抗疟药的研究——Ⅲ.2-(取代苯乙烯基)-4-氨基吡啶类的合成

本文报道2-(取代苯乙烯基)-4-(4′-二乙氨基-1′-甲基丁基氨基)-吡啶类的合成。动物筛选的初步结果表明:口服给药6.25mg/kg,化合物Ⅲ_2、Ⅲ_4和Ⅲ_7能完全抑制感染伯氏鼠疟原虫氯喹敏感株(Plalmodium berghei)小白鼠的原虫血症;皮下给药1.8mg/kg,化合物Ⅲ,即能达到完全抑制。     

疟疾防治药物的研究——Ⅺ.2,4-二氨基-6-(N-取代-对氯苄氨基)喹唑啉衍生物的合成及其抗疟作用

合成2,4-二氨基-6-(N-取代-对氯苄氨基)喹唑啉衍生物33个,经伯氏鼠疟原虫(Plasmodium berghei)抑制性治疗筛选,剂量20mg/kg×3d,有10个化合物(1,2,5～8,14,20,21,26)抑制率在90%以上。经约氏鼠疟原虫(P.yoelii)斯氏按蚊系统的病因性预防筛选,剂量5mg/kg×3d,有26个化合物(1～12,14,20～22,24～33)使小白鼠全部得到保护;剂量下降到0.625mg/kg×3d,有14个化合物(5～12,14,20,21,26,31,33)使小白鼠全部得到保护(表1)。4个化合物(1,8,20,25,表2,3)进行了猴疟(P.cynomolgi)试验,效果不及伯喹和乙胺嘧啶。     

抗疟药的研究——Ⅲ.2-(取代苯乙烯基)-4-氨基吡啶类的合成

本文报道2-(取代苯乙烯基)-4-(4′-二乙氨基-1′-甲基丁基氨基)-吡啶类的合成。动物筛选的初步结果表明:口服给药6.25mg/kg,化合物Ⅲ₂、Ⅲ₄和Ⅲ₇能完全抑制感染伯氏鼠疟原虫氯喹敏感株(Plalmodium berghei)小白鼠的原虫血症;皮下给药1.8mg/kg,化合物Ⅲ,即能达到完全抑制。     

疟疾防治药物的研究——Ⅹ.2,4-二氨基-6-N~1,N~2-二取代肼基-喹唑啉类衍生物的合成及其抗疟作用

本文报道了2,4-二氨基-6-N~1,N~2-二取代肼基-喹唑啉类衍生物的合成及其抗疟活性的研究。这类化合物的合成是以2,4-二氨基6-取代苄基氨基-喹唑啉为原料经亚硝化、还原成为2,4-二氨基6-(N~1-取代苄基)—肼基喹唑啉,再与相应的醛缩合而成。此类化合物经伯氏鼠疟原虫抑制性治疗初筛表明有少数具有一定的效果。有11个化合物经约氏鼠疟原虫—斯氏按蚊系统病因性初筛有效。其中化合物Ⅱ_(1,7,8,11,16)和Ⅲ_1口服2.5mg/kg,连续3天,可使受试小鼠全部得到保护。     

2,4-二氨基-6-(N-甲基-取代苄氨基)喹唑啉类化合物的合成和抗疟以及抗肿瘤活性

用两条不同路线合成了16个2,4-二氨基-6-(N-甲基-取代苄氨基)喹唑啉衍生物,其中13个未见报道。有4个化合物剂量5mg/kg对小鼠体内伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)的抑制率达100%,2.5mg/kg的抑制率大于99%;有8个化合物对培养的L1210白血病细胞株的增殖抑制作用相当或优于阳性对照药物甲氨噗呤(MTX)。     

