多民族健康受试者单剂量静滴多沙普仑的群体药动学

 目的 考察多沙普仑在中国汉、蒙、朝、回和维吾尔族健康受试者中的群体药动学特征。方法 根据50例健康受试者单次静脉滴注50 mg盐酸多沙普仑的血药浓度数据,应用NONMEM软件建立群体药动学模型、估算药动学参数值并评估各固定效应对代谢的影响。结果 多沙普仑符合三室模型,药动学参数群体典型值分别为：CL₁ =17.8 L·h^-1,CL₂=10.5 L·h^-1,CL₃ =85.2 L·h^-1,V₁ =17.4 L,V₂ =62.6 L,V₃ =16.8 L。民族因素对于V₂、CL₃、CL₁有显著影响,性别对CL₂有显著影响。结论 NONMEM法建立的多沙普仑群体药动学模型经验证有较好的稳定性,可为临床应用提供参考。     

他克莫司在151例肝移植受者的常规监测的群体药动学研究

 目的考察国人肝移植受者口服他克莫司(Tacrolimus,FK506)常规监测的群体药动学特征,为实施个体化用药提供新途径。方法收集151例肝移植受者FK506的血药浓度数据,应用非线性混合效应法(NONMEM)选择药动学模型和统计学模型,并考察性别(GEN)、年龄(AGE)、体重(BW)、术后时间(POD)、剂量(DOSE)、合并用药、肝肾功能、红细胞压积(HCT)等协变量对药动学参数的影响,建立最终回归模型。并根据Bayesian反馈估算获得个体和群体的药动学参数以及预测血药浓度。结果NONMEM法对151例肝移植受者的总数据集用一级吸收二房室开放模型进行拟合,指数模型表征个体间和个体自身变异。将总数据集随机分为建模组和验证组。用建模组数据获得的群体参数在验证组中有较理想的拟合优度。群体药动学参数为:CL为19 L·h^-1,V2为170 L,Q为71 L·h^-1,V3为324 L,K_a为2.670 h^-1,吸收延迟时间(ALAG)为0.230 h。协变量对药动学参数的影响按照OB J下降的幅度依次为DOSE,BUN,HCT对CL;BUN,DOSE,AGE对V2。经Bayesian反馈得到的预测浓度和实测浓度的相关性为r=0.97。模型的误差分析结果表明,平均绝对权重残差(MAWR)为(11±10)%。结论NONMEM法建立回归模型能较好地估算应用FK506的肝移植受者的个体及群体药动学参数,应用回归模型并利用Bayesian反馈可用于临床个体化给药。     

大剂量甲氨喋呤在急性白血病患儿体内的群体药动学

 目的考察大剂量甲氨喋呤(HDMTX)在儿童急性淋巴细胞性白血病(ALL)的群体药动学(PPK)特征。方法18例患儿随机接受3种HDMTX方案共43例次,1g·m^-2静滴36h,3和5g·m^-2静滴24h分别为14,16和13例次。用荧光偏振免疫法(FPIA)测定MTX血浆浓度,用NONMEM软件进行模型拟合和群体药动学参数的计算。结果PPK模型为:中央室的清除率(CL₁)=6.50×10^{0.0160×(Age-10)}(L·h^-1·m^-2),室间清除率(CL₂)=0.169(L·h^-1·m^-2),中央室的表观分布容积(V₁)=16.2×10^{0.00236×(Age-10)}(L·m^-2),周边室的表观分布容积(V₂)=1.96×10^{0.0130×(145-Height)+0.087×(Age-10)}(L·m^-2)。CL₁,CL₂,V₁,V₂的群体标准值(个体间RSD)分别为6.50L·h^-1·m^-2(16.2%),0.169L·h^-1·m^-2(极小),16.2L·m^-2(极小),1.96L·m^-2(21.1%)。大多数患者的拟合值与观测值接近,拟合较好。结论患者的年龄、身高对PPK参数有影响,本试验估算的参数误差在相对较小的范围内,模型拟合情况较好,可以为临床制定个体化用药方案服务。     

