葡萄糖基化丙泊酚溶液型注射剂在大鼠体内的药物动力学

目的：考察葡萄糖基化丙泊酚溶液型注射剂在大鼠体内的药物动力学。方法：建立液相色谱-高分辨质谱联用方法,用以测定大鼠体内丙泊酚血药浓度;通过对大鼠尾静脉给药,分别给予丙泊酚脂肪乳剂型注射剂和两种葡萄糖基化丙泊酚溶液型注射剂,测定丙泊酚血药浓度,获得药物-时间曲线,并计算药物动力学参数。结果：用C18色谱柱,以水 ∶甲醇（20 ∶80,V/V）为流动相,用四极杆-轨道阱高分辨质谱仪进行检测,使用大气压化学电离源,负离子检测,扫描方式采用选择离子监测方式,m/z=177.127 4（丙泊酚）, m/z=149.096 1（麝香草酚,内标参照物）。测定方法在50 μg/L~10.0 mg/L范围内线性关系良好,最低定量浓度为50 μg/L,平均回收率在93.6%~101.1%之间,日内、日间精密度均小于14%。药物动力学结果显示,两种葡萄糖基化丙泊酚溶液型注射剂药物动力学行为一致;同丙泊酚脂肪乳剂型注射剂相比,两种葡萄糖基化丙泊酚溶液型注射剂清除率均明显加快,表观分布容积也相应增大,血液循环中血药浓度-时间曲线下面积减小,消除半衰期与丙泊酚脂肪乳剂型注射剂一致（t1/2约1.5 h）。结论：建立的液相色谱-高分辨质谱联用方法可以用于大鼠体内丙泊酚含量的测定;与丙泊酚脂肪乳剂型注射剂相比,葡萄糖基化丙泊酚溶液型注射剂具有在血液循环中清除率加快、表观分布容积大的特点。     

培美曲塞-磷脂偶联物修饰的靶向性舒尼替尼与长春瑞滨脂质体的研制及其在体外对耐药性乳腺癌的抑制效应

乳腺癌是女性最易罹患的疾病,而肿瘤多药耐药性通常是化疗失败的主要原因。本研究以培美曲塞（PMT）和DSPE-PEG2000-NH2为原料合成了新的靶向性偶联物DSPE—PEG2000．PMT,并将其修饰到脂质体表面,制备了同时包封有舒尼替尼与长春瑞滨的靶向性脂质体,以增强化疗药物对多药耐药性乳腺癌的治疗效果。经过质谱分析证实,合成的靶向性载体材料DSPE．PEG2000-PMT与目标产物相符。建立了可同时检测舒尼替尼和长春瑞滨含量的高效液相色谱分析方法,检测波长为215nm,柱温30℃,流动相为乙腈-0．05MKH2P04（pH3．5）-三乙胺（35：65：0．3,v／v／v）。舒尼替尼和长春瑞滨的最低检测浓度分别为25ng／mL和5ng／mL,最低定量浓度均为0．25μg／mL。两药在0．5-25．0μg／mL范围内线性良好。各脂质体包封率均大于90％,粒径均-（～90nm）,Zeta电位略显负电性。在体外耐药乳腺癌MCF-7／Adr细胞中评价了靶向性舒尼替尼与长春瑞滨脂质体的抗增殖效应。结果显示,同对照组相比,靶向性舒尼替尼与长春瑞滨脂质体对MCF-7／Adr细胞具有最强的抑制增殖效应。以靶向性香豆素脂质体为荧光探针,考察了靶向性脂质体在耐药乳腺癌MCF-7／Adr细胞中的靶向性,同非靶向性制剂相比,靶向脂质体在耐药性癌细胞中摄取最多。因此,制备的靶向性舒尼替尼与长春瑞滨脂质体是-种新的靶向制剂,能够被耐药乳腺癌细胞靶向性摄取,可在体外显著抑制耐药性乳腺癌生长,从而为耐药乳腺癌的化学治疗提供了-种新的策略。     

