联合包载Combretastatin A-4和阿霉素的长循环脂质体的体外体内初步研究

目的制备一种具有程序释药功能的联合包载抗肿瘤药物阿霉素(doxorubicin,DOX)和新生血管抑制剂(combretastatin A-4,CA-4)的新型长循环脂质体并进行体内药动学评价。方法以卵磷脂、胆固醇和聚乙二醇磷脂衍生物(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-polyethylene gly-col,DSPE-PEG)为载体材料,采用薄膜分散法和硫酸铵梯度法分步包载CA-4和DOX制备得到脂质体。通过单因素考察,筛选最佳处方和制备工艺,并评价其体外释放情况。采用正常大鼠考察该制剂在静脉注射后的药动学行为。结果 m(卵磷脂)∶m(胆固醇)∶m(DSPE-PEG)为85∶10∶5、m(药)∶m(脂材)为1∶20、水化脂材浓度为50 mmol.L-1时,CA-4的包封率最高(>85%),DOX的包封率也在95%以上,平均粒径小于80 nm。体外释放结果表明联合包载DOX和CA-4的脂质体在pH7.4磷酸盐介质中可以快速释放CA-4,而DOX释放相对较慢。体内药动学实验结果表明,脂质体包载可明显增加CA-4的体内循环时间,但CA-4的联用并未对DOX体内药动学行为产生明显干扰。结论联合包载CA-4和DOX的脂质体可有效地实现程序释药,并延长药物体内循环时间,将可能成为肿瘤治疗的新策略。     

自乳化微乳对9-硝基喜树碱内酯型的保护效应

 目的制备9-硝基喜树碱(9-nitrocamptothecin,9-NC)自乳化微乳(自微乳),并考察其对9-NC内酯型的体内外保护效应。方法以油酸乙酯为油相,Cremophor EL或Tween 80为乳化剂,PEG-400和无水乙醇为助乳化剂,制得2种9-NC自微乳。以9-NC溶液剂为对照,考察自微乳对9-NC内酯型结构的体内外保护效应。结果分别以Cremophor EL和Tween 80为乳化剂的自乳化油(油相-乳化剂-助乳化剂=20∶40∶40)在稀释倍数为20倍的水相中均可自发形成O/W型微乳液(9-NCME-C或9-NCME-T),粒径分别为(30.2±4.6)和(21.8±4.2)nm,Zeta电位分别为-(2.9±0.7)和-(8.1±0.9)mV,且具有良好的物理稳定性。与溶液剂(9-NCSol)相比,微乳能显著降低内酯型水解开环转变为羧酸盐型的速度,有利于提高体内9-NC活性结构(内酯型)的比例。大鼠静脉注射微乳(9-NCME-C和9-NCME-T)和溶液剂(9-NCSol)后血浆中内酯型9-NC的AUC_0-∞分别为23072.24,20676.33和8954.97μg·min·L_-1。结论自微乳对9-NC内酯型具有显著的体内外保护效应。     

胸腺五肽pH-敏感壳聚糖纳米粒的制备、体外释放及生物活性

 目的为了提高胸腺五肽口服的稳定性及生物利用度,制备胸腺五肽pH-敏感壳聚糖纳米粒并考察其理化性质、体外释放及生物活性。方法采用离子胶凝法制备胸腺五肽壳聚糖纳米粒并用Eudragit S100包衣制备pH-敏感纳米粒;透射电镜和环境扫描电镜观察纳米粒形态;粒度及表面电位分析仪测量纳米粒的粒径及Zeta电位;超速离心法测定载药纳米粒的包封率;动态透析法研究载药纳米粒的体外释放特性;模拟人工消化液考察纳米粒中胸腺五肽的生物稳定性;淋巴细胞增殖反应评价制剂的生物活性。结果pH-敏感胸腺五肽壳聚糖纳米粒的平均粒径为(175.6±17)nm,Zeta电位为(28.44±0.5)mV,包封率为(76.70±2.6)%。胸腺五肽pH-敏感壳聚糖纳米粒具有良好的pH依赖性:在0.1 mol·L^-1HCl溶液中累积释放24.65%,在pH5.0 PBS溶液中累积释放41.01%,在pH7.4 PBS溶液中累积释放81.44%。pH敏感壳聚糖纳米粒制剂中的胸腺五肽在人工胃液中稳定,在人工肠液中半衰期为15 min。淋巴细胞体外转化实验表明,胸腺五肽pH-敏感壳聚糖纳米粒保留了TP5的生物活性并且具有浓度依赖性。结论pH-敏感壳聚糖纳米粒可能是口服胸腺五肽的良好载体。     

