活血化瘀类中药逆转多药耐药作用的研究概况

肿瘤的多药耐药（multidrug resistance,MDR）是肿瘤化疗失败的主要原因之一。中草药以其多成分,多作用机制的优势在我国肿瘤临床治疗方面获得了广泛的应用,其中活血化瘀类中药是常用的一类药物,目前已经发现该类中药对肿瘤细胞的多药耐药具有逆转作用。现就MDR的发生机制和活血化瘀类中药制剂逆转MDR的研究作一综述。     

肿瘤多药耐药机制及逆转策略的研究进展

一般肿瘤耐药性是指肿瘤细胞对一种抗癌药耐药，可能对结构和功能相似的药物产生交叉耐药性，而对非同类型的药物仍敏感。但是现在更为普遍的是肿瘤多药耐药性（muhidrugresistance，MDR），MDR现象由Biedler等在1970年首次发现，是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物耐药，对非同类型的结构和功能机制不同的药物也产生耐药，这是导致肿瘤药物治疗失败的主原因：因此，研究MDR产生的分子机制并探寻逆转策略是目前肿瘤研究的一个热点，本文就该领域研究进展作一综述。     

MDR1激活过程中的信号转导途径

肿瘤多药耐药是一个有多种机制共同参与的复杂现象。MDR1基因编码的P-GP导致的多药耐药是被研究得最为彻底的机制之一，MDR1基因的结构，表达的调控是肿瘤耐药研究的热点。本综述主要阐明MDR1基因表达调控的信号转导途径。     

中药制剂逆转肿瘤多药耐药的研究概况

肿瘤的多药耐药（MDR）是至今化疗失败的主要原因,寻找选择性的MDR逆转剂已成为肿瘤药物学研究领域的热点。越来越多的实验与临床研究显示,采用某些中药联合化疗药物出现的减毒增效效果是逆转肿瘤MDR所致。现就中药制剂逆转肿瘤MDR的研究概况作一综述。     

膜转运蛋白与肿瘤多药耐药现象

肿瘤多药耐药性(multidrug resistance，MDR)是造成化疗失败的重要原因。肿瘤耐药机制有多种，目前研究最多的是与膜转运蛋白相关的药物外排增加和亚细胞分布改变导致MDR。本对与MDR相关的膜转运蛋白的分子结构和类型，耐药机制及其逆转方法的研究进展进行了综述。     

RNA干扰逆转肿瘤细胞的多药耐药性

化疗是目前肿瘤治疗的主要措施,而肿瘤多药耐药性（multiresistance,MDR）的产生是肿瘤化疗失败的主要原因。肿瘤MDR机制非常复杂,逆转肿瘤MDR的方法也多种多样,但目前临床上尚未有从根本上完全逆转MDR的理想药物。RNA干扰是最近几年研究逆转MDR的热点,为临床上研制高效、低毒、特异性强的逆转剂提供了前景。     

肺耐药相关蛋白的研究进展

肿瘤多药耐药(MDR)是近年来肿瘤治疗研究的困扰之一,其产生机制非常错综复杂。随着对非P-糖蛋白介导MDR机制研究的不断深入,肺耐药相关蛋白(LRP)被证实在MDR中发挥着重要作用,有望成为一种新的治疗靶点。本文就LRP的生理特性、分布、耐药机制、检测手段、临床意义及其介导的MDR逆转做一简要综述。     

肿瘤多药耐药逆转剂的研究进展

多药耐药（muhidrug resistance，MDR）现象指肿瘤细胞如果对一种化疗药物产生耐药性，那么对其它结构和功能不同的化疗药物也产生交叉耐受的现象。肿瘤细胞的MDR现象是肿瘤治疗中最常见、棘手的问题，因此要提高恶性肿瘤化疗的有效性，就必须深入研究MDR的机制以及寻求有效逆转MDR的对策。     

维拉帕米逆转肿瘤多药耐药性的研究进展

肿瘤细胞对化疗药物产生的多药耐药(MDR)已成为当前影响肿瘤化学治疗疗效的主要障碍,寻找低毒有效的MDR逆转剂是提高化疗疗效的关键。MDR产生机制复杂,由mdrl基因编码的P-糖蛋白(P-glycoprotein P-gp)的过表达是产生MDR的主要原因。维拉帕米是应用最早的MDR逆转剂之一，但其毒副作用大大限制了临床应用。从维拉帕米分离出的光学异构体R-型维拉帕米，在逆转肿瘤MDR时，更加高效安全，具有良好的临床应用前景。     