用NONMEM法建立中国癫痫儿童丙戊酸钠的群体药动学模型

 目的建立中国癫痫儿童丙戊酸钠(VPA)的群体药动学(PPK)模型,促进个体化用药。方法回顾性地收集246例癫痫患儿应用VPA的临床数据,血药浓度都是常规监测的稳态浓度。将患儿分为两组,PPK模型组(n=146):用NONMEM软件求算PPK参数值,建立基本模型和最终模型;PPK验证组(n=100):分别用基本模型和最终模型预测PPK验证组患儿的血药浓度,比较两模型的平均预测误差(MPE)、预测误差均方(MSPE)、平均预测误差平方根(RMSPE)和权重残差(WRES),进行模型验证。结果用NONMEM法拟合为一室一级吸收模型,PPK基本模型的参数为:K_a 2.38 h^-1,Vd 6.54 L,CL 0.232 L·h^-1;最终模型参数为:Ka 2.38 h^-1,V_d(2.03+0.189).体重(L),CL(0.097 8+0.010 4).年龄(L·h^-1)。基本模型经PPK验证组检验的结果,MPE,MSPE,RMSPE,WRES及其95% CI分别为:-25.03(-32.74,-17.32),4 105.71(2 803.93,5 407.49),44.34(38.29,50.39),-0.03(-0.11,0.05);最终模型经PPK验证组检验的结果,MSE,MSPE,RMSPE,WRES及其95% CI分别为:-1.29(-6,3.4),1 268.38(1 050.64,1 486.12),28.46(25.66,31.26),0.12(-0.04,0.28)。最终模型比基本模型更优化、预测更准确。结论用NONMEM软件成功地建立了中国癫痫儿童VPA的PPK模型。     

家兔单剂量静脉注射磺胺嘧啶的药动学

 目的分析磺胺嘧啶在家兔体内药动学过程。方法20只家兔耳缘静脉快速推注磺胺嘧啶300mg·kg^-1,752紫外分光光度计比色法测定不同时间的血药浓度并计算药动学参数。结果磺胺嘧啶在家兔体内药-时曲线符合二室模型,并表现为快慢两种速率类型。慢消除型药动学参数为:V_C=(0.24±0.09)L·kg^-1,V=(0.62±0.22)L·kg^-1,AUC=(0.11±0.05)g·h·mL^-1,CL=(3.8±1.5)mL·min^-1,t_1/2α=(3.3±1.3)min,t_1/2β=(122±21)min。快消除型药动学参数为:VC=(0.19±0.10)L·kg^-1,V=(0.45±0.17)L·kg^-1,AUC=(0.062±0.022)g·h·mL^-1,CL=(6.0±2.4)mL·min^-1,t_1/2α=(2.1±0.9)min,t_1/2β=(53±5)min。与慢消除型比较,快消除型AUC减少,CL增加,P<0.05;t_1/2β缩短,P<0.001。结论磺胺嘧啶在家兔体内药动学过程表现为快慢两种速率类型。快消除型AUC减少,CL增加,t_1/2β缩短。本实验为磺胺嘧啶的临床给药方案制定提供了实验依据。     