抗疟药的研究Ⅳ——2,4-二氨基-6-取代氨基磺酰喹唑啉的合成

2,4-二氨基喹唑啉类化合物为叶酸代谢拮抗剂,文献曾报道了许多具有较好抗疟作用的这类化合物,2,4-二氨基-6-取代氨基磺酰喹唑啉亦属此类。我们曾于1974年合成了这一类化合物,其中2,4-二氨基-6-吡咯烷基磺酰喹唑啉(I_(11))皮下给药20mg/Kg对感染鸡疟(P. gallinaceum)的小鸡有病因性预防作用。2,4-二氨基-6-环己氨基磺酰喹唑啉(I_9)对感染鼠疟(P. berghei)的小鼠皮F给药10mg/Kg有治愈作用。最近发现I_9对鼠疟抗氯喹株的效果优于敏感株,皮下给药SD_(50)分别为1.7mg/Kg和2.9mg/Kg。为了继续观察这类化合物对鼠疟(P. berghei)抗氯喹株的治疗作用和对鼠疟(P. yoelii)的病因性预防作用,以及进一步研究其构效关系,作者等又合成了具有下列通式的取代氨基磺酰喹唑啉类化合物。     

疟疾防治药物的研究——Ⅵ.2,4-二氨基-6-取代氨基-磺酰基喹唑啉衍生物的合成及其抗疟作用

磺胺是对氨基苯甲酸拮抗剂,有较强的广谱抗菌作用,细菌代谢与疟原虫代谢有许多相似之处,早在1937年Hill等就用百浪多息(Prontosil,Ⅰ)治疗疟疾病人,以后发现多种磺胺可以抑制疟原虫的生长与繁殖。2,4-二氨基-6-取代氨基喹唑啉衍生物(Ⅱ)对伯氏鼠疟原     

2,4-二氨基-6-取代氨基磺酰喹唑啉类化合物抗鼠疟作用的研究

用伯氏鼠疟模型筛选了17个2,4-二氨基-6-取代氨基磺酰喹唑啉类化合物。初步结果显示,化合物Ⅰ₄,Ⅰ₅,Ⅰ₁₀,Ⅰ₁₁和Ⅰ₁₂口服有较好抗疟作用,对正常敏感株(N)的SD₅₀为0.43～2.4mg/kg×4d,高度抗氯喹株(RC)为0.19～0.42mg/kg×4d,(NK₆₅)株为7.2～100mg/kg×4d,抗磺胺株(ORA)为11～76 mg/kg×4d。上述结果表明,该类化合物对(RC)株的疗效显著优于(N)株,但对(NK₆₅)株的疗效较差,与磺胺类药物有轻度交叉抗性。     

疟疾防治药物的研究——Ⅶ.2,4-二哌啶(或吡咯啶)基-6-取代氨基喹唑啉衍生物的合成及其抗疟作用

本文报道2,4-二哌啶(或吡咯啶)基-6-取代氨基喹唑啉衍生物的合成及其抗疟作用。该类化合物经伯氏鼠疟原虫(Plasmodium berghei)抑制性治疗和约氏鼠疟原虫(P.yoelii)病因性预防筛选,发现有16个化合物对感染约氏鼠疟原虫的小鼠有病因性预防作用,其中以Ⅵ₁₁,Ⅷ₁,Ⅸ₂及Ⅸ₄四个化合物效果最好,每天口服2.5 mg/kg,连续三天,可使小鼠得到完全保护。此类化合物的合成,是以2,4-二氯-6-硝基喹唑啉与哌啶或吡咯啶缩合,经还原得2,4-二哌啶(或吡咯啶)基-6-氨基喹唑啉,然后与相应的取代苯甲醛缩合成席夫氏碱,再经还原和亚硝化而制得。     

2,4-二氨基-5-氯-6-取代苄氨基喹唑啉类化合物的合成及其抗疟、抗肿瘤和抗菌活性

本文报道标题化合物的合成及其抗疟、抗肿瘤和抗菌活性,该类化合物是以5-氯-2,4, 6-三氨基喹唑啉与各种取代苯甲醛缩合成相应的Schiff碱,然后经NaBH_4还原,再甲酰化或亚硝化制得.经对感染伯氏疟原虫(P.berghei)的鼠抑制性治疗筛选,有八个化合物剂量20mg/kg×4d时抑制率100%,Ⅰ_3,Ⅰ_4,Ⅲ_4三个化合物剂量5mg/kg×4d时抑制率在90%以上;体外抗肿瘤试验有4个化合物的活性优于MTX和SIPl759,以Ⅰ_4最佳。对L1210白血病细胞株的IC_(50)为2.20×10~(-9) m mol/L;经对18种常用菌株进行体外筛选,发现对肺炎双球菌(D.pneumoniae)有较好的活性。     

