimulation (DBS) of bilateral subthalamic nucleus (STN) on the motor and non-motor symptoms in moderate or advanced Parkinson's disease (PD) patients. Methods From August 2006 to January 2010, 21 consecutive PD patients with refractory motor fluctuations or dyskinesia underwent operations at our hospital. All patients were evaluated by unified Parkinson's disease rating scale (UPDRS), Hoehn & Yahr (H&Y) stage, Parkinson's disease questionnaire (PDQ-39), mini mental state examination (MMSE), Parkinson's disease sleep scale-Chinese vision( PDSS-CV), Pittsburgh sleep quality index ( PSQI), Hamilton depression rating scale (HAMD) and Hamilton anxiety rating scale (HAMA). And the daily dosage of dopaminergic agents was recorded at 1week pre-operation and 3, 6 and 12 months post-operation. Results Ten patients finished a 12-month follow-up. Their motor functions showed significant improvement. And the scores of UPDRS-motor, tremor,rigidity, bradykinesia and axial symptoms reduced significantly in the on-stimulation-off-medication condition and the on-stimulation-on-medication condition vs the on-medication condition pre-operation. And the improvement of tremor was the most pronounced ( 52. 1% and 77.7% respectively ) . The H&Y stage decreased significantly from 3.2 ± 0. 7 to 2. 5 ± 0. 4 post-operation. The activities of daily living improved while PDQ-39 declined significantly from 56 ±9 pre-operation to 32 ± 13 at 12 months follow-up. The score changes of MMSE, PDSS-CV, PSQI, HAMA and HAMD were statistically insignificant. The levo-dopa equivalent dose of 1-year post-operation decreased significantly by 49.2% versus that of pre-operation ( P ＜0.05). Conclusion Bilateral STN-DBS can significant ameliorate the motor symptoms of moderate or advanced PD patients, reduce the dosage of anti-PD medications and improve the quality of life. This procedure has the advantages of a greater safety, minor side effects and an easy controllability.     

蛋白质组学在帕金森病研究中的应用研究进展

帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是与年龄相关的神经系统慢性退行性疾病,主要病理特征为黑质多巴胺能神经元持续变性,其病因和发病机理尚不清楚。蛋白质组学是从整体水平研究蛋白质在不同疾病状态或外界因素作用下的差异表达情况,已成为探索疾病发病机制、疾病诊断和药物治疗最有效的方法,并为PD发病机制的研究、发现PD的诊断标记物和寻找药物治疗新靶点及研制可靠药物提供有力的依据。本文就蛋白质组学在PD研究中对PD细胞和动物模型、发病机制和PD的诊断以及药物治疗研究中的应用进展做一综述。