中药抗肾纤维化靶点治疗研究概况

肾纤维化是间质成纤维细胞增生及细胞外基质（ECM）大量堆积导致的肾小球硬化和肾小管间质的纤维化。肾纤维化是多种肾脏病发展至终末期。肾功能衰竭的共同通路。作为介导和调节免疫、炎症反应的许多小分子多肽-细胞因子参与了肾间质纤维化（Renal interstitial fibrosis,RIF）的病理过程,如转化生长因子-β（TGF—β）、结缔组织生长因子（Connective tissue growth factor,CTGF）、骨形态发生蛋白（Bone morphogenetic protein,BMP）、     

中药逆转EGFR-TKIs治疗NSCLC获得性耐药的分子机制及研究进展

总结归纳近10年中药逆转表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptortyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)获得性耐药的分子机制及研究进展,以期为中药逆转EGFR-TKIs获得性耐药提供科学依据,并为中药在此领域中的应用提供新的思路与方法。中医药主要通过抑制表面生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)旁路或下游通路、逆转上皮间质转化(EMT)两个方面逆转其耐药。     

中药干预TGF-β1/Smad通路抗肾间质纤维化的研究概况

肾间质纤维化是慢性肾脏疾病的典型特征,肾间质纤维化最突出的特点是肾间质细胞外基质过度沉积。转化生长因子β1(transforminggrowthfactor-β1TGF-β1)是肾纤维化发展的重要介体,Smad蛋白是TGF-β1信号的关键下游介质。目前中药治疗肾间质纤维化的研究中,大量的注意力集中在TGF-β1/Smad通路。本研究就中药干预TGF-β1/Smad通路抗肾间质纤维化的研究概况作一综述。     

单味中药防治肾脏纤维化研究进展

肾脏纤维化是指正常的肾单位被大量的成纤维细胞、肌成纤维细胞及细胞外基质所取代,最终导致肾功能的丧失,是所有慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）发展至终末期肾脏病（end stage renal disease, ESRD）的最后通路。其发生发展是多种机制共同参与的,包括多种细胞生长因子的作用、肾小管上皮细胞-肌成纤维细胞转分化、细胞外基质的代谢失衡等。细胞生长因子对肾脏的作用分为促肾脏纤维化因子和抗肾脏纤维化因子,促进肾脏纤维化因子有转化生长因子-β（transforming growth factorβ,TGF-β）、血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ,AngⅡ）、结缔组织生长因子（connective tissue growth factor,CTGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor,b-FGF）、内皮素-1（endothelin 1,ET-1）、血小板源性生长因子（platelet derived growth factor,PDGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、基质金属蛋白酶组织抑制物-1（Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 1,TIMP-1）等,抗纤维化因子有肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor,HGF）、骨形成蛋白-7（bone morphogenetic protein-7,BMP-7）等。肾小管上皮细胞-肌成纤维细胞（间充质细胞）转分化（tubular epithelial-myofibroblast or mesenchymal transdifferentiation,EMT）是指肾小管上皮细胞失去上皮细胞的特性而转分化为成纤维细胞或肌成纤维细胞的过程。TGF-β/Smads信号通路是EMT发生发展的主要中心环节,E-钙粘蛋白（E-cadherin）表达降低和α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin,α-SMA）表达增加是EMT的主要特征。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）/基质金属蛋白酶抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMPs）是肾脏组织中保持细胞外基质降解保持动态平衡的重要物质。     

肾纤维化信号通路的中医药研究进展

肾纤维化可表现为肾小球硬化、肾小管-间质纤维化、肾血管硬化及肾细胞外基质(ECM)堆积,与炎性细胞浸润,促炎因子分泌异常,以及肾脏固有细胞的损伤、活化,增殖,凋亡密切相关。肾纤维化涉及包括TGFβ1-Smad、MAPK、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt/m TOR等多条信号通路,共同的效应分子又使各通路间有串话机制,目前尚无有效的药物控制。近10年来中医药在防治肾纤维化方面积累了丰富的经验,肾纤维化信号通路研究也成为筛选和研究中药作用机制和靶点手段。     