疟疾防治药物的研究——Ⅹ.2,4-二氨基-6-N1,N2-二取代肼基-喹唑啉类衍生物的合成及其抗疟作用

本文报道了2,4-二氨基-6-N¹,N²-二取代肼基-喹唑啉类衍生物的合成及其抗疟活性的研究。这类化合物的合成是以2,4-二氨基6-取代苄基氨基-喹唑啉为原料经亚硝化、还原成为2,4-二氨基6-(N¹-取代苄基)—肼基喹唑啉,再与相应的醛缩合而成。此类化合物经伯氏鼠疟原虫抑制性治疗初筛表明有少数具有一定的效果。有11个化合物经约氏鼠疟原虫—斯氏按蚊系统病因性初筛有效。其中化合物Ⅱ_1,7,8,11,15和Ⅲ₁口服2.5mg/kg,连续3天,可使受试小鼠全部得到保护。     

N~1-(4-取代氨基-6-甲基-2-嘧啶基)-N~3-(对氯苯基)胍类的合成及其抗丝虫作用

报道了 N~1-[4-[3-(二烷胺基)甲基-和3,5-双[(二烷胺基)甲基]-4-羟基苯基]氨基]-6-甲基-2-嘧啶基]-N~3-(4-氯苯基)胍的合成。所合成的10个化合物进行了药理初筛,其中8个对感染沙鼠的棉鼠丝虫微丝蚴或成虫显示一定的杀灭作用。     

2,4-二氨基5-氟-6-取代苄氨基喹唑啉的合成及生物活性

本文报道2,4-二氨基-5-氟-6-取代苄氨基喹唑啉类化合物的合成及抗疟、抗肿瘤和抗菌活性,这类化合物的合成是由5-氟-2,4,6-三氨基喹唑啉(6a)与取代苯甲醛缩合成Schiff碱,然后经还原、甲酰化、亚硝化或甲基化制得。5-氟-2,4,6-三氨基喹唑啉(6a)尚未见文献报道,由5-氟-2,4-二氨基喹唑啉(4)经硝化生成异构体5a和5b分离得5a后再经还原制得。经对伯氏鼠疟原虫Plasmodium berghei抑制性治疗筛选,有6个化合物I_2,4.5,6和II_5,6以每日1mg·kg^-1,给药4天,抑制率为100%;体外抗肿瘤活性以I4最强,对L1210白血病细胞的IC₅₀为9.86×10^-4μg·mL^-1,优于氨甲蝶呤(MTX);经对18种常见菌进行体外筛选,发现对肺炎双球菌Diplococcus pneumoniae活性较好。     

疟疾防治药物的研究——ⅩⅤ.双-(2,4-二氨基喹唑啉-6-取代氨甲基)芳香类化合物的合成及其抗疟作用

某些2,4-二氨基喹唑啉类化合物因能抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶而具有较好的抗疟作用,其中硝喹(Ⅰ)已在临床使用。它在体内的滞留时间较短,半衰期为27小时。鉴于多种对称型双取代化合物具有长效作用,作者设想在两个有效基团2,4-二氨基喹唑啉-6-取代氨甲基间引入一个或两个苯基以提高其脂溶性,延缓排泄,增加在体内的滞留时间;并     

α-(取代苯丙酮酰氨基)-β-取代苯基丙烯酸乙酯化合物的360兆核磁共振氢谱和碳谱

本文由360兆核磁共振仪测定的PMR和CMR谱,结合元素分析、IR及MS等数据,确定了三个未知化学结构的化合物为α-(取代苯丙酮酰氨基)-β-取代苯基丙烯酸乙酯,并归属了全部CMR谱线。由80兆PMR则无法判明。     

