PINK1基因与帕金森病

帕金森病（Parkinson＇s disease，PD）是一种常见的神经系统退行性疾病，病理以黑质多巴胺能神经元的丧失和路易体（Lewy body）的形成为特点。大多数PD患者无家族史，约15％患者有家族史。研究已发现11个染色体定位以孟德尔遗传方式与PD连锁，其中5个呈常染色体显性（autosomal dominant，AD）遗传，4个呈常染色体隐性（autosomal recessive，AR）遗传（表1）。到目前为止，已有6个致病基因被克隆，它们是常染色体显性遗传性PD（综合征）的致病基因α-synuclein基因，UCH-L1基因和LRRK2基因；常染色体隐性遗传性PD（综合征）的致病基因parkin基因，DJ-1基因和PINK1（PTEN-induced putative kinase-1）基因。目前的研究发现，PINK1基因在常染色体隐性遗传性PD（综合征）患者中的突变率仅次于parkin基因，而其编码的PINK1蛋白是第一个将线粒体功能异常与遗传性PD（综合征）联系起来的蛋白。     

家族性帕金森病的基因研究进展（综述）

回顾了近年来家族性帕金森病（Parkinson disease,PD)的基因研究最新进展,第4号染色体长臂上的α－synuclein基因在第4号外显子上的1个错义点突变（G209A）,导致其编码的氨基酸序列上的53位氨基酸由丙氨酸（Ala)突变为苏氨酸（Thr,A53T),从而发生聚集,缠绕和纤维化,致使多巴胺神经元死亡,青年型PD综合征与第6号染色体长臂6q25.2-27之间的一个称为Parkin的基因密切相关,其第3－7号外显子的不规则缺失突变,导致Parkin丧失运输有缺陷的或已失活蛋白的能力,还有可能导致其丧失细胞生长,分化和发育的调控功能,最终表现为多巴胺神经元死亡和缺失,对位于第2号染色体短臂上的Park3基因的研究,虽然其具体机制不清楚,但可能为散发性PD的研究提供一些启示。     

α-突触核蛋白在帕金森病发病机制中的作用

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种常见于中老年期的慢性进展的神经系统变性疾病，其病因及发病机制尚不完全清楚，目前认为可能是遗传因素与环境因素共同作用的结果。自1997年从常染色体显性遗传家族性PD中发现α-突触核蛋白（α-synuclein）氨基末端两个罕见的错义突变（A30P和A53T）后，α-synuclein引起了广泛的关注。α-synuclein是淀粉样斑块（NAC）的前体蛋白（NACP），在神经组织中广泛表达。目前有关α-synuclein的结构与功能、α-synuclein与PD关系的研究层出不穷。α-synuclein在PD的发病机制中究竟扮演了什么角色？我们对目前有关研究作一综述。     

α-核突触蛋白和自噬在帕金森病中的作用

α-核突触蛋白（α-synuclein）是路易小体的重要组分与帕金森病（PD）发病机制密切相关,如何调控其表达一直是阐明其致病机制以及防治的研究热点。在蛋白质量调控系统巾,泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体途径（ALP）都参与了仪一核突触蛋白的降解。在老化、外源性毒素和基因突变等情况下,UPS和ALP都可以被诱导。如果上述两条途径,尤其是自噬出现功能障碍就会导致神经变性和细胞死亡。因而,通过调控自噬进而促进易聚集蛋白α-核突触蛋白的清除成为延缓PD疾病进展的一个潜在治疗靶点。     

大麻素受体1在帕金森病大鼠基底节表达的研究

目的：观察6-OHDA单侧毁损帕金森病（PD）大鼠模型基底节内大麻素受体1（CBR1表达特点，探讨其与PD的关系。方法：6-OHDA两点法立体定向单侧前脑内侧束（MFB）注射建立PD大鼠模型，采用免疫组化（IHC）和Western blot方法检测基底节内CBR1的表达水平。结果：IHC显示CBR1在大鼠基底节内广泛表达，PD组患侧纹状体（CPU）和苍白球（GP）CBR1较对照组显著增多（均P〈0、01）；但PD组患侧黑质网状部（SNr）CBR1较对照组明显减少（P〈0.01）。Western blot结果同IHC一致：PD组患侧CPU内CBR1较对照组显著增多（P〈0、01）。结论：PD时基底节内CBR1系统信号传导改变可能对PD的病理生理发展有重要调控作用。     