尿毒清颗粒调控TGF-β1/SnoN/Smads信号通路改善肾衰竭模型鼠肾间质纤维化的作用和机制

为了初步阐明尿毒清颗粒(uremic clearance granule,UCG)在体内调控转化生长因子(transforming growth factor,TGF)-β1/SnoN/Smads信号通路而改善肾间质纤维化(renal interstitial fibrosis,RIF)的作用和机制,将15只大鼠随机分为正常组、模型组、尿毒清组。采用腺嘌呤灌胃联合单侧输尿管结扎术(unilateral ureteral obstruction,UUO)建立肾衰竭模型。造模后,3组大鼠分别给予UCG悬浊液或蒸馏水,共3周,其间,检测大鼠体重、24 h尿蛋白排泄量(urinary protein excretion,Upro);给药3周后,处死全部大鼠,抽取血液,摘除双肾,称重,观察肾脏外观和肾组织形态特征,检测血清生化指标和肾组织TGF-β1,SnoN,磷酸化Smad2/3(phosphorylated Smad2/3,p-Smad2/3)以及Smad7蛋白表达量。结果表明,经UCG干预后,模型鼠一般情况,肾脏外观、血清肌酐(serum creatinine,Scr)、血清尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、尿酸(uric acid,UA)、白蛋白(albumin,Alb)、Upro以及肾组织形态均得到不同程度的改善;UCG还可以下调模型鼠肾组织TGF-β1,p-Smad2/3蛋白表达水平,上调SnoN,Smad7蛋白表达水平。总之,UCG可能在体内多靶点地调控TGF-β1/SnoN/Smad信号通路,从而,减少细胞外基质(extracellular matrix,ECM)合成,延缓肾衰竭进展。     

补肾益气法防治肾间质纤维化机制研究概况

肾纤维化是几乎所有肾脏疾病进展到终末期肾功能衰竭的共同通路,其特征包括肾小球纤维化、肾间质纤维化、肾血管纤维化[1],是各种肾脏疾病慢性化主要的病理学表现之一,是各种肾小球、血管和小管间质本身疾病的最后结局.肾间质纤维化(RIF)是以细胞外基质(ECM)在肾间质的过度积聚与沉积以及成纤维细胞增生为特征,是多种细胞、生长因子、细胞因子共同参与,相互作用,最终导致ECM合成增多,降解减少,过度沉积的结果[2].     

益肾通络方下调ADAM17介导的EGFR表达干预膜性肾病肾小管上皮细胞凋亡研究

目的 探讨解整合素金属蛋白酶17（a disintegrin and metalloproteinase 17,ADAM17）介导的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）激活与膜性肾病（membranous nephropathy,MN）肾小管上皮细胞凋亡的关系及益肾通络方的干预作用。方法 尾iv阳离子牛血清白蛋白（cationic bovine serum albumin,C-BSA）构建MN大鼠模型,给予益肾通络方干预4周。实验结束后观察大鼠肾脏病理变化和肾小管上皮细胞凋亡情况;采用Western blotting和qRT-PCR法检测肾组织ADAM17、肝素结合性表皮生长因子（heparin-binding epidermal growth factor,HB-EGF）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）以及磷酸化表皮生长因子受体（phosphorylated epidermal growth factor receptor,p-EGFR）蛋白及mRNA表达情况。结果 与对照组比较,模型组大鼠肾脏病理改变严重,肾小管上皮细胞凋亡增多（P<0.01）,肾组织ADAM17、p-EGFR、HB-EGF、TNF-α蛋白及mRNA表达显著升高（P<0.01）。与模型组相比,益肾通络方组大鼠肾脏病理有所改善,肾小管细胞凋亡减少（P<0.01）,肾组织ADAM17、EGFR、HB-EGF、TNF-α蛋白及mRNA表达显著降低（P<0.01）。结论 MN大鼠肾组织ADAM17表达增多,释放活化HB-EGFR、TNF-α增多,进而激活相应受体EGFR,EGFR活化进一步诱导肾小管上皮细胞凋亡及肾脏纤维化。益肾通络方可以通过降低MN大鼠肾组织剪切酶ADAM17表达,减少HB-EGFR、TNF-α的脱落活化,从而减少EGFR激活,以达到减少肾小管上皮细胞凋亡、延缓肾脏纤维化的作用。     

