替硝唑在中国不同民族健康志愿者中的群体药动学研究

 目的建立替硝唑在中国不同民族中的群体药动学模型,为临床个体化给药提供参考。方法用群体药动学方法,对50名汉、蒙、朝、回、维族健康志愿者的血药浓度进行分析,用非线性混合效应模型(NONMEM)程序建立替硝唑的群体药动学模型,考察人口统计学指标、生化指标等相关因素对药动学参数的影响,并进行模型验证。结果选择一级吸收和消除的二室模型为结构模型,药动学参数CL₁,CL₂,V₁,V₂和Ka的群体典型值及其相对标准误差分别为0.807L·h^-1(10.7%),205L·h^-1(9.32%),3.29L(17.7%),19.0L(15.4%)和1.51h^-1(8.28%)。同时民族和体重对中央隔室清除率有显著影响(P<0.001),民族和性别对中央隔室表观分布容积有显著影响(P<0.001),体重对外周隔室表观分布容积有显著影响(P<0.001)。结论用NONMEM软件拟合建立的替硝唑群体药动学模型,经验证稳定可靠。     

中国肝移植受者口服环孢素的临床常规监测群体药动学研究

 目的 考察肝移植受者口服环孢素的群体药动学特征，为实施个体化用药提供新途径。方法 回顾性收集120例肝移植病人全血稳态谷浓度样本1 947个，利用NONMEM软件考察一天给药剂量，分析其群体药动学模型，估算参数、个体间变异（interindividual variability， IIV）、时间效应变异（interoccasion variability， IOV）和个体内变异，定量考察人口统计学资料、生理状态、肝肾功能和合并用药等因素对药物药动学参数的影响，建立最终回归模型，应用POSTHOC子模块反馈获得个体和群体的药动学参数及预测给药剂量。模型验证用近似外部验证和bootstrap内部验证法。结果 环孢素稳态浓度能用米曼氏模型较好的拟合，最终群体药动学参数Vm为303 mg·d-1，K_m为14.90 μg·L-1。Vm和K_m的IIV分别为12.60%和89.78%，IOV分别为12.30%和36.88%，残差变异为4.00%。 Vm结构模型参数有用药天数（DT）、红细胞压积（HCT）、总蛋白（TP）、尿素（BUN）、甘油三酯（TG）、吗替麦考酚酸酯剂量（MMF）。K_m结构模型参数有胆红质（DBIL）和泼尼松剂量（PR）。结论 NONMEM法考察临床常规监测数据应当考虑IOV，分析得到的群体药动学模型可为临床患者提供用药依据。     

咪达唑仑片在中国维吾尔族、蒙古族和汉族受试者体内的药动学比较

 目的 比较研究中国维吾尔族、蒙古族和汉族健康受试者单剂量口服咪达唑仑片的药动学。方法 维吾尔族、蒙古族、汉族受试者各10名，男、女各半，单剂量口服15 mg咪达唑仑片后，用HPLC测定咪达唑仑的血浆浓度，用DAS 2.0药动学软件拟合药动学参数，并采用单因素方差分析和KrusKal-Wallis秩合检验对药动学参数进行比较。结果 咪达唑仑片的药动学参数ρmax、V_z/F、MRT_{0-12 h}、t1/2和tmax等在维吾尔族、蒙古族和汉族间的差异有显著性意义（P＜0.05），男、女受试者间的药动学差异大多无显著性意义（P＞0.05）。所有药动学参数在同一民族和不同民族的个体间差异都较大。半数的男、女性受试者的药-时曲线都存在双峰现象。结论 咪达唑仑片在维吾尔族、蒙古族和汉族健康受试者间的药动学存在显著的民族差异和个体差异，临床应用时应该注意调整剂量。     

多民族健康受试者单剂量静滴多沙普仑的群体药动学

 目的 考察多沙普仑在中国汉、蒙、朝、回和维吾尔族健康受试者中的群体药动学特征。方法 根据50例健康受试者单次静脉滴注50 mg盐酸多沙普仑的血药浓度数据,应用NONMEM软件建立群体药动学模型、估算药动学参数值并评估各固定效应对代谢的影响。结果 多沙普仑符合三室模型,药动学参数群体典型值分别为：CL₁ =17.8 L·h^-1,CL₂=10.5 L·h^-1,CL₃ =85.2 L·h^-1,V₁ =17.4 L,V₂ =62.6 L,V₃ =16.8 L。民族因素对于V₂、CL₃、CL₁有显著影响,性别对CL₂有显著影响。结论 NONMEM法建立的多沙普仑群体药动学模型经验证有较好的稳定性,可为临床应用提供参考。     