肿瘤多药耐药性及其逆转策略

联合化疗对恶性肿瘤患者有积极的意义,但肿瘤细胞产生的耐药性又是肿瘤化疗失败最常见而又最难解决的问题之一。肿瘤细胞产生耐药性是多方面的,其中以多药耐药性（multi-drug resistance,MDR）最为常见。多药耐药性是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药物后,产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药物的耐药性。研究MDR产生的机制、寻求有效的耐药逆转剂及逆转措施,克服MDR现象已成为国内外的研究热点。1肿瘤MDR产生的机制MDR的发生是肿瘤细胞从细胞膜、细胞质和细胞核内产生的多种途径综合作用的结果,其形成机制非常复杂。     

姜黄素逆转肿瘤多药耐药机制的研究进展

肿瘤多药耐药是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物耐药的同时对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药物也产生耐药性,是导致恶性肿瘤化疗失败和预后不良的重要原因,故逆转肿瘤多药耐药是治疗肿瘤重要的辅助手段。姜黄素是从姜科植物姜黄中提取的一种色素,具有广泛的生物活性。目前研究表明姜黄素具有较强的逆转肿瘤多药耐药的活性。     

新型给药载体在逆转肿瘤多药耐药方面的应用进展

肿瘤多药耐药（ multiple drug resistance,MDR）常出现于肿瘤治疗过程中,目前逆转肿瘤MDR的治疗主要有化学药物治疗、天然药物治疗和基因治疗等。部分化学药物和天然药物虽然在体内外都有明确的逆转肿瘤MDR作用,但由于存在给药途径受限、给药剂量较大、体内分布广、靶组织浓度不高、毒副作用明显等缺点限制了其临床应用。近年来国内外学者将一些新型给药载体如：脂质体、纳米粒、微乳以及微球等作为逆转剂的载体,在体内外开展逆转肿瘤MDR的研究。本文就新型载体剂型包载逆转剂在逆转肿瘤多药耐药方面的应用研究进展进行综述。     

TRAIL抑制胃癌多药耐药基因MDR1/P-gp的表达

目的观察肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)对胃癌耐药细胞株SGC-7901/VCR多药耐药基因MDR1及其编码P-gp蛋白表达的影响,探讨以TRAIL为靶点逆转胃癌多药耐药的机制。方法 SGC-7901/VCR细胞株经不同浓度的TRAIL处理48 h后,RT-PCR检测各组胃癌细胞株中多药耐药MDR1 mRNA的表达情况,同时用ELISA法检测各组胃癌细胞株中P-gp表达的含量。结果不同浓度TRAIL(50、100、200、400μg/L)作用于细胞后,胃癌耐药细胞株SGC-7901/VCR的MDR1/P-gp表达受不同程度抑制,与对照组相比差异均具有统计学意义(P<0.05)。400μg/L与200μg/L组相比其MDR1/P-gp抑制程度并不明显,其余各组间差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 TRAIL可抑制SGC-7901/VCR MDR1/P-gp的表达,且呈量效关系。TRAIL可能通过降低耐药基因MDR1的表达逆转胃癌的多药耐药。     

苯丙素甙化合物逆转大肠癌LoVo/Adr细胞多药耐药性

目的：以大肠癌LoVo/Adr耐药株为实验对象,观察苯丙素甙（PPG）化合物逆转多药耐药（MDR）作用及可能机制.方法：采用MTT法检测PPG对LoVo细胞和LoVo/Adr细胞增殖的影响.用PPG小于IC10（存活率〉90%）的剂量进行耐药逆转试验,确定半数抑制浓度（IC50）并计算逆转倍数.流式细胞术检测PPG对LoVo/Adr细胞阿霉素（ADR）的摄入影响;荧光显微镜观察PPG对ADR在细胞中分布的影响.结果：当PPG浓度为80,160mg/L时,LoVo细胞存活率分别为（69.34±3.48）%,（30.15±1.86）%;LoVo/Adr细胞分别为（67.89±2.87）%,（34.96±2.14）%,提示PPG具有抑制细胞增殖作用且具有一定的量效关系（P〈0.05）.当PPG浓度小于40mg/L时,LoVo/Adr,LoVo细胞存活率均大于90%;PPG浓度为20,40mg/L时,逆转倍数分别为5.24,9.78.ADR主要分布在LoVo/Adr细胞胞质区,加用PPG后,胞质区荧光强度从2.04±0.70升至2.35±0.87,摄入能力显著增强（P〈0.05）.结论：PPG具有抗肿瘤、逆转耐药作用,PPG通过增加LoVo/Adr细胞对ADR的摄入及细胞胞质区积聚是其逆转耐药机制之一.     