基于FGF/FGFRs 信号通路探讨中医药治疗器官纤维化研究进展

肺、肝、肾、心等多种实质器官可发生器官纤维化，会导致器官结构破坏、功能丧失，严重威胁 患者健康。大量研究发现中医药可调控成纤维细胞生长因子（FGF） /成纤维细胞生长因子受体（FGFRs） 信号 通路，减少组织损伤部位炎性细胞的浸润及成纤维细胞的分化来抑制肺、肝、肾、心肌纤维化。笔者系统总结 了FGF/FGFRs 信号通路在器官纤维化中的作用及中医药治疗机制的研究进展，以期为器官纤维化的中医药治 疗提供参考。     

转化生长因子-β、结缔组织生长因子与肾间质纤维化的关系

肾间质纤维化是各种不同病因的慢性。肾脏疾病进展到终末期。肾病的最终共同病理过程。。肾间质纤维化的特征是成纤维细胞和／或。肾小管上皮细胞转化为成肌纤维细胞并合成大量细胞外基质（ECM）。研究表明转化生长因子-β（TGF-β）和结缔组织生长因子（CTGF）都是参与。肾间质纤维化的重要因子。现就它们与肾间质纤维化的关系作一综述。     

茶多酚调节STAT3/miR-126/端粒信号通路活性延缓高糖诱导的人肾小球系膜细胞衰老

探讨茶多酚(tea polyphenols,TP)在体外高糖环境下延缓人肾小球系膜细胞(human glomerular mesangial cells,HGMCs)衰老的作用及可能的机制。在体外培养HGMCs,分为正常组(normal group,N,5.5 mmol·L^-1葡萄糖)、甘露醇组(mannitol group,MNT,5.5 mmol·L^-1葡萄糖+24.5 mmol·L^-1甘露醇)、高糖组(high dose of D-glucose group,HG,30 mmol·L^-1葡萄糖)、低剂量TP组(low dose of TP group,L-TP,30 mmol·L^-1葡萄糖+5 mg·L^-1 TP)及高剂量TP组(high dose of TP group,H-TP,30 mmol·L^-1葡萄糖+20 mg·L^-1 TP),分别在37℃,5%CO2条件下培养,干预72 h后,首先观察TP对HGMCs形态的影响;其次,检测细胞周期、衰老相关半乳糖苷酶(senescence-associated-β-galactosidase,SA-β-gal)染色阳性率、端粒长度;最后,检测p53-p21-Rb信号通路中关键信号分子p53,p21,Rb的蛋白表达水平及p-STAT3,miR-126的表达水平。结果表明,高糖能诱导HGMCs衰老,不仅表现为细胞周期阻滞于G1期、SA-β-gal染色阳性率升高、端粒长度缩短,还表现为p53,p21,Rb蛋白表达水平升高和p53-p21-Rb信号通路激活。L-TP能延缓HGMCs衰老,不仅表现为HGMCs细胞周期G1期阻滞的改善、SA-β-gal染色阳性率的下降、端粒长度的延长,还表现为p53,p21,Rb蛋白表达水平的下降,端粒-p53-p21-Rb信号通路活性的抑制。此外,高糖诱导HGMCs p-STAT3表达水平上调、miR-126表达水平下调,而L-TP可使这些变化得到改善。总之,高糖能激活端粒-p53-p21-Rb信号通路而诱导HGMCs衰老;L-TP能调节STAT3/miR-126表达水平,抑制端粒-p53-p21-Rb信号通路活性而延缓高糖诱导的HGMCs衰老。这些发现为临床上防治糖尿病肾病相关的肾脏细胞衰老提供了有效的干预措施。     