羟基喜树碱注射液在肿瘤患者体内的群体药代动力学

 目的 研究羟基喜树碱在肿瘤患者的群体药动学（ PPK ）特征，为临床调整肿瘤患者的个体用药提供新途径。 方法 60 例肿瘤患者静脉滴注羟基喜树碱后，采集不同时间的静脉血样 260 个点， HPLC 测定羟基喜树碱的血药浓度。以非线性混合效应模型（ NONMEM ）程序法分析羟基喜树碱群体药代动力学参数。 结果 羟基喜树碱二室模型最终的群体药动学参数群体标准值 <> CL ₁ ， <> V ₁ ， <> CL ₂ ， <> V ₂ 分别为（ 18.3 ± 4.71 ） L·h-1 ，（ 12.6 ± 2.15 ） L ，（ 18.3 ± 2.32 ） L·h-1 ，（ 26.8 ± 4.81 ） L 。男性的中央室清除率是女性的 1.512 倍，群体模型有较好的拟合优度。 结论 NONMEM 法对二室模型群体参数估算的血药浓度值与实测值有良好的相关性，性别对中央室清除率参数影响较大。本试验获得的羟基喜树碱群体参数可以为羟基喜树碱在肿瘤病人的临床个体化用药提供支持。     

酒石酸唑吡坦在中国健康受试者体内的生物等效性研究

 目的 建立测定酒石酸唑吡坦血浆浓度的HPLC-荧光检测法,研究国产和进口的酒石酸唑吡坦片的药动学及人体生物等效性。方法 选择20名健康男性志愿者单次交叉po 10 mg国产或进口酒石酸唑吡坦片测定血浆药物浓度,经3P97拟合,计算其药动学参数和相对生物利用度,评价两制剂的生物等效性。结果 国产与进口片的药-时曲线符合一级吸收的一房室开放模型,其主要药动学参数AUC_0～12分别为(532.7±135.7)与(530.9±136.5) μg·h·L^-1,c_max分别为(134.2±31.5)与(136.3±35.3) μg·L^-1,t_max分别为(1.05±0.39)与(1.10±0.45) h,t_1/2分别为(2.34±0.29)与(2.32±0.21) h。国产片的生物利用度为(101.16±12.00)%。结论 药动学参数经方差分析、双向单侧t检验无显著性差别,提示国产和进口的酒石酸唑吡坦片具有生物等效性。     

马来酸氟吡汀在汉族健康人体内的药动学研究

 目的 研究马来酸氟吡汀在中国汉族健康人体的药动学。方法 选择10名汉族健康受试,口服马来酸氟吡汀胶囊100 mg。用高效液相色谱法测定给药后不同时间点的马来酸氟吡汀的血浆浓度,用3P97程序估算药动学参数。结果 口服马来酸氟吡汀胶囊100 mg后,氟吡汀的药-时曲线符合一级吸收二室模型,主要药动学参数为： t_max（1.70±0.79h,ρ_max（1 078.1±296.7μg·L-1,t_1/2α（1.46±0.51h,t_1/2β（9.37±2.57h,AUC_0-∞（8 971.7±1 996.5μg·h·L-1。结论 健康受试者单剂量口服马来酸氟吡汀胶囊的药动学参数与文献报道基本一致。     

盐酸氨溴索在中国健康男性志愿者的群体药动学研究

 目的 建立中国健康男性志愿者单剂量口服盐酸氨溴索的群体药物动力学模型,为临床个体化给药提供依据。方法 18名男性健康志愿者随机交叉口服60 mg盐酸氨溴索片或颗粒后,采用GC-ECD测定血药浓度,用非线性混合效应模型（NONMEM）程序建立盐酸氨溴索的群体药物动力学模型,并进行模型验证评价。结果 带有滞后时间的零级协同一级吸收一室模型对数据拟合良好,药物动力学参数CL/F、V/F和K_a的群体典型值及其相对标准误差分别为21.0 L·h^-1 (2.05%)、181.0 L (2.04%)和0.959 h^-1 (16.0%)。采用自举法（Bootstrap）对模型稳定性进行检验,1 000次采样结果显示收敛成功率高于90%。结论 用NONMEM软件拟合建立的盐酸氨溴索群体药动学模型,参数合理,模型稳定可靠。     