甲氨蝶呤大剂量化疗的群体药动学研究

 目的在淋巴瘤化疗患者中建立大剂量甲氨蝶呤(MTX)的群体药动学模型,评价病生理和临床因素对药物分布和消除的影响,并利用Bayesian方法预测药物浓度达到目标值(0.2μmol·L^-1)所需要的时间。方法82名恶性淋巴瘤病人接受了大剂量甲氨蝶呤化疗并入组。利用NONMEM法建立药动学模型。考察病生理因素、临床合用药对药动学行为的影响。利用交错确认法和自举法对模型进行验证。结果大剂量甲氨蝶呤化疗符合二室模型分布特征。药动学参数及其个体间变异如下:清除率CL 7.45L·h^-1(个体间变异51.4%),中心室表观分布容积V1 25.9L(22.4%),外周室分布容积V2 9.23L(42.3%),室间转运系数Q 0.333L·h^-1(70.7%)。血清肌苷浓度对清除率、体重对表观分布容积表现出明显的影响。Bayesian方法能够预测给药后44h药物浓度及达到安全阈值(0.2μmol·L^-1)所需要的时间。结论血清肌苷和体重分别对甲氨蝶呤体内清除率和表观分布容积有影响。利用Bayesian估计和44h药物浓度可以预测个体的药动学参数和达到0.2μmol·L^-1所需要的时间。     

肿瘤病人静脉输注甲氨蝶呤的群体药动学研究

 目的建立甲氨蝶呤(MTX)在肿瘤病人静脉输注的群体药动学(PPK)模型,并考察模型的预测能力。方法收集61名接受MTX静脉输注的肿瘤病人的血清MTX浓度276个,利用PPK软件PKBugs,定量分析体重(WT)、身高(HT)、年龄(Age)、体表面积(BSA)、血清肌酐浓度(Scr)和肌酐清除率(CLcr)对PK参数的影响,并计算清除率(CL)、室间清除率(Q)、中央分布容积(V₁)和外周分布容积(V₂)。采用浓度预测误差为指标,评估PPK模型对验证组26名病人45个血清MTX浓度预测的准确性和精密度。结果MTX在肿瘤病人静脉输注的体内过程符合1级消除2室开放模型。PPK模型为:LnCL=1.98+0.0096×(WT-67.8)-0.72×(Scr-1.04),LnQ=-1.39,LnV₁=3.41,LnV₂= 1.93-0.013×(Age-42.4)。CL,Q,V₁和V₂及其个体间变异系数分别为(7.84±2.42)L·h^-1(37%),(0.36±0.40) L·h^-1(129%)、(31.46±11.03)L(51%)和(10.53±12.53)L(115%)。模型预测偏差为0.097 mg·L^-1,精密度为0.23 mg·L^-1,相对误差为136%;预测浓度与观察浓度的配对t检验P值为0.10,无显著差异。结论此PPK模型能够较准确地描述MTX在肿瘤病人静脉输注的PPK特征,其预测能力尚待进一步评估。     

异甘草酸镁注射液人体内药动学研究

 目的研究异甘草酸镁的血药浓度测定方法及其在人体内的药动学。方法10名健康志愿者,单剂量静脉滴注异甘草酸镁注射液,在设计的时间点取静脉血,血药浓度采用高效液相色谱-紫外检测法测定。药动学参数采用3P87程序计算。结果单次静脉滴注异甘草酸镁200mg后的主要药动学参数:c_max(实测值)为(67.58±8.84)mg·L^-1,t_1/2α为(1.46±0.35)h,t_1/2β(23.95±4.72)h,V_d为(2.921±0.382)L,CL为(0.:186±0.048)L·h^-1,k₁₀为(0.064±0.016)h^-1,AUC_0-1(以梯形法计算)为(1015.29±225.14)mg·h·L^-1。结论本方法简单、快速,灵敏度和准确度较高,适合临床药动学研究。健康志愿者静脉滴注异甘草酸镁注射液后的体内过程呈线性特征,符合一级消除的二房室模型,从而指导临床合理用药。     

替硝唑在汉族健康人体的药动学

 目的研究汉族健康志愿者单剂量po替硝唑片的药动学。方法健康志愿者10名(其中男性5名,女性5名),单剂量po替硝唑片剂1 g,采用高效液相色谱法测定血浆中替硝唑的含量。用DAS软件程序进行数据处理,用SPSS软件对不同性别药动学参数进行统计分析。结果受试者单剂量po 1 g替硝唑的主要药动学参数:ρ_max为(19.04±2.42)mg·L^-1,t_max为(2.15±0.47)h,t_1/2为(16.94±2.40)h,AUC_0-72h为(454.37±59.74)mg·h·L^-1,AUC_0-∞为(486.14±65.63)mg·h·L^-1。结论汉族健康志愿者单剂量po替硝唑片的体内药动学过程符合一室模型。经统计学分析,汉族健康志愿者药动学过程存在性别差异。     

