中药肝毒性及配伍减毒研究进展

随着中药毒理学研究的不断深入,已发现多种中药具有肝毒性,如川楝子、黄药子、雷公藤、苍耳子等.通过合理的配伍,可达到增效减毒的效果.现代科学技术的发展有利于阐明中药肝毒性及配伍减毒的作用机理,从而使配伍用药具有合理性、科学性.     

近20年来雷公藤肝毒性研究概述

雷公藤为治疗风湿病常用中药,疗效突出,然而其毒副作用,尤其肝毒性居单味肝损伤中药的首位,是困扰其临床运用的关键,也是阻碍其走向世界的绊脚石。基于此,该文对近20年来关于雷公藤肝毒性相关文献进行查阅,并从肝毒性表现、肝损伤的因素、毒性机制、减毒应对措施等方面对雷公藤的肝毒性研究进行总结,发现:①动物实验中雷公藤的肝毒性在生理状态下较病理状态下更为严重;②雷公藤的肝毒性是其所含有的多种有毒成分综合作用的结果,但生物碱类对肝脏毒性最大;用药剂量过大和累积服药量过大是雷公藤产生肝毒性的主要原因;③氧化应激学说仍是雷公藤肝毒性的重要机制,且Nrf2作为氧化应激的关键调控酶,已成为肝保护药物拮抗雷公藤肝毒性的作用靶点之一;线粒体自噬和肝超敏状态,是雷公藤诱导肝损伤的新机制;④控制用药量、药物配伍、炮制或改变剂型等措施有助于减轻雷公藤的肝毒性。该文旨在明确雷公藤肝毒性的研究现状和不足,以期提出新的研究策略,为合理评价雷公藤的安全性及临床合理用药提供思路。     

雷公藤肝毒性机制及配伍减毒研究进展

综合分析国内外雷公藤研究相关文献,对雷公藤临床不良反应及肝毒性表现进行表述和总结,分析肝毒性产生的机制。通过雷公藤配伍单味中药、有效化学成分及中药复方及炮制加工降低肝毒性进行归纳,并分析其降低毒性机制,从而明确雷公藤肝毒性研究现状及不足,并进一步对雷公藤药材及成分降低毒性提高疗效发展提出建议,以期为雷公藤药材研究发展及临床安全有效使用提供参考。     

基于以雷公藤甲素为主要抗癌活性成分的雷公藤毒性研究进展及对策

目的介绍以雷公藤甲素(triptolide,TP)为主要抗癌活性成分的雷公藤的毒性研究进展,并提出研究对策。方法查阅国内外相关资料并对其进行汇总、分析、综述。结果雷公藤抗癌活性成分TP是其诱导肝毒性、生殖毒性、心肌毒性、肾毒性及厌食、腹泻、消瘦、脾肿大、卵巢萎缩等毒副作用的主要毒性成分,且雷公藤的安全窗口窄,用药安全隐患大。结论建议系统开展配伍减毒增效的研究,即开展基于中医药基本理论的配伍减毒增效药物的筛选研究、基于"量-时-效"关系研究的配伍减毒增效研究、基于配伍的雷公藤及TP安全窗口的拓宽优化研究,拓宽雷公藤的安全窗口,最终为其临床安全有效用药提供有意义的参考,并为其它有毒中药的研究提供思路借鉴。     

中药配伍减轻雷公藤生殖毒性的研究进展

雷公藤是国内外公认治疗类风湿性关节炎等自身免疫功能亢进性疾病有肯定疗效的中药,但是其毒副作用大大限制了它的临床应用。文章对雷公藤配伍减轻其生殖系统毒性方面的有关文献进行归类分析加以综述,揭示雷公藤配伍减毒的机制,为提高雷公藤临床应用的安全性提供参考。     

基于“异类相制”理论探讨雷公藤肝毒性配伍减毒的作用

雷公藤作为治疗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的首选药,其所含化学成分复杂,具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节及抗生育等作用,是目前国内外研究的热点天然药物之一。但在使用中雷公藤所引起的肝损伤报道频繁发生,大大限制了其临床应用。依据"异类相制"的中药配伍理论,对雷公藤肝毒性减毒方面的有关文献进行归类分析,提出雷公藤肝毒性配伍减毒的组方原则,以期为提高雷公藤临床应用的安全性提供参考。     