9-硝基喜树碱自微乳化注射液的研制及其体内药动学行为

目的制备9-硝基喜树碱自微乳化静脉注射给药系统(9-NCME),并考察其在大鼠体内的药动学情况。方法采用伪三元相图确定油相制剂组成,以正交设计优化处方组成,评价了9-NCME制剂的稳定性,并考察了正常大鼠尾静脉注射后体内的药动学行为。结果以注射用大豆油为油相、EPC/Tween80为乳化剂、无水乙醇为助乳化剂等成分组成的新型注射剂9-NCME,在临用前用5%葡萄糖注射液稀释20倍后可自发形成平均粒径38.3±4.0nm稳定微乳,大鼠尾静脉给予9-NCME药动学参数为:t1/2(0.97±0.14h),AUC0–8(372.77±49.62ng·h·mL–1)andMRT(1.40±0.21h),分别是对照溶液剂的1.4、1.65和1.4倍(P<0.01)。结论9-NCME具有较好的物理和化学稳定性,有望成为新型的9-NC静脉注射剂。     

高效液相色谱法测定干粉吸入剂中赖脯胰岛素含量

 目的建立测定干粉吸入剂中赖脯胰岛素的高效液相色谱分析方法。方法采用C18硅烷键合硅胶为填料的色谱柱(4.6mm×250mm,5μm),流动相为0.1mol·L^-1磷酸二氢钠-0.05mol·L^-1硫酸钠-乙睛(pH3.0)(35:35:30),流速为1mL·min^-1,检测波长为214nm。结果赖脯胰岛素在质量浓度为0.5～100mg·L^-1内呈良好的线性关系(r=0.9999),低、中、高质量浓度的回收率分别为99.1%,100.1%,99.7%,RSD分别为1.96%,0.98%,0.25%。结论该方法灵敏、操作简便、测定结果准确可靠。     

反相高效液相色谱法测定抗癌新药SLXM-2的含量

 目的建立测定抗癌新药SLXM-2含量的反相高效液相色谱分析方法。方法采用C₁₈硅烷键合硅胶为填料的色谱柱(DIKMA^TM4.6mm×200mm,5μm),乙腈-水(20:80)为流动相,流速为1mL·min^-1,检测波长为199nm。结果SLXM-2的质量浓度为0.392～2.02g·L^-1内呈良好的线性关系(r=0.9998),平均回收率为99.7%(n=9);本方法的最低检出浓度为4.4mg·L^-1。结论该方法简便、准确、可靠,可用于抗癌新药SLXM-2的质量控制。     

肿瘤微环境响应型的RNA药物递送系统的研究进展

肿瘤作为全球危害人类健康的重大疾病之一,亟需寻找更加安全高效的治疗方案。核糖核酸(ribonucleic acid, RNA)药物的基因疗法可以调节肿瘤相关基因的表达,已在临床前和临床试验中展示出良好的抗肿瘤治疗潜力。基于肿瘤组织在pH、特异性酶浓度或氧化还原梯度变化等微环境信号特征与正常组织存在差异性,各类微环境响应型纳米载体正在被研究开发用于递送RNA药物,实现对肿瘤组织与细胞的靶向递送,提高RNA药物的抗肿瘤疗效并且降低不良反应。本文综述了肿瘤微环境的病生理特征以及各类肿瘤微环境响应型载体策略,旨在为设计安全高效的RNA药物肿瘤靶向递送系统提供参考。     

己酸羟孕酮获FDA批准用于预防高危孕妇的早产风险

美国食品药品管理局(FDA)2011年2月4日批准己酸羟孕酮(商品名,Makena)注射液用于预防已有自发性早产史的妊娠女性不足37周妊娠发生早产的风险。该药物不适用于多胎妊娠的女性,如双胞胎妊娠,或致早产的其他风险因素。FDA通过加速审批程序批准了Makena,此程序允许FDA对严重或危及生命疾病的药品,在确切的治疗效益证据未全部收集到之前批准新药申请(NDA)。使用"替代"终点的新药申请,审批者通常要求申请者递交流行病学、治疗学、病理生理学、以及其他证据表明该临床研究结果可以构成可靠的基础依据,以判断药品可影响目标疾病状态。本次FDA根据能够合理预测药物临床