2,4-二氨基-5-甲基-6-取代苄氨基喹唑啉衍生物的合成及其抗疟和抗肿瘤作用

本文报道2,4-二氨基-5-甲基-6-取代苄氨基喹唑啉衍生物的合成及其抗疟和抗肿瘤活性。这类化合物由5-甲基-2,4,6-三氨基喹唑啉与相应的取代苯甲醛缩合成Schiff碱,然后经还原,甲酰化或亚硝化制得。经对伯氏鼠疟原虫(Plasmodium berghei)抑制性治疗筛选,有三个化合物Ⅳ_(2,5,6)剂量5mg/kg×4d抑制率为100%;体外抗肿瘤活性以Ⅱ_7和Ⅳ_8最强,对L1210白血病细胞株的IC_(50)分别为3.910×10~(-3)μg/ml和6.172×10~(-3)μg/ml,与MTX相当。     

N-哌嗪基烷基取代的8-氨基喹啉类的合成及其抗疟作用

为寻找高效低毒的8-氨基喹啉类抗疟新药,用1-[(3-氯丙基)-4-(氨基烷基)]哌嗪在三乙胺存在下与环上取代的8-氨基喹啉缩合,合成了一系列 N-哌嗪基烷基取代的8-氨基喹啉类化合物(1～20)。其中多数对鼠伯氏疟原虫感染的抑制性治疗均具一定的活性,在20mg/kg×4d 的剂量下,化合物1,6,10和19的原虫抑制率为100%。在病因性预防筛选中,化合物1,18和19可使感染约氏疟原虫子孢子的实验鼠全部得到保护。化合物1在10mg/kg×3d 的剂量下仍有4/5的实验鼠保持阴性,仍比伯喹为优。     

2,4-二氨基-5-氯-6-取代苄氨基喹唑啉类化合物的合成及其抗疟、抗肿瘤和抗菌活性

本文报道标题化合物的合成及其抗疟、抗肿瘤和抗菌活性,该类化合物是以5-氯-2,4, 6-三氨基喹唑啉与各种取代苯甲醛缩合成相应的Schiff碱,然后经NaBH₄还原,再甲酰化或亚硝化制得.经对感染伯氏疟原虫(P.berghei)的鼠抑制性治疗筛选,有八个化合物剂量20mg/kg×4d时抑制率100%,Ⅰ₃,Ⅰ₄,Ⅲ₄三个化合物剂量5mg/kg×4d时抑制率在90%以上;体外抗肿瘤试验有4个化合物的活性优于MTX和SIPl759,以Ⅰ₄最佳。对L1210白血病细胞株的IC₅₀为2.20×10^-9 m mol/L;经对18种常用菌株进行体外筛选,发现对肺炎双球菌(D.pneumoniae)有较好的活性。     

疟疾防治药物的研究——Ⅸ.2,4-二氨基-6-[N-(取代苄基)-N-(取代氨基甲基)氨基]-喹唑啉类衍生物的合成

In searching for new antimalarial agents ten new compounds of 2,4-diamino-6-[N-(substituted benzyl)-N-(substituted aminomethyl)-amino]-quinazoline have been synthesized. Preliminary screening results showed that only one (Ⅳ₆) of these compounds displayed a slight degree of antimalarial activity against plasmodium berghei in mice. The intermediate compound (Ⅰ₂) showed suppressive effect on plasmodium berghei in mice and prophylactic activity against plasmodium gallinaceum in chicken.     

2,4-二氨基-6-(取代苄基)-5-甲基吡啶[2,3-d]并嘧啶衍生物的合成及抗癌活性的研究

二氨基吡啶并嘧啶类化合物具有很强的抑制二氢叶酸还原酶的作用。这类化合物中BW301u已进行临床试验以治疗癌症。本文报道了17个2,4-二氨基-6-取代苄基-5-甲基-吡啶[2,3-d]并嘧啶类化合物的合成及对L_(1210)细胞的抑制作用。合成化合物的结构经由MS-EI,~1H-NMR及元素分析确证。以MTT法测定了它们对L_(1210)细胞的抑制作用。