毒性中药的配伍炮制剂型与给药途径在安全合理用药中的作用探析

目的:研究探讨毒性中药的配伍炮制剂型与给药途径在安全合理用药中的作用。方法:回顾性分析采用毒性中药治疗的98例患者的临床基本资料,对使用毒性中药的情况进行分析,探讨毒性中药的配伍炮制剂型与给药途径在患者治疗用药中的作用。结果:统计结果显示,在98例接受毒性中药治疗的患者中有23例出现不良反应,对用药安全性与合理性进行评估,结果发现没有按规定剂量使用10例,中药炮制不当8例,中西药联合使用不当4例,其他原因1例。结论:在毒性中药的使用过程中,配伍炮制剂型与给药途径对治疗效果具有较大的影响,必须严格规范使用,安全合理用药,通过科学的配伍炮制剂型与给药途径为患者进行科学治疗。     

潜在肝毒性中药的成分研究进展

近年来,中药在科研中所占的比例及其临床上的使用量逐渐增高。其研究价值也越来越大,然而中药在使用过程中随之而来的毒副作用也引起人们越来越多的关注。随着中药毒性研究逐渐深入,一些传统性的无毒中药也被发现有潜在的毒性。除了中草药的本身对肝脏有损伤作用之外。还包括以下原因:1中药在生长、加工、炮制、运输等环节上受到污染或变质也会引起对机体的副作用;2临床上应该以中医理论为指导合理用药,应当遵循对症用药,配伍得当的原则;3患者体质皆不相同,除了少部分品种中药是固有型肝毒性中药外,大部分中药的潜在肝毒性具有特异质型的特征。肝脏在药物代谢中发挥重要的作用,容易受到药物的损伤作用,因此中药潜在肝毒性及其毒性成分研究成为中药研究的基本领域之一。该文在查阅肝毒性文献的基础上,归纳了肝毒性的临床分型,靶细胞损伤发病机制,并且系统的对中药潜在肝毒性成分及其毒性机制进行了一定的总结。以期为中药肝毒性研究提供思路,为中药临床安全用药提供保障。     

雷公藤致肝损伤及与甘草配伍减毒机制的研究进展

雷公藤药理作用广泛,具抗炎、免疫调节、抗肿瘤和抗生育等作用,临床上雷公藤主要用于治疗炎症反应及自身免疫性疾病如风湿关节炎、自身免疫复合性肾炎及系统性红斑狼疮等,但时有毒副反应发生。其毒性反应主要表现在对消化系统、生殖系统和泌尿系统等的损伤,其中肝脏是最主要的毒性靶器官之一,其肝损伤也较严重。目前普遍认为雷公藤所致肝损伤是其含有的多种有毒成分综合作用的结果,损伤机制可能与脂质过氧化反应、细胞凋亡和免疫损伤等相关。甘草是最常用的中草药之一,具清热解毒、保肝抗炎和调和诸药等功效,甘草与雷公藤配伍可显著减轻雷公藤所致肝损伤,其减毒作用确切,但作用机制仍缺少深入研究。该文综述了近年来对雷公藤肝损伤及其相关机制的研究,以及雷公藤与甘草及其他中药配伍减毒的研究进展,以期为日后相关研究提供参考。     

基于以抗肿瘤为主要活性的黄药子毒性研究进展及对策

笔者查阅国内外相关研究资料并进行汇总、分析,介绍了以抗肿瘤为主要活性的黄药子的毒性研究进展及对策。黄药子可诱导毒性(尤其是肝毒性),但毒性成分、毒性成分与抗肿瘤活性成分的关系、毒性/肝毒性机制均尚不清楚。建议开展黄药子的抗肿瘤作用机制、毒性成分与抗肿瘤活性成分的相关性、毒性/肝毒性的作用机制以及配伍减毒增效的研究,最终为其临床安全有效用药提供有意义的参考,并为其他有毒中药的研究提供思路借鉴。     