1602例类风湿关节炎患者中医证候分布特点的多中心横断面调查

目的分析类风湿关节炎中医证候分布特点。方法采集全国18家研究中心1602例类风湿关节炎患者的病史及中西医诊断信息,设计类风湿关节炎病证规律调查表,将所有信息录入类风湿关节炎中医临床数据库。将患者辨证分为风湿痹阻证、寒湿痹阻证、湿热痹阻证、痰瘀痹阻证、气血两虚证、肝肾不足证。分析患者中医证候分布及组合特点。结果共收集符合标准的调查表1602份。因部分调查表证候诊断缺如,1418例证候填写完整的RA患者中,单一证候1232例占86.88%,其中湿热痹阻证比例最高共计622例,占43.86%,其他依次为寒湿痹阻证、肝肾不足证、痰瘀痹阻证、风湿痹阻证、气血不足证。RA患者不同证候分布差异具有统计学意义(P<0.05)。除西南地区外,其他各地区RA患者均以湿热痹阻证为主要证候,湿热痹阻证在华北地区的证候分布中所占比例最高为57.08%(137例/240例),西南地区最低为25.48%(66例/259例),西南地区以寒湿痹阻证为主要证候占32.82%(85例/259例)。各地区证候分布差异具有统计学意义(P<0.05)。痰瘀痹阻证、肝肾不足证病程与风湿痹阻证、寒湿痹阻证、湿热痹阻证、气血两虚证相比,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论湿热痹阻证是类风湿关节炎患者的主要证候类型,其地域分布广,病程较痰瘀痹阻证、肝肾不足证患者短。     

基于系统虚拟药理学复方丹参滴丸抗血小板聚集药效物质基础研究

目的:基于系统虚拟药理学研究复方丹参滴丸抗血小板聚集药效物质基础,对该复方作用效应在分子网络层面上进行探析。方法:选择了16个血小板聚集相关靶点,构建该组方化学成分分子数据库,探讨数据库分子与血小板聚集靶点间相互作用关系。结果:该组方与16个血小板聚集靶点均有一定的潜在协同效应;并应用药理学实验对部分数据进行了验证。结论:本实验从分子层次上阐释了复方丹参滴丸抗血小板聚集系统药效物质基础,为该组方的临床应用提供了科学依据;同时,也为寻找血小板聚集药物提供一定的参考和借鉴。     

热毒宁联合西药对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌体外抑菌实验研究

目的研究中药注射液热毒宁对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(CRAB)体外抑菌作用。方法采用肉汤稀释法,观察热毒宁注射液、热毒宁注射液联合头孢他啶、热毒宁注射液联合亚胺培南西司他丁钠对CRAB的体外抑菌效果。结果热毒宁对CRAB的最低抑菌浓度(MIC)为400μL/mL,热毒宁分别和头孢他啶、亚胺培南西司他丁钠联合作用于CRAB,与各自单独用药相比,其抑菌所需药物的浓度明显降低。结论热毒宁对CRAB有很好的抑制作用,中西药联用有很好的协同作用,既可以减少抗生素的用量,还能帮助临床拓宽耐药菌选择药物的思路。     