复方罗红霉素片在健康志愿者体内的药动学

 目的 研究复方罗红霉素片在健康志愿者体内的药动学。方法 48名健康成年志愿者,男女各半,采用随机分组三制剂平行设计,分别单剂量口服复方罗红霉素片、300 mg罗红霉素片、60 mg盐酸氨溴索片、300 mg罗红霉素片合用60 mg盐酸氨溴索片后,用串联质谱法(LC-MS/MS分别测定血浆中罗红霉素或氨溴索的浓度,采用DAS2.1程序分别计算各受试者的有关药动学参数,并用SPSS11.5对其单因素方差分析。结果 复方罗红霉素片组与两单药合用组相比,罗红霉素和氨溴索的人体药动学参数无明显差异(P>0.05。复方罗红霉素片与对照药罗红霉素片组相比,罗红霉素的人体药动学参数AUC、CL_z/F、V_z/F、ρ_max经统计有显著差异(P<0.05,而其他参数无明显差异;复方罗红霉素片组与盐酸氨溴索片组相比,氨溴索的人体药动学参数AUC、MRT_0-t、CL_z/F、V_z/F经统计有显著差异(P<0.05,而其他参数无明显差异。结论 复方罗红霉素片与两药合用的对照药相比,罗红霉素及氨溴索药动学参数均无明显差异,而与单药相比,罗红霉素及氨溴索的药动学参数有明显差异。     

环孢菌素群体药动学的研究及应用

 目的以环孢菌素(CSA)为模型药物,在NONMEM程序构建的群体药动学模型的基础上,通过EXCEL实现个体化给药。方法以群体药动学模型为基础,采用1～2个实测的血药浓度点在EXCEL中运用最小二乘法估算每位病人个体间差异值。根据给药剂量、病人个体信息、个体间差异值和残留随机效应值进一步计算得出预测血药浓度值和预测血药浓度变异范围。结果由实测的ρ₀(谷浓度)为基础估算个体间差异值,进而得到的预测血药浓度与观测值拟合较好,优于采用ρ₂(给药后2h浓度)、或ρ₀加ρ₂时所得的结果。结论在群体药动学系统分析的基础上,运用EXCEL通过1个血药浓度实测值可以实现个体化给药。     

北京地区汉族人巯嘌呤甲基转移酶活性分布状况和基因型分析

 目的初步考察北京地区汉族健康人和我院自身免疫病患者巯嘌呤甲基转移酶(thipurinemethyltransferase,TPMT)的遗传多态性。方法采用高效液相色谱法测定红细胞中TPMT活性;采用特异引物序列-多聚酶链反应(SSP-PCR)及多聚酶链反应-限制性片断长多态分析(PCR-RFLP)检测TPMT突变等位基因。结果269名汉族健康人TPMT活性呈正态分布,活性在7.23～21.40μmol·h^-1·L^-1RBCs之间,平均活性是(13.27±2.19)μmol·h^-1·L^-1RBCs。高酶活性者和低酶活性者的分界点是10.48μmol·h^-1·L^-1RBCs,低酶活性者17名,占总人数的6.3%,高酶活性者252名,占总人数的93.7%,未发现TPMT活性缺陷者。男性TPMT平均活性比女性略高(P<0.05);95名自身免疫病患者TPMT活性在3.50～40.12μmol·h^-1·L^-1RBCs之间,平均活性是(15.72±4.99)μmol·h^-1·L^-1RBCs,高于健康人,但两者无显著性差异。14名高酶活性者均无突变等位基因;10名低酶活性者中,有5名存在TPMT突变等位基因,其中TPMT*2突变等位基因1名,TPMT*3C等位突变基因5名;TPMT活性和基因型呈显著性相关(Kendall’s_b=0.972,P<0.01)。结论北京地区汉族健康人TPMT活性呈正态分布,男性TPMT活性略高于女性(P<0.05);自身免疫病患者TPMT活性个体间差异比健康人大。提示在临床使用嘌呤类药物时,应考虑患者TPMT活性或基因型,提高治疗效果,避免严重不良反应。     