雷公藤研究进展及其质量标志物的预测分析

雷公藤是一味传统中药,所含化学成分丰富,具有多方面的药理活性。在刘昌孝院士提出中药质量标志物(Q-marker)新概念的基础上,系统综述了雷公藤化学成分及药理活性,并根据质量标志物的定义结合雷公藤的传统药效、传统药性、临床用药新用途、可测成分、入血成分和配伍研究进行分析,对雷公藤质量标志物进行预测,以期为雷公藤药材质量的深入研究提供参考。     

雷公藤配伍减毒研究进展

雷公藤具有清热解毒、祛风除湿、消肿止痛、杀虫止痒的功用,现代药理研究亦表明其具有抗炎、镇痛、抗肿瘤及免疫调节等作用,临床主要用于治疗免疫性疾病、肾脏性疾病、皮肤性疾病等,对治疗类风湿性关节炎疗效尤为显著。但因其具有严重的毒副反应,尤其是肝肾毒性,限制了雷公藤的临床安全应用,成为了迫切需要解决的难题。虽然目前存在的减毒方式众多,包括传统的净制减毒、炮制减毒、配伍减毒和现代的制剂减毒、结构修饰减毒、生物技术减毒以及其相互间的联合应用等,但并没有本质上解决雷公藤的安全问题。在古代医药文献中药物的毒性常指这种药物的偏性,在中医药理论看来,作为药物都有毒性,关键是正确使用。中药的配伍使用是中医药文化的重要组成部分,从春秋战国时期的配伍雏形,到《黄帝内经》中已有君臣佐使配伍用药的方剂,再到《神农本草经》中配伍理论的形成,到最后《伤寒论》经典名方的传世,记录了中药配伍应用的发展,也记录了中药配伍使用的重要意义,随着中药事业逐渐走向现代化和国际化,中药配伍又有了进一步的发展,开始迈向质量可控、机制清楚的组分配伍,故本文以雷公藤配伍减毒为中心,以配伍形式的发展为主线,对雷公藤配伍减毒进行综述,为雷公藤减毒增效研究提供思路,促进其合理开发和临床安全应用,也为其他有毒中药的合理应用提供参考。     

基于谱-效相关分析的雷公藤致肝毒性物质基础的初步研究

基于谱-效相关分析方法,筛选雷公藤致肝毒性的主要成分,为提升雷公藤类药材质量控制方法提供参考。该研究以中药雷公藤为研究对象,采用LC-Q-TOF-MS技术表征不同产地雷公藤样品的化学成分,并结合文献初步指认其主要成分;以正常人肝细胞(LO2细胞系)为模型,对乙酰氨基酚为阳性药,细胞毒价为评价指标,采用简单相关分析及多元线性相关分析方法,筛选雷公藤致肝毒性的主要成分。该研究共指认出雷公藤药材中的10种主要成分,基于谱-效相关分析发现雷公藤甲素可能是毒性成分,与传统文献报道一致,多元线性相关分析还发现雷公藤红素,demethylzeylasteral可能对肝毒性贡献较大;此外研究中还发现不同品种、不同产地雷公藤样品质量差异较大,产于西南地区的雷公藤药材肝毒性相对较低,产于湖南、安徽的2批雷公藤肝毒性相对较高。该研究可为今后雷公藤药材的合理利用及雷公藤致肝细胞毒性研究提供数据支持。     

中药配伍应用于雷公藤减毒增效的研究进展

综述了近年来中药配伍应用于雷公藤减毒增效的研究发展状况，从现代医学和中医辨证论治的角度阐述了中药与雷公藤配伍减毒增效作用的机制和方法,为其他有毒中药的合理应用提供了参考,并提出了中药配伍向中药复方制剂发展的建议。     

