烯丙胺类抗真菌药物比较分子力场分析(CoMFA)的研究

本实验采用“活性类似物法”确定了烯丙胺类抗真菌化合物的药效构象,采用比较分子力场分析法(CoMFA)拟合了48个烯丙胺类抗真菌化合物对6种常见致病真菌的3D-QSAR方程,并比较了2种不同叠合规则对模型的影响,最后,用5个新合成化合物对所拟合的抗石膏样毛癣菌、抗烟曲霉菌的CoMFA模型的预测能力进行了检验,得到比较满意的结果。     

N-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-N′-(4-取代苯基)-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮的合成和抗真菌活性

目的寻找广谱、高效、低毒的新一代三唑类抗真菌药物。方法根据靶酶活性位点的空间特征、各种力场和关键残基分布,设计并合成了N-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-N-′(4-取代苯基)-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮类化合物,并测定了体外抗真菌活性。结果体外抑菌测试结果表明,目标化合物对8种致病真菌均有一定程度的抗真菌活性,对深部真菌的活性明显优于浅部真菌。结论目标化合物对白色念珠菌均显示有较强的体外抗真菌活性,化合物1具有广谱、高活性的优点,值得进一步结构优化。     

抗真菌药物的创新设计研究

运用计算机辅助药物设计技术和分子生物学技术,建立了一套集分子设计、化学合成和分子筛选三大系统为一体的抗真菌药创新设计体系.其工作原理是:通过药效构象搜寻、3D-QSAR研究,建立了抗真菌药物与受体作用模型,预测设计高活性化合物;另一方面,根据抗真菌药靶酶--羊毛甾醇14α-去甲基化酶的已知序列,采用同源蛋白模建技术构建其三维结构,再通过药物-靶酶对接研究,确定活性位点,设计与活性位点最佳匹配的活性化合物;然后针对设计的化合物类型,研究建立一套科学的合成方法,完成化合物的合成;最后以靶酶为模型,建立一套快速准确的分子筛选方法,用筛选结果指导进一步的设计与合成,直至得到最佳的新化学单体(NCE).将该体系用于抗真菌药物设计,获得了一个广谱、高效、低毒的抗真菌新药--艾迪康唑.     

氮唑类抗真菌药物研究新进展

近年来氯唑类抗真菌药物研究取了许多新进展,氮唑类药物的作用机制得到了进一步阐明,并有多个广谱,低毒,高效的新化合物进入临床研究。本文综述了氮唑类抗真菌药物作用机制的研究进展,并介绍了5个正在研制中的新型氮唑类抗真菌药物,活力康唑,普沙康唑,拉夫康唑,Syn-2869和TAK－187。与临床上常用的氟康唑和伊曲康唑相比,这5个新化合物均有其显著的优点。     

一种改进的遗传算法及其在喜树碱和三唑醇类化合物的QSAR研究中的应用

目的 :考察改进的遗传算法 (GA)在QSAR中的变量优选能力。方法 :用自编程的改进的GA选择变量 ,PLS方法拟合模型 ,对 7,9,10 ,11取代的喜树碱衍生物和取代苯环双三氮唑醇类抗真菌化合物两个数据组进行QSAR研究。结果 :对两个数据组分别得到了一批较常规QSAR分析结果更优的方程。结论 :GA作为一种启发式搜索算法以其高效快速、并行性的特点尤其适合于QSAR研究 ,但因其仅以统计指标为进化依据 ,故需对其实施必要的预处理及结果检查     