组蛋白去乙酰化酶6与神经变性疾病北大核心CSCD

神经变性疾病是一组由于中枢神经系统特定区域神经元发生变性而引起的慢性进行性疾病,主要包括帕金森病（Parkinson＇s disease,PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）和亨廷顿舞蹈病（Huntington’s disease,HD）等,这些疾病均以异常蛋白质聚集和神经元选择性丢失为特征。虽然细胞自身具备清除这种蛋白质的途径,但是当其产生速度超过清除速度时,将会聚集并干扰细胞的正常功能。因此,寻找降解异常蛋白质的有效途径,对于治疗神经变性疾病具有重要意义。     

Fe3+与PC12细胞α-synuclein蛋白聚集关系的研究

近年研究表明，α-synuclein蛋白的聚集可能在帕金森病(Parkinson disease，PD)的发病中起到重要作用，因此，了解该蛋白发生聚集的原因对进一步明确PD的发病机制有重要意义。体外实验发现，氧化应激可以使重组的野生型α-synuclein蛋白发生聚集；众所周知，PD患者中脑部位铁水平增高，铁能够介导氧化还原反应造成氧化应激状态，因此，我     

调控小胶质细胞——帕金森病药物研发的新方向(述评)

帕金森病（Parkinsondisease，PD）是中老年人常见的中枢神经系统（CNS）退行性疾病，目前呈逐年增长趋势。随着对PD发病机制研究的不断深入，学者们已逐渐认识到小胶质细胞在PD发病和病情进展中的重要地位，调控小胶质细胞无可替代地成为PD药物研发的新方向之一。     

CaMK Ⅱ在跑步机训练改善帕金森病模型小鼠记忆功能中的作用

目的 研究钙离子/ 钙调蛋白激酶Ⅱ（CaMK Ⅱ）在跑步机训练改善帕金森病（PD）模型小鼠 记忆功能中的分子机制，为PD的治疗提供一个新的思路。方法 将6-羟基多巴胺立体定向注射至小 鼠左侧纹状体内制备偏侧PD小鼠模型，利用圆柱体实验筛选PD 模型。将造模成功的PD小鼠（n=32）随 机分为PD 非跑步机训练组（PD+no-Ex 组，n=8）、低速跑步机训练组（PD+Low-Ex，n=8）、中速跑步机训练 组（PD+Medium-Ex，n=8）和高速跑步机训练组（PD+High-Ex，n=8），并设Sham 组（n=8，在相同部位注射 生理盐水）作为对照。利用Morris水迷宫实验观察各组小鼠的学习记忆能力，并对其行为学结果进行分 析评价，选取Sham组、PD+no-Ex 组及PD+Low-Ex 组海马组织，利用Western blot 检测小鼠海马中环磷腺 苷效应元件结合蛋白（CREB）、酪氨酸羟化酶（TH）、细胞外信号调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）和CaMK Ⅱ的 磷酸化水平。结果 Morris水迷宫定位航行实验结果表明各组小鼠的平均逃避潜伏期随着训练时间的 延长呈逐渐下降趋势，低中高速跑步机训练都有利于PD 小鼠记忆功能的恢复（P＜ 0.05），但低速跑步机 训练组小鼠改善得更明显（P＜ 0.05）。空间探索实验结果则表明，与Sham组比较，PD+no-Ex 组小鼠穿 越平台次数明显减少，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；与PD+no-Ex 组比较，不同速度跑步机训练组小鼠 穿越平台次数明显增加，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。Western blot 结果显示，与Sham 组比较，PD+no- Ex 组磷酸化CREB、ERK1/2、CaMK Ⅱ及TH水平明显降低，差异均有统计学意义（P ＜ 0.05）；与PD+no- Ex 组比较，PD+Low-Ex 组上述指标明显升高，差异均有统计学意义（P＜ 0.01）。结论 低速跑步机训练 对PD 模型小鼠学习记忆能力的改善作用更显著，其可能是通过上调海马中蛋白激酶A（PKA）介导的信 号转导通路，从而改善PD小鼠的认知功能。     

帕金森病与LRRK2基因R1441C、R1441G突变相关性

帕金森病（Parkinson disease．PD）是一种常见的神经系统退行性变性疾病，临床主要表现为静止性震动、肌强直、运动迟缓、姿势反射障碍。随着α—synuclein，parkin、UCH-LI、PINKI 、DJ—I、LRRK2等PD致病基因的相继克隆。遗传因素在PD发病机制中的作用越来赵受到关注．目前有关LRRK2基因（PARK8）的研究，国外报道的文献不多．目内尚未有文献报道，我们于2004年12月至2005年3月对所收集的中国常染色体显性遗传性PD家系和散发的PD患者进行研究，筛查是否存在LRRK2基因的R1441G和R1441C这两个错义突变．     