非布司他在健康受试者体内的尿药排泄特征

 目的 建立人尿样中非布司他浓度的液相色谱-质谱联用（LC-MS）测定法,并研究健康中国受试者口服非布司他片后非布司他的尿药排泄特征。方法 尿液样品酸化后用乙酸乙酯提取,进行LC-MS分析。色谱柱为Hedera ODS-2,流动相为甲醇-10 mmol·L-1的醋酸铵水溶液（含0.05%甲酸）(70∶30)。12 名健康受试者分别单次口服非布司他片80 mg（规格：80 mg）后,测定尿药浓度,计算尿药排泄参数,并进行统计分析。结果 12 名健康受试者口服80 mg非布司他后,48 h内的尿药累积排泄量为(2.684±0.838) mg,累积排泄率为(3.4±1.0)%。男性与女性受试者间的累积排泄量和最大排泄速率无显著性差异。结论 非布司他在健康中国受试者体内的尿药排泄参数与已有文献报道的结果基本一致,且不存在性别差异。     

针刺对穴位开合状态下一氧化氮含量的影响

目的通过观察不同时间针刺机体穴位一氧化氮(NO)含量的变化,探讨时间因素对针刺效应的影响。方法对20例提供了知情同意书的健康志愿受试者进行测试。其中针刺组10例,男性5例,女性5例;非针刺组10例,男性5例,女性5例。年龄25～45周岁。分别选取手厥阴心包经的间使穴和足太阳膀胱经的委中穴作为针刺穴位,采用子午流注纳甲法推算穴位"开"、"合"时间,并分别在穴位"开"、"合"时进行针刺,同时在同侧经脉的郄门穴和承筋穴收集并检测NO含量的变化,比较不同时间针刺效应的差异。结果针刺组"开穴"时NO含量高于"合穴",非针刺组"开穴"与"合穴"之间差异无统计学意义。针刺组穴位NO含量高于非针刺组。结论针刺可以使人体穴位NO含量增高,且针刺效应在"开穴"时比"合穴"时更加显著,说明利用时间针法治疗疾病可以提高针刺疗效。     

右酮洛芬在健康受试者体内的尿药排泄特征

目的:建立人尿液中右酮洛芬的液相色谱-质谱联用(LC-MS)测定方法,并研究健康中国受试者静脉滴注右酮洛芬氨丁三醇注射液后,右酮洛芬的药动学特征。方法:尿液样品以甲醇稀释后,离心取上清,进行HPLC-MS分析,色谱柱为Hedera ODS-2-C18,流动相为甲醇-5mmoL/L醋酸铵水溶液(含0.05%的乙酸)(65:35,v/v)。12名健康受试者分别单次静脉滴注右酮洛芬25mg及50mg后,测定尿药浓度,计算尿药排泄参数,并进行统计分析。结果:12名健康受试者单次静脉滴注右酮洛芬氨丁三醇注射液25mg后,在24h内尿液中原型药物累积排泄量为(289.1±217.2)μg,累积排泄率为(1.2±0.9)%。受试者单次静脉滴注右酮洛芬氨丁三醇注射液50mg后,在24h内尿液中原型药物的累积排泄量为(1352±867.7)μg,累积排泄率为(2.7±1.7)%。结论:右酮洛芬在健康中国受试者体内的尿药排泄参数与已有文献报道的结果基本一致。     

替硝唑在汉族健康人体的药动学

 目的研究汉族健康志愿者单剂量po替硝唑片的药动学。方法健康志愿者10名(其中男性5名,女性5名),单剂量po替硝唑片剂1 g,采用高效液相色谱法测定血浆中替硝唑的含量。用DAS软件程序进行数据处理,用SPSS软件对不同性别药动学参数进行统计分析。结果受试者单剂量po 1 g替硝唑的主要药动学参数:ρ_max为(19.04±2.42)mg·L^-1,t_max为(2.15±0.47)h,t_1/2为(16.94±2.40)h,AUC_0-72h为(454.37±59.74)mg·h·L^-1,AUC_0-∞为(486.14±65.63)mg·h·L^-1。结论汉族健康志愿者单剂量po替硝唑片的体内药动学过程符合一室模型。经统计学分析,汉族健康志愿者药动学过程存在性别差异。     