多药耐药基因MDR 1 和细胞自噬在 肿瘤多重耐药机制中的研究进展

肿瘤是威胁人类健康的恶性疾病。化疗是目前临床抗肿瘤最常用的治疗方法,化疗药物具有 较广的抗瘤谱。但肿瘤多重耐药的发生是导致化疗疗效不佳的主要原因。肿瘤多重耐药机制非常复杂,与 药物代谢、药物靶点改变、DNA 修复增强、细胞周期改变及肿瘤微环境等均有密切联系。其中多药耐药基 因MDR 1 表达的膜转运蛋白P- 糖蛋白参与的化疗药物逆向转用是多药耐药发生的重要机制之一,但是针 对MDR 1 的一些抑制剂并不能很好地解决肿瘤的耐药问题。近年来研究发现,细胞自噬直接参与肿瘤多药耐 药,联合调控MDR 1 的表达及肿瘤细胞自噬水平将可能改善肿瘤细胞的多重耐药。该文主要从多药耐药基因 MDR1 的表达调控及细胞自噬水平改变两方面综述肿瘤细胞多重耐药机制的研究进展。     

阿霉素免疫毫微粒对多药耐药肝癌的体内杀伤作用

目的 探讨阿霉素免疫毫微粒对多药耐药(MDR)肝癌的体内杀伤作用及其可能的机制.方法 用人肝癌细胞株耐阿霉素亚株(SMMC-7721/ADM)制成肝癌裸鼠模型,分别使用阿霉素免疫毫微粒、阿霉素毫微粒及阿霉素,检测三者的肿瘤抑制率:同时检测三者在肿瘤组织中的药物浓度.结果 阿霉素免疫毫微粒有比普通阿霉素毫微粒及阿霉素更强的体内逆转MDR的功能:阿霉素免疫毫微粒比阿霉素毫微粒及阿霉素在肿瘤中的药物浓度明显高.结论 免疫毫微粒有体内逆转MDR的功能,其可能机制是免疫毫微粒在体内可与肿瘤细胞紧密结合,所载药物释放后形成肿瘤组织内有较高的药物浓度.

Abstract：

Objective To observe the effect of the immunonanoparticles loaded with adriamycin in reversing multidrug resistance (MDR) in liver cancer in a nude mouse model and explore the possible mechanisms. Methods The cytotoxicity of adriamycin, adriamycin-loaded nanoparticles, and adriamycin-loaded immunonanoparticles was assessed in a nude mouse model bearing implant tumors of adriamycin-resistant hepatoma cell line SMMC-7721/ADM. The concentration of adriamycin in the tumor tissue was determined. Results Adriamycin-loaded immunonanoparticles showed significantly stronger cytotoxicity against the implant tumors of SMMC-7721/ADM than adriamycin-loaded nanoparticles and adriamycin.Administration of adriamycin-loaded immunonanoparticles resulted in significantly higher drug concentrations in the tumor tissue than adriamycin-loaded nanoparticles and adriamycin. Conclusion Adriamycin-loaded immunonanoparticles may reverse the MDR of liver cancers in vivo probably resulting from the close binding of the particles with the tumor cells to produce a high local concentration of adriamycin in the tumors.     