丘脑底核脑深部电刺激治疗帕金森病合并抑郁障碍的长期疗效

目的研究丘脑底核（STN）脑深部电刺激（DBS）治疗帕金森病（PD）合并抑郁障碍的长期疗效并探讨其神经机制。方法对15例合并抑郁障碍的PD患者实施STN脑深部电极植入，术后3个月、6个月和12个月进行随访和临床评价。结果术后运动功能症状如肢体僵硬、震颤、运动迟缓和姿势平衡障碍改善良好，停药后PD分级量表运动评分显著下降（P〈0．01）。术后抑郁障碍症状如焦虑、绝望和激越症状改善良好，停药后汉密尔顿抑郁量表评分显著下降（P〈0．05）。结论STN-DBS能显著改善PD的抑郁障碍症状，STN在PD抑郁障碍神经机制中起重要作用。     

帕金森病的昨天、今天和明天

帕金森病（Parkinson disease，PD）日益成为公共卫生关注的焦点，在我国，它影响了近1．7％的65岁以上的老年人。回顾PD的历史，有几个里程碑需要铭记。1817年Parkinson首次详述了PD的典型临床表征。1895年Brissaud从病理上提出中脑可能是PD的解剖基础。1912年Lewy发现黑质内嗜伊红包涵体，即Lewy小体是PD的重要病理特征。1960年Ehringer和Homykiewicz发现纹状体多巴胺（dopamine，DA）神经递质水平下降是产生PD运动症状的主要因素。1961年Birkmayer和Hornykiewicz首次应用左旋多巴治疗PD，但最终将其成功推向临床的要归功于Cotzias。     

帕金森病患者伴发的抑郁和焦虑分析

目的了解帕金森病（Parkinson＇s Disease，PD）患者伴发的抑郁、焦虑发病率并分析其相关因素。方法采用抑郁自评量表（SDS）和焦虑自评量表（SAS）对45例PD患者和45例对照者进行评定，以Webster量表、Hoehn ＆ Yahr分级评定PD者病情严重程度。结果PD组抑郁程度明显高于对照组，焦虑标准分明显高于对照组，差异均有统计学意义（P〈0．001）；PD组抑郁发生率明显高于对照组，PD组焦虑发生率明显高于对照组，且差异显著（P〈0．01）；PD组抑郁与焦虑共病发生率明显高于对照组，且差异显著（P〈0．05）；经回归分析发现PD患者伴发的抑郁、焦虑与年龄呈负相关，与Hoehn ＆ Yahr分级、Webster评分呈正相关，与患者的性别、受教育程度、病程无相关性。结论抑郁和焦虑是PD患者最常见的精神症状，可能与PD本身所致的脑部病理性改变有关，应提高认识，及时发现，尽早干预。     

表没食子儿茶素没食子酸酚对β-淀粉样多肽损伤的星形胶质细胞的保护作用

目的研究表没食子儿茶素没食子酸酚（EGCG）对异常蛋白β-淀粉样多肽（AB）损伤星形胶质细胞（AS）的保护作用，进一步探讨其作用机理。方法采用原代细胞培养技术，分离培养新生1d大鼠皮质AS，细胞纯化后，加入Aβ进行处理，随后加入不同浓度（0．1、1、5、10、25、50umol／L）的EGCG培养24h，观察细胞的形态学变化；MTT比色法进行细胞活性分析、AS中丙二醛（MDA）以及培养液中乳酸脱氢酶（LDH）含量的变化的检测；比较上述指标在损伤前后的变化。结果EGCG能够减轻Aβ对AS的损伤，抑制AS的MDA的产生，降低AS外液中LDH的含量，增强细胞的活性。结论EGCG能够抑制Aβ对AS的损伤作用，并且对其有神经保护作用，这种保护作用可能与其抑制Aβ引起细胞过度氧化有关。     

帕金森病合并抑郁患者认知功能和P300的研究

目的 探讨帕金森病（PD）合并抑郁患者认知功能和P300的改变。方法 对67例PD患者依据Zung抑郁自评量表（SDS）和汉密顿抑郁量表（HAMD）评分分为PD抑郁组（22例）和PD非抑郁组（45例），分别对两组患者进行认知功能评定和P300检测，并对结果进行比较和相关性分析。结果 本组PD患者简明智力状态量表（MMSE）评分尚在正常范围，但明显低于正常对照组（P〈0．05），PD抑郁组MMSE评分更低（P〈0.01）；与正常对照组比较，PD组P300潜伏期延长、波幅降低（均P〈0．05），PD抑郁组改变更为明显（均P〈0．01）；PD组P300潜伏期与MMSE评分呈负相关（r=-0．413，P〈0．05），波幅与MMSE评分呈正相关（r=0．398，P〈0．05）。结论 PD患者存在认知功能障碍，以记忆损害最为明显；抑郁对认知功能有负性影响，P300检测可以早期发现PD患者的认知功能障碍。     