骨髓间充质干细胞移植对四氯化碳大鼠肝损伤的影响及一贯煎的干预作用

该研究观察BMSCs早期尾静脉移植对四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl4)肝损伤模型大鼠的影响以及一贯煎的干预作用。雌性Wistar大鼠65只,随机分为正常组,模型组,细胞移植组,一贯煎组和一贯煎加细胞移植组。造模各组大鼠按3 mL·kg^-1每周2次腹腔注射50%CCl4橄榄油溶液,共9次;细胞移植组和一贯煎加细胞移植组在首次注射CCl4后立即经尾静脉注入第3代BMSCs 1×10^6个;用药组灌胃一贯煎水煎液。结果可见细胞移植和一贯煎均可降低首次造模48 h的血清ALT和AST。造模4周后,模型组血清ALT,AST,γ-GT活性增高,TBIL含量增高;肝组织SOD活性降低,MDA和TG含量增加;肝组织病理可见大泡型脂肪变性,油红O染色可见大量脂滴,天狼猩红染色未见明显胶原增生,血清TNF-α和IL-6含量升高(P<0.05)。BMSC细胞移植组大鼠肝功能和组织病理较模型组进一步恶化,肝组织可见少量胶原增生,肝组织SOD活性更低,MDA和TG含量进一步增高(P<0.05),血清TNF-α和IL-6含量较模型组升高(P<0.05);经一贯煎干预后,各检测指标均较模型组和细胞移植组有所改善。SRY原位杂交检测显示,BMSC移植后在心、肝、脾、肺、肾均可检测到SRY阳性表达,但以肝脏最多,经一贯煎干预后,SRY阳性细胞在肝脏表达减少。Western blot结果显示正常组高表达Wnt和β-catenin,CCl4造模后表达明显减少,细胞移植后有进一步降低的趋势,一贯煎组干预后则表达增高。该研究表明早期尾静脉BMSCs移植可加重大鼠CCl4肝损伤,促进肝纤维化形成,一贯煎可改善BMSCs移植加重的CCl4肝损伤,其机制与减少BMSCs归巢肝脏,上调Wnt/β-catenin信号通路有关。     

阮士怡运用软坚散结法治疗冠心病动脉粥样硬化经验

益肾健脾、软坚散结法是阮士怡教授治疗冠心病动脉粥样硬化的重要方法,其中软坚散结是治疗的关键。认为临床运用软坚散结法不应拘泥于一证一方一药,应从所治之证的症状和病机入手,运用行气化痰、活血解毒、扶正补虚等多种治法;同时兼顾软坚之品的性味问题,处方用药也常常只取一到两味软坚之品,这样既应用了其软坚散结之功,又避免了其对心血管系统的副作用。     

附子与干姜配伍前后对附子中4种乌头类生物碱成分含量的影响

 目的 以附子-干姜药对为研究对象,采用高效液相色谱法测定附子单煎液及附子与干姜合煎液中次乌头碱(HA)、苯甲酰乌头原碱(BAC)、苯甲酰次乌头原碱(BHA)及苯甲酰新乌头原碱(BMA)4种乌头类生物碱,探讨两药相须配伍增效原理。方法 Kromasil C₁₈柱（4.6 mm×250 mm,5 μm）;流动相：A相为乙腈,B相为0.2%醋酸水溶液（三乙胺调pH为6.2）,梯度洗脱（0～15 min：25%～31%A;15～36 min：31%～35%A;36～40 min：35%～25%A）;流速1.0 mL·min^-1,检测波长240 nm,柱温30 ℃。结果 4种乌头类生物碱均达到基线分离,线性关系良好（r>0.999）,加样回收率为96.9%～101.9%,RSD＜3%。与附子单煎液相比,附子与干姜合煎液中次乌头碱及苯甲酰新乌头原碱煎出量增加,苯甲酰乌头原碱及苯甲酰次乌头原碱煎出量稍有减少,但4种乌头类生物碱煎出量总和呈增加趋势。结论 附子与干姜配伍可促进乌头类总生物碱的溶出,从成分角度解释附子与干姜相须配伍增效原理。     