基于“异类相制”的雷公藤复方配伍减毒代谢组学研究

采用基于气相色谱质谱联用技术(GC-MS/MS)的代谢组学方法,分析雷公藤复方配伍前后对大鼠血浆中内源性代谢物的变化,以期阐明基于"异类相制"中医理论的清络通痹方对雷公藤的配伍减毒机制。通过GC-MS/MS分析获得空白对照组、雷公藤组和清络通痹方组大鼠血浆代谢轮廓,正交偏最小二乘法-判别分析(OPLS-DA)显示3组在得分图上区分明显,清络通痹方组各观测值存在着向正常组移动的趋势,提示了清络通痹方的配伍减毒功效。通过变量重要性投影(VIP)值和单因素方差分析筛选差异性代谢物,发现雷公藤组中生糖氨基酸包括丙氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、脯氨酸等水平显著升高,支链氨基酸缬氨酸和异亮氨基酸水平下降,清络通痹方则能够逆转氨基酸水平的紊乱。进一步的代谢通路分析提示清络通痹方配伍减毒机制可能与谷氨酸和谷氨酰胺代谢,丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢以及甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢相关。该研究从代谢的角度,说明了雷公藤肝脏毒性的发生与氨基酸代谢,能量代谢等过程密切相关,而清络通痹方通过改善机体氨基酸水平发挥配伍减毒作用。     

类风湿性关节炎治疗中雷公藤的减毒增效措施的研究现状

雷公藤Tripterygium wilfordii系卫矛科雷公藤属植物,其药用历史悠久,应用广泛,被用于治疗类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)。但雷公藤毒性较大,毒副作用限制了它的临床应用,主要表现在生殖系统、免疫系统、消化系统等。因此,开展雷公藤的减毒增效研究是十分必要的。本文通过查阅近年关于雷公藤及其制剂在类风湿性关节炎治疗中的研究文献,分别针对雷公藤的炮制减毒工艺,制剂剂型改良,复方中药配伍,联合西药和针灸配合等方面展开调研工作。雷公藤的炮制之法自古有之,主要有净制,羊血炮制,加热炮制,近年又出现了微博煨制及双向固体发酵等新方法,均能起到增效减毒的作用。雷公藤制剂剂型多样,多数口服后经肠道吸收,毒性较大,外用通过皮肤黏膜吸收毒性较小。因此通过剂型改良,可以有效减少药物对胃肠道的刺激时间,增强药物的吸收利用,增加生物利用度。常见剂型包括:栓剂,缓释片,滴丸剂和贴膏等。研究表明甘草配伍雷公藤,能加速雷公藤甲素等成分的代谢转换,降低毒性;配伍白芍能够减少肝损伤。合理的复方配伍也能降低雷公藤的毒副作用。除此之外,通过联合西药或配合针灸治疗均能对雷公藤起到减毒增效的作用。本文就以上几个方面,探讨了RA治疗中雷公藤的减毒增效措施进行整理归纳,以期能促进雷公藤在临床上治疗RA的有效应用。     

雷公藤减毒研究述评

雷公藤在风湿免疫性疾病与肾脏疾病的临床疗效显著,但其毒副作用限制了其在许多领域的应用。其毒副作用主要表现在消化、生殖、血液、免疫等系统。因此,雷公藤制剂的减毒持效研究成为近年的焦点。作者对1999～2011年雷公藤减毒研究的相关文献48篇进行了检索分析。由文献可知传统上的雷公藤减毒方法包括剂型改革、炮制及中药配伍等。近年来出现的双向固体发酵技术可获取雷公藤新药材,为雷公藤减毒持效研究拓宽了思路,值得进一步推广应用。今后需将传统中医理论与现代药理药效机制结合,借助于现代检测方法,揭示其减毒持效的机制,为雷公藤制剂的新药研发提供依据。     

附子-大黄药对治疗阳虚类疾病配伍机制研究进展

附子-大黄为典型的寒热药对，首见于《金匮要略》之大黄附子汤，二药配伍可发挥减毒增效的作用，故已广泛应用于临床。基于中药配伍理论阐释了附子-大黄药对配伍关系，通过综述近年来关于其配伍的研究，从其配伍后毒性及有效成分体外含量、体内代谢变化，药效变化和治疗阳虚类疾病的应用等方面具体阐释了附子-大黄药对减毒增效的内在配伍机制，以期为中药复方配伍规律的总结提供科学依据和参考，为临床更安全有效地应用附子-大黄药对提供理论依据。