超分割放射治疗非小细胞肺癌临床疗效观察

目的：探讨超分割放射治疗非小细胞肺癌治疗效果及毒副作用。方法：对1995年6月--1998年8月将92例NSCLC随机分成超分割放疗(HF)组和常规分割放疗(CF)组。结果：HF组完全缓解率(CR)和总有效率(CR PR)分别为23．9％和89．1％，显著高于CF组的15．2％和60．9％(P＜0．05)。两组1年生存率和局部控制率无显著性差异(P＞0．05)。HF组2、3年生存率和局部控制率分别为52．2％、28．3％和47．8％、37．0％，也显著高于CF组的23．9％、13．0％和26．1％、8．7％(P＜0．05)。HF组急性放射性食管炎发生率较CF组为高(P＜0．05)，放射性气管炎、放射性肺炎和骨髓抑制均无显著性差异(P＞0．05)，全组患者均能耐受治疗，无需特殊处理。结论：超分割放射治疗方案治疗NCSLC明显优于CF方案，毒副作用较轻，患者均可耐受，可提高局部控制率和降低复发率，进一步提高生存率。     

适形放疗与常规放疗结合治疗Ⅲ期肺鳞癌疗效分析

目的探讨常规放疗与适形放疗结合治疗Ⅲ期肺鳞癌的疗效及患者的耐受性.方法自1996年10月至2002年10月对118例Ⅲ期肺鳞癌患者常规放射治疗40～50 Gy(平均44.6 Gy)后的残留病灶再行适形放疗.肿瘤边缘单次处方剂量平均为6.8 Gy,间隔1～2 d,总照射剂量平均为39.4 Gy.肿瘤靶体积(GTV)0.8～148.6 cm3,平均36.6 cm3;计划靶体积(PTV)3.6～213.5 cm3,平均51.4 cm3.结果近期CR率30.5%(36/118),PR率53.4%(63/118),NR率11.9%(14/118),PD率4.2%(5/118),总有效率(CR PR)83.9%.1,2,3年生存率分别为68.6%(81/118)、35.6%(31/87)和12.2%(6/49),局部控制率分别为92.4%(109/118)、85.1%(74/87)和79.6%(39/49).急性放射性肺炎Ⅰ～Ⅱ级32例,Ⅲ级4例,Ⅳ级0例.晚期放射毒副反应:放射性食管损伤Ⅲ级1例,放射性肺损伤Ⅱ级1例.结论对Ⅲ期肺鳞癌常规放疗后再行适形放疗局部加量照射,患者可耐受,疗程短,可提高肿瘤控制率,延长生存期,是局部剂量升级的有效方法.     

52例局部晚期胆管癌立体定向放射治疗疗效分析

胆管癌在恶性肿瘤中较少见,大多数病例在确诊时已属晚期,容易侵及邻近组织和器官,手术治疗风险大且切除率低,仅为10%～20%,化疗效果也不理想.我院自1996年9月至1998年3月采用立体定向放射治疗结合胆汁引流和(或)常规分割体外照射治疗胆管癌52例,现报告如下.     

WebLab ViewerPro在药物化学教学中的应用

药物化学是一门药学专业基础课.在这门课程中,药物分子的化学结构、药物与受体的相互作用以及由此引发的药物结构与活性变化关系是基本核心内容.同时,这也是药物化学教学的难点,因为药物分子结构是三维的,药物与受体的相互作用也是在三维空间中进行的,在平面上很难观察清楚,教师觉得难讲解,学生觉得难理解、难记忆.现有的化学教学软件如Chemwindows、ISIS/Draw等只能处理二维结构,如何使药物分子的三维结构,以及药物与受体的相互作用过程在微机上表现清楚、准确、美观,提高药物化学教学效率和质量,这几年来,我们经过比较,选择WebLab ViewerPro作为教学软件,达到了预期目标,取得良好的教学效果.     

DNA拓扑异构酶Ⅰ结构、功能及喜树碱类抗癌药物研究进展

目的：DNA拓扑异构酶I是生物体内极其重要的细胞核内酶，参与DNA复制、转录、重组和修复等所有关键的核内过程，该酶已成为重要的抗癌药物研究新靶点，讨论了该酶迄今最特异性抑制剂喜树碱类化合物研究近况。方法：以近年来国外发表的论文为基础，介绍拓扑异构酶I结构，功能研究的最新成果，特别是药物作用模式研究方面的研究成果。结果与结论：这将为新型抑制剂的合理药物设计打下了坚实基础。