帕金森病患者抗帕金森病药物应用情况的调查研究

目的调查临床帕金森病（PD）患者应用抗PD药物的情况，为制定更加合理有效的临床用药方案提供依据。方法对2004年4月～2005年3月1年间190例PD患者应用抗PD药物情况（种类、剂量、费用）进行问卷调查和分析。结果本组PD患者人均用药2．88种，平均左旋多巴量323．0mg／d，平均左旋多巴等效剂量（Levodopa Equivalents，LDE）318．6mg／d；H＆Y分级越高的患者LDE越大，差异有显著性（P〈0．01）；人均药物费用为2597形年；药物费用的影响因素主要为每日LDE和药物种类数。结论目前PD患者的抗PD药物治疗以左旋多巴及其复合剂为主，LDE的用量可以作为衡量病情轻重及预测药物费用的一项重要指标。     

帕金森病的认知功能改变特征

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种中老年常见的神经系统变性疾病，其病因及发病机制尚不完全清楚，目前认为可能是遗传与环境因素共同作用的结果。其主要病理特征是黑质多巴胺能神经元的变性死亡和残存神经元内路易小体（Levy body）形成。60岁以上人群其发病率为1％。最初认为PD患者没有认知功能方面的改变，20世纪80年代以来有关PD认知功能改变方面的报道逐渐增多，人们逐渐认识到PD可以出现认知方面的变化，部分患者在疾病晚期会出现痴呆的表现，称之为帕金森痴呆（PDD）。然而，目前尚不清楚是PD本身导致痴呆还是痴呆作为另外一种疾病发生在PD患者身上。本文试对PD患者的认知功能改变特征及相关因素作一综述。     

帕金森病自主神经症状临床分析

目的探讨帕金森病患者自主神经症状的发生情况及其临床意义。方法收集确诊PD患者128例，按性别、年龄、病程、临床分型、Hoehn-Yahr分期及有无自主神经症状进行统计学分析。结果χ^2检验示PD患者自主神经症状的发生率较高（76．59％），且其与病程、临床分型、病情严重程度相关（P〈0．05），而与性别、药物治疗无显著差异（P〉0．05）。结论自主神经症状是影响PD患者生活质量的重要一方面，病程越长，病情越严重，其自主神经症状的发生率越高，临床上应引起重视，必要时给予相应药物治疗。     

内苍白球震颤细胞的电活动与帕金森性震颤

目的 探讨帕金森病（PD）特征性震颤与内苍白球（GPi）神经元电活动的关系，指导手术靶点的精确定位。方法 10例PD患者接受了立体定向苍白球腹后部毁损术，术中应用微电极和肌电（EMG）记录技术，采集GPi神经元和肢体震颤的生物电活动。术后应用分析软件甄别单细胞及其电活动特点，分析其与震颤症状的关系，并进行相关性检验。结果 在GPi共记录到了112个神经元，有57个（51％）震颤细胞，且主要分布在视束上方4－6mm，其簇状放电的节律与肢体震颤的节律高度一致（4－6Hz），R^2＝0.71（P＜0.01）。毁损震颤细胞导致震颤症状的消失。结论 震颤型PD患者的GPi存在电活动与肢体震颤节律一致的震颤细胞，该细胞的发现和定位，对于指导手术毁损的部位和范围具有重要意义。     

表观遗传机制及其在帕金森病中的作用

帕金森病（Parkinson disease，PD）的确切病因及发病机制未明。目前认为该病与老化、遗传和环境因素密切相关。资料表明遗传因素在PD的发病中起重要作用。然而，此方面的研究更多侧重于对DNA本身序列的关注。对基因表达调控的研究，更多着眼于各种调控蛋白分子与DNA序列的结合和对相关基因表达活性的调节。自1996年发现转录调节蛋白（CREB binding protein，CBP）具有内源性组蛋白乙酰转移酶（histone acetylase，HAT）活性以来，人们逐渐认识到有些表型和疾病的发生并非DNA序列的改变，而是表观遗传（epigenetic）改变所导致。因此，表观遗传学成为基因转录调控研究的一个新热点，其在PD发病中的作用也日益受到重视。我们就目前人们对表观遗传机制的认识及其在PD中的可能机制做一简单介绍。