《中医药单用/联合抗生素治疗单纯性下尿路感染临床实践指南》临床应用评价研究

该研究采取调查问卷的方式,调查来自不同级别医院的1 000名有治疗单纯性下尿路感染经验的临床医生,主要针对《中医药单用/联合抗生素治疗单纯性下尿路感染临床实践指南》(以下简称《指南》)临床适用性和应用性进行评价。研究过程严格执行全程三级质量控制,数据真实、可信。调查结果显示:绝大多数医生认为《指南》临床适应性好,《指南》中推荐的药物可及性和价格适中,中医药治疗单纯性下尿路感染具有明显的特色和优势,可以减少抗生素的用量,缩短抗生素应用的疗程。在建议板块中,临床医生希望增加用药指导、希望及时更新《指南》,另外还有希望增加治疗方法和手段者、加强宣传推广者、加强循证方法使用等。在应用性评价中,绝大多数临床医生认为《指南》定义、中西医鉴别诊断描述准确,治疗基本原则及中医药治疗方法选择恰当,中药处方、中成药临床应用效果好。部分临床医生建议细化淋证证候分型。部分医生认为《指南》中推荐方药疗效一般,在其他疗法的推荐中,部分医生对于熏洗操作方法存疑,针对中医特色疗法中药熏洗和针灸治疗单纯性下尿路感染的操作规范及流程待完善。     

自拟清肺化痰汤联合莫西沙星治疗外寒内热型社区获得性肺炎疗效观察

目的观察自拟清肺化痰汤联合莫西沙星治疗外寒内热型社区获得性肺炎(CAP)的临床疗效。方法本研究为探索性、前瞻性随机对照研究,将70例外寒内热型社区获得性肺炎患者随机分为观察组与对照组,每组各35例。对照组采用莫西沙星注射液静脉滴注治疗,观察组在对照组基础上加服自拟清肺化痰汤每次200mL,每日3次。2组疗程均为7天。观察比较2组患者热退时间、治疗前后咳嗽VAS评分、治疗前后2组患者血常规、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)水平、总体疗效以及安全性评价。结果观察组退热时间(1.34±0.93)d,对照组(2.91±1.17)d,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,2组咳嗽VAS评分较治疗前均明显降低(P<0.05),观察组更为明显(P<0.05)。2组患者治疗后血WBC、CRP、PCT水平较治疗前均明显降低;观察组CRP较对照组降低更明显(P<0.05)。观察组总有效率为93.94%,对照组为84.85%(P<0.05)。观察组2例患者出现输液局部皮肤瘙痒,对照组1例患者出现输液局部皮肤瘙痒,1例患者出现失眠。结论清肺化痰汤联合莫西沙星能够缩短CAP患者退热时间,缓解咳嗽症状,并能有效抑制炎性反应,具有良好的临床疗效。     

体内外实验探究五倍子中鞣质类成分对利福平药代动力学的影响

该实验探究五倍子中鞣质类成分对利福平体内过程的影响。体外实验分别采用紫外分光光度法和HPLC,考察利福平在p H 1. 3,6. 8,人工胃液环境和人工肠液环境中的溶解性以及在上述环境加入五倍子鞣质对利福平溶解性的影响。体内实验研究大鼠分别灌胃利福平以及利福平和五倍子鞣质后利福平在大鼠体内过程并计算药代动力学参数。结果显示,利福平在人工胃液环境中随时间不断析出,6 h后近85%利福平已析出。在人工肠液环境中溶解性良好。加入五倍子鞣质后,利福平在2种环境中的浓度均有较显著下降,且在人工肠液中,利福平的浓度保持在相对平稳的水平;在人工胃液中则保持原来的下降趋势。药代动力学参数显示,与单用利福平组相比,利福平与五倍子鞣质合用组的AUC0-t和Cmax显著降低,MRT0-t显著变慢,Tmax增加1倍,生物利用度为31. 65%。实验提示,利福平在酸性环境溶解性差;利福平与鞣质合用后生物利用度下降的重要原因是利福平与鞣质的络合减小利福平在肠道的溶解度,从而影响其在肠道的吸收。所以,利福平与含鞣质丰富的中药汤剂或中成药,不宜同时服用。