肿瘤多药耐药机制的研究进展

当前,恶性肿瘤是严重威胁人类健康和生命的疾病之一。在我国城镇居民人口中,肿瘤导致的死亡占各类疾病的25%。临床上治疗恶性肿瘤的常用方法有手术治疗、放疗和化疗3种治疗方案,其中化疗在恶性肿瘤治疗中占据着不可替代的位置。有些患者经过有效的化疗后仍会复发,其中最重要的原因就是肿瘤多药耐药(multidrug resistant,MDR)的产生限制了化疗的疗效。临床上应用联合化疗虽然能发挥最大的细胞毒作用,也因MDR的产生而失败。因此,克服肿瘤多药耐药是未来研究肿瘤治疗方法的关键。肿瘤多药耐药的产生是一个十分复杂的过程,受多种因素影响。肿瘤细胞通过多种途径导致多药耐药的产生,包括:耐药相关蛋白;DNA损伤和修复功能障碍;细胞自噬;减少药物积累和增加药物输出;代谢解毒;药物靶标和信号转导分子的改变等多种机制。肿瘤多药耐药与P-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白、多药耐药相关蛋白、肺耐药蛋白、拓扑异构酶以及细胞凋亡相关蛋白有关。目前有很多逆转剂应用于临床,但是疗效好、毒副作用小的MDR逆转剂还有待进一步研究。因此,对MDR机制的研究,并掌握癌细胞如何对抗癌药物产生抗性,将有助于研制出更加有效的抗肿瘤药物。本文现就国内外关于肿瘤细胞MDR产生的分子机制做一综述。      

氯喹逆转人鼻咽癌细胞HNE1/DDP的耐药作用

目的探究氯喹对人鼻咽耐药细胞的逆转耐药作用及其机制。方法MTT检测不同浓度的顺铂（2, 4, 8, 16, 32 μmol·L-1）
以及不同浓度的氯喹（5, 10, 20, 40, 80 μmol·L-1）处理HNE1细胞,HNE1/DDP细胞48 h 对细胞增殖的影响;q-PCR方法检测5,
10 μmol·L-1 氯喹处理HNE1/DDP后的多药耐药基因MDR1 mRNA的表达;PI单染方法检测氯喹（10, 20 μmol·L-1）处理HNE1/
DDP后细胞凋亡率;采用Western blot 方法检测氯喹处理HNE1/DDP后的P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）的表达。结果MTT
结果显示,不同浓度的氯喹（5, 10, 20, 40, 80 μmol·L-1）对细胞具有明显的抑制作用,并且呈浓度依赖性;q-PCR结果表明,氯喹
作用细胞后能明显降低MDR1 mRNA水平;PI 结果显示,氯喹作用细胞后,细胞的凋亡率明显增加;通过western blot 实验表
明,氯喹能明显降低MDR1和P-gp 蛋白水平。结论氯喹能逆转人鼻咽癌细胞HNE1/DDP的耐药,其机制可能与下调MDR1
mRNA表达及抑制P-gp的功能与表达有关。
     

P糖蛋白介导的乳腺癌耐药及逆转的研究进展

乳腺癌对化疗比较敏感，但肿瘤细胞产生的多药耐药性往往导致化疗失败，P糖蛋白介导的多药耐药性是主要的耐药机制，也是逆转耐药的重要靶点，近年有不少新的逆转药物被发现并试用于临床c     

乳腺癌

目的探讨肿瘤多药抗性（ｍｄｒ１）的基因调控及其特异的凋亡机制。方法在建立的ｍｄｒ１肿瘤裸鼠的瘤组织中,采用ＡＢＣ免疫组化法,检测Ｐ－１７０、ｃ－ｍｙｃ、野生型ｐ５３、ｐ１６、Ｆａｓ和Ｂｃ１－２等蛋白的表达。结果发现ｍｄｒ１肿瘤细胞的ｃ－ｍｙｃ表达增强;经抗ｍｄｒ１－ｒｉｂｏｚｙｍｅ部分逆转ＭＤＲ表型后,ｍｄｒ１肿瘤细胞的ｐ５３表达有所升高。结论ｃ－ｍｙｃ、ｐ５３可能参与了对ｍｄｒ１基因表达的调控,其中ｃ－ｍｙｃ可能起着激活ｍｄｒ１基因转录的作用。实验还发现ｍｄｒ１肿瘤细胞的Ｆａｓ蛋白缺失、Ｂｃ１－２表达升高,提示ｍｄｒ１肿瘤可能拥有自己特异的凋亡调节机制。