受体介导的脑靶向药物递送系统研究进展

 目的 介绍受体介导的脑靶向药物递送系统的最新研究进展。 方法 对有代表性的受体介导的脑靶向药物递送系统研究情况进行分析和总结。 结果 受体介导的脑部药物递送特别是转铁蛋白受体和胰岛素受体介导的脑靶向作用备受关注，相关配体或抗体可与药物、生物活性物质、脂质体、纳米粒等相连，提高药物或载体透过血脑屏障的能力。 结论 受体介导机制在脑部药物递送研究领域具有广阔的应用前景。     

对乙酰氨基酚溶液剂及其药物动力学研究

研制了对乙酰氨基酚溶液剂（５ｇ／０．１Ｌ），建立了高效液相色谱法（ＨＰＬＣ－ＵＶ）测定血药浓度。以Ｔｙｈｅｎｏｌ○Ｒ（ＭｃＮｅｉｌ，ＵＳＡ）混悬液为对照品，研究了自制对乙酰氨基酚溶液剂在８名健康志愿受试者体内的药物动力学。结果显示，对乙酰氨基酚溶液剂在人体内的动力学以二室线性模型描述为宜，其主要药物动力学参数分别为α＝０．６１５２ｈ－１，β＝０．１９２５ｈ－１，ｔ１２＝３．６２ｈ，Ｋａ＝３．８８６４ｈ－１，ＡＵＣ０→∞＝７７．２３ｈ·μｇ／ｍｌ，相对于Ｔｙｌｅｎｏｌ○Ｒ混悬剂的生物利用度为９８．８５％。     

TM208-羟丙基-β-环糊精包合物的制备及其在大鼠体内的药动学研究

目的:4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-(3-氰基-3,3-二苯基)丙酯盐酸盐(TM208)是我院合成的新抗肿瘤化合物,极难溶于水。本实验的研究目的是研制TM208-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)包合物,并研究其在大鼠体内的药动学。方法:以共沉淀法制备TM208-HP-β-CD包合物,比较原药与包合物的紫外吸收光谱,X-射线衍射图谱,差示扫描量热图谱的变化;两组SD大鼠分别单剂量口服TM208混悬剂和TM208-HP-β-CD包合物,用HPLC法测定血药浓度;应用3P87药动学程序计算药动学参数。结果:TM208与TM208 HP-β-CD包合物紫外光谱一致; TM208经包合后晶体衍射峰消失;差示扫描量热法测定结果显示形成包合物后一种新物相峰出现;TM208在形成包合物后溶解度增大了700倍;大鼠单剂量给予TM208混悬剂和TM208-HP-β-CD包合物后,TM208的主要药动学参数C_(max)分别为(1．31±0．22)和(2．84±1．23)μg·mL~(-1),T_(max)分别为(10．2±4．18)和(3．31±0．541)h。AUC_(0～4(?)h)分别为(42．5±11．5)和(67．7±20．I)μg·mL~(-1)·h。统计分析结果显示,包合后TM208达峰时间显著缩短,峰浓度显著提高,相对生物利用度为159．3％。结论:TM208制备成HP-β-CD包合物后,在水中溶解度极显著增加,体内吸收速度与程度显著提高。     

多剂量口服给药后辅酶Q10缓释片和普通片在健康人体内的血药浓度

目的 比较辅酶Q10缓释片与辅酶Q10普通片多剂量给药后的经时变化过程。方法 将20名男性健康志愿受试者等分为两组，一组受试者每人每天po50mg的辅酶Q10缓释片，连服15d，另一组受试者每天每人po50mg的辅酶Q10普通片，服药期间及服药前后，在规定的时间内采取静脉血，测定血浆中辅酶Q19总含量。血浆经甲醇沉淀蛋白后，以正已烷提取，分离水相和有机相，收集有机相，氮气吹干，将所得残渣溶于100μL无水乙醇中，进行HPLC检测。检测波长为275nm，流动相为乙醇－甲醇（9：1），内标物为辅酶Q9。结果 建立的体内HPLC－UV分析方法简便、稳定、适宜于进行生物样品分析。受试者经过15dpo辅酶Q10缓释片和普通片，每天po一次，每次剂量50mg，测得血浆中总辅酶Q10浓度表明，受试者服缓释片后血浆中辅酶Q10浓度高于对照组普通片后的血药浓度。结论 多次服用缓释片的稳态血药浓度高于普通片的稳态血药浓度，原因在于缓释片可持续释放、持续吸收，从而保持血浆中较高的浓度。     