多民族健康志愿者口服酒石酸唑吡坦片的群体药动学研究

 目的 建立酒石酸唑吡坦在中国不同民族中的群体药动学模型,为临床个体化给药提供参考。方法 选择汉、蒙、朝、维4个民族各10名（男、女各5、回族9名（男5女4健康志愿者,口服酒石酸唑吡坦片10 mg后测定血药浓度,用非线性混合效应模型（NONMEM程序建立酒石酸唑吡坦的群体药动学模型,并考察人口统计学指标、生化指标等相关因素对药动学参数的影响,并进行模型验证。结果 选择一级吸收和消除的带有滞后时间的一室模型为结构模型,药动学参数CL/F、V/F和K_a的群体典型值及其相对标准误差分别为23.1 L·h-1(7.58%、53.0 L(5.11%和5.07 h-1(13.6%。同时性别和民族因素对清除率有显著影响（P<0.001,民族因素对表观分布容积有显著影响（P<0.001。结论 用NONMEM软件拟合建立的酒石酸唑吡坦群体药动学模型,经验证稳定可靠。     

胶束液相色谱中非甾体抗炎药"定量保留-活性关系"预测模型研究

 目的建立对非甾体类抗炎药的某些药动学和药效学性质具有预测和解释能力的“定量保留-活性关系”(QRAR)模型。方法用Brij35的浓度为0.02mol·L^-1胶束液相色谱对几种非甾体类抗炎药进行分析测定,根据实验所得的化合物的容量因子(logk)与文献所报道辛醇-水的分配系数的对数值(logP)、半数抑制浓度(IC₅₀)、清除率(CL)、半衰期(t_1/2)以及分布容积(V_d)进行相关回归分析。结果所建立的logP,CL,Vd的模型在置信度为95%的水平上有统计学意义(P<0.05),拟合模型预测能力较优;而t_1/2,IC₅₀在置信度为95%的水平上无统计学意义(P>0.05),拟合模型预测能力较差。结论使用表面活性剂Brij35的胶束色谱得到的化合物的保留能预测非甾体类抗炎药的药动学和药效学参数,QRAR模型是一种有效的预测新化合物药动学和药效学参数的体外模型。     

在全麻手术患者中硫喷妥钠对丙泊酚药动学的影响

 目的研究在全麻手术患者中硫喷妥钠对丙泊酚药动学的影响,并与单用丙泊酚时比较。方法16名全麻手术患者分为2组,分别静注丙泊酚2mg·kg^-1或1%丙泊酚和2.5%硫喷妥钠1:1等体积混合液0.2mL·kg^-1(相当于丙泊酚1mg·kg^-1,硫喷妥钠2.5mg·kg^-1),用高效液相色谱法测定丙泊酚血药浓度。用3P97程序拟合计算药动学参数。结果静注丙泊酚的药-时曲线符合三室模型,单用组与合用组的药动学参数:t_1/2α分别为(0.8±0.4)和(0.7±0.3)min,t_1/2β分别为(10.2±15.6)和(6.5±5.0)min,t_1/2γ分别为(113.0±47.2)和(159.0±82.5)min,V_c分别为(0.055±0.022)和(0.052±0.041)L·kg^-1,CL分别为(17.4±4.5)和(15.5±8.3)mL·h^-1·kg^-1,AUC分别为(108.92±31.68)和(88.84±59.08)mg.min·L^-1。结论二组患者间丙泊酚主要药动学参数的差异无统计学意义,与文献报道基本一致。