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??OBJECTIVE To evaluate the effect on QT interval of the healthy volunteers who was after four consecutive days of oral moxifloxacin. METHODS The 48 volunteers(24 male and 24 female) of 20-40 years old were selected in accordance with the parameters of physical examination and laboratory test. For four consecutive days, the volunteers take oral moxifloxacin 400mg qd. Before administration and after, ECGs were traced for each preset time point. Analysis the QT by manual measurement and measuring instruments. While, the blood samples for each preset time point were collected for the analysis of blood concentration by LC-MS/MS. At the end of a cycle do the safety checks for the healthy volunteers according to program requirements. RESULTS The 48 healthy volunteers were selected in the trial,and 45 (22 males and 23 female) of them completed. After four consecutive days to give oral moxifloxacin qd can cause QT prolongation, the degree of risk of that is possibly dangerous. CONCLUSION Moxifloxacin can cause QT prolongation, and the quantitative relationship between plasma concentration and QT prolongation is positive correlation. it is suggested that clinicians should pay strict attention to the administration of serious drug reactions.
     

注射用头孢替坦二钠在中国健康人体内的药动学

 目的 研究中国健康受试者静脉注射头孢替坦二钠后的药动学特征。方法 30名健康受试者随机分为3组,男、女各半,分别静脉滴注头孢替坦二钠0.5、1.0、2.0 g,进行低、中、高单剂量药动学研究。1.0 g剂量组并进行多剂量药动学研究。采用HPLC-UV测定血浆中头孢替坦二钠的浓度。应用DAS2.1.1软件计算药动学参数,并进行统计分析。结果 30名健康受试者分别单次静脉滴注头孢替坦二钠0.5,1.0,2.0 g的主要药动学参数如下：ρ_max为(68.03±15.95)、(110.77±17.67)、(225.34±19.63) mg·L^-1;AUC_0-15为(242.88±56.60)、(415.22±54.24)、(856.18±82.72) mg·h·L^-1;t_1/2为(3.67±0.48)、(3.69±0.40)、(3.53±0.26) h。多次给药的主要药动学参数如下：ρ_max为(123.60±15.74) mg·L^-1 ;AUC_0-15为(444.38±62.78) mg·h·L^-1;AUC_SS为(426.87±59.36) mg·h·L^-1;t_1/2为(3.29±0.36) h;ρ_av为(35.57±4.95) mg·L^-1。结论 注射用头孢替坦二钠单剂量静脉滴注后在0.5～2.0 g内呈线性动力学特征;连续给药后在体内无蓄积;性别对注射用头孢替坦二钠的体内药动学无差异。     

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??OBJECTIVE To evaluate the pharmacokinetics characteristics and safety of antipsytrotic ziprasidone mesylate with single dose intramuscularly injected in healthy volunteers. METHODS A total of 12 healthy Chinese volunteers(male 6 cases and female 6 cases) were received intramuscularly single dose of ziprasidone mesylate, the dosage was 10 mg.Blood samples were collected at different time after intramuscularly injection.The concentrations of ziprasidone in serum were determined by LC-MS/MS, and the pharmacokinetic parameters were calculated. RESULTS The concentration-time curves of ziprasidone fitted to two-compartment model.The pharmacokinetic parameters were stated as follows, ??_max was (97.85?? 29.24) ng??mL^-1;t_max was (0.56??0.30)h;MRT was (5.35??0.96) h; t_1/2 was (4.29??0.88)h; AUC_0??t was (405.6??98.68) ng??h??mL^-1,AUC_0???? was (413.3?? 100.69)ng??h??mL^-1; CL was (25.50??6.10)L??h^-1; Vd was (157.48??47.60)L; Kel was (0.168??0.035)h. There were no significant differences of the parameters between the male and female subjects. The common adverse events were somnolence, nausea and weakness with the severity of mild to moderate. CONCLUSION The pharmacokinetic parameters in 12 healthy volunteers after intramuscular injection of 10 mg ziprasidone mesylate are in line with that reported in the literature. This medicine has effect of sedation, so that it could be used to control the excited agitation.