多柔比星热敏脂质体穿越血脑/血瘤屏障的研究

 目的 建立体外血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）模型和体外血瘤屏障（blood-brain tumor barrier, BTB）模型,检测多柔比星两种剂型（thermosensitive liposome adriamycin, ts-lip-ADM和多柔比星溶液）在37 ℃/42 ℃条件下对两种模型的穿透性,为多柔比星热敏脂质体脑靶向药物递送研究奠定基础。方法 人脐静脉内皮细胞系ECV304和星形胶质细胞（Astrocytes, As）接触共培养建立共培养BBB模型;ECV304细胞和胶质瘤细胞系C6非接触共培养建立共培养BTB模型。测定模型的跨内皮阻抗值（trans-endothelial electrical resistance, TEER）和多柔比星通透性确证模型建立。建模第7天,测定多柔比星两种剂型在37 ℃/42 ℃条件下对两种模型的透过性（P_app）。结果 BBB模型的TEER值显著高于BTB模型,对ADM的透过量低于BTB模型。42 ℃加热条件下热敏脂质体在BBB和BTB模型中的药物透过量显著高于多柔比星溶液。结论 热敏脂质体结合加热处理可以显著促进多柔比星穿越体外血脑/血瘤屏障。     

重组水蛭素经蟾蜍肺泡膜的转运研究

 目的考察重组水蛭素跨膜转运的基本特点和影响因素,对转运的机制进行初步的探讨,为重组水蛭素肺部给药的体内评价打下理论基础。方法将蟾蜍肺泡膜作为肺液上皮体外模型,装在水平扩散池上,向给药池中加入荧光标记的重组水蛭素(FTTC-rHV₂),在不同的温度、不同的给药池初始浓度、不同的转运方向的条件下测定表观渗透系数,同时考察给药池溶液中高渗透压、酸性pH、加入渗透促进剂或者代谢抑制剂时的转运情况。同时监测膜电阻的变化。结果FTTC-rHV₂的表观渗透系数具有浓度非依赖性、温度非依赖性和方向非依赖性。酸性pH环境、高渗透压和吸收促进剂使表现渗透系数明显增加,而代谢抑制剂对袁观渗透系数没有明显的影响。3h内膜电阻没有明显的变化,说明膜的完整性得以保持。结论重组水蛭素经蟾蜍肺泡膜的转运是一个非能量依赖、非载体依赖的被动扩散过程。     

利多卡因-月桂醇二元共熔系统的体外经皮渗透利多卡因-月桂醇二元共熔系统的体外经皮渗透

目的研究利多卡因-月桂醇二元共熔系统对利多卡因经皮渗透的影响。方法制备不同比例的利多卡因-月桂醇二元共熔混合物和含二元共熔混合物的透皮贴剂。测定了利多卡因和利多卡因-月桂醇二元共熔混合物在pH 7.9的磷酸盐缓冲液的溶解度。以Franz类型的单室扩散池测定利多卡因及利多卡因-月桂醇二元共熔混合物贴剂的体外透皮性能。结果利多卡因-月桂醇二元共熔混合物的熔点明显比利多卡因低。含利多卡因-月桂醇二元共熔混合物贴剂中利多卡因的稳态透皮速率是纯利多卡因贴剂的6倍。结论利多卡因-月桂醇二元低共熔混合物中的利多卡因具有较高的热力学活性，从而显著提高了利多卡因